心力衰竭的診斷與治療研究進展

薛載耀，司全金

(中國人民解放軍總醫(yī)院老年心內(nèi)科，北京 100853)

·綜述·

心力衰竭的診斷與治療研究進展

薛載耀，司全金

(中國人民解放軍總醫(yī)院老年心內(nèi)科，北京 100853)

心力衰竭是多種心血管病的終末階段，病因多種多樣，發(fā)病機制復(fù)雜，在全世界范圍內(nèi)都有很高的死亡率。心力衰竭的患者生活質(zhì)量受到極大影響，給個人及社會帶來重大健康與經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。近年來不斷的研究結(jié)果令人振奮，新的生物標(biāo)志物可以更好的幫助臨床醫(yī)生診斷和治療心力衰竭，LCZ696等新藥的臨床應(yīng)用也值得期待，射血分?jǐn)?shù)保留的心衰得到了更多的重視，非藥物治療方式的多樣化也帶來了更多的選擇。

心力衰竭;生物學(xué)標(biāo)記;藥物療法;基因,調(diào)節(jié)

心力衰竭(HF)是一種由于心臟結(jié)構(gòu)及功能異常導(dǎo)致的表現(xiàn)為體、肺循環(huán)淤血癥狀最終出現(xiàn)泵衰竭等典型癥狀體征的綜合征。針對HF診斷治療的研究在曲折中不斷進步，特別是藥物治療，20世紀(jì)50年代以洋地黃等藥物為中心的“強心、利尿、擴血管”方案顯示出不錯的短期效應(yīng)。20世紀(jì)末開始,慢性HF的治療策略開始向抗神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)變，同時各種非藥物治療手段也得到了積極應(yīng)用，近年來相關(guān)研究已有了長足的進展。

1 生物標(biāo)志物

MR-proANP：心房鈉尿肽(ANP)是第一個被發(fā)現(xiàn)的鈉尿肽，ANP前體的中間部分(MR-proANP)與之相比具有更長半衰期的優(yōu)點[1]。BACH試驗證實MR-proANP在急性HF診斷中與BNP具有同等價值，同時可以提高心室鈉尿肽(BNP)灰色區(qū)域(100～500 pg/mL)以及肥胖患者HF診斷的準(zhǔn)確性[2]。PRIDE研究發(fā)現(xiàn)MR-proANP是N末端B型鈉尿肽(NT-proBNP)以外的HF診斷的獨立預(yù)測因子，可以正確的將假陽性和假陰性病例重新歸類[3]。歐洲心臟病協(xié)會也于2012年將MR-proANP納入HF診斷，在急性HF中與NT-proBNP具有同等意義[4]。

ST2：ST2是白介素1受體家族的一員，有跨膜受體(ST2L)與可溶性ST2(sST2)兩種形態(tài)。在機械刺激下，ST2的表達(dá)明顯上調(diào)，但sST2更為顯著[5]。后續(xù)研究顯示，sST2和腦鈉肽相比，sST2具有血液濃度不受年齡、腎功能及BMI影響的優(yōu)勢[6]。一項頭對頭的研究顯示，與半乳凝素3相比，sST2在HF患者評估危險分層、預(yù)測全因死亡率及心血管死亡率都有重要價值,出院時ST2水平和ST2變化是最有價值的[7]。

半乳凝素3(Galectin-3)：半乳凝素3被認(rèn)為是心肌纖維化過程中的重要因子，動物實驗證實敲除Galectin-3基因的大鼠對左心室壓力和容量超負(fù)荷有耐受作用[8]，且在HF小鼠中表達(dá)上升[9]。Galectin-3不僅在急性HF的診斷和預(yù)后中有價值，還可以幫助診斷HF-PEF和預(yù)測死亡率。Galectin-3還可以指導(dǎo)沙汀類和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物的治療[10]。此外，一項多中心的隨機研究MADIT-CRT顯示，Galectin-3可以識別那些可以從心室同步化起搏-電復(fù)律除顫器(CRT-D)治療中獲得最大受益的高風(fēng)險HF患者[11]。

生長分化因子15(GDF 15)：GDF 15是轉(zhuǎn)錄生長因子超級家族的一員。在老年人群中，血清GDF15水平與左室質(zhì)量呈正相關(guān)，和左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)呈負(fù)相關(guān)[12]。GDF15還與HF的嚴(yán)重程度有關(guān)，在病態(tài)肥胖人群中，GDF15與NT-proBNP相比能更好地反映左室舒張功能障礙[13]。在HF-pEF患者中，GDF15可以作為病情和預(yù)后的預(yù)測因子[14]。

可溶性腦啡肽酶(sNEP)：腦啡肽酶(NEP)是一種降解鈉尿肽的膜結(jié)合酶，PARADIGM-HF研究證實血管緊張素-腦啡肽酶雙重抑制劑(LCZ696)對于射血分?jǐn)?shù)下降的心衰(HF-rEF)患者的良好治療效果之后，新的研究顯示NEP水平與心血管死亡或HF住院顯著相關(guān)，NEP水平提高預(yù)示HF患者的預(yù)后不佳[15]。

2 治療

2.1 藥物治療 LCZ696：近兩年HF治療領(lǐng)域的明星藥物L(fēng)CZ696是RAAS系統(tǒng)抑制劑纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑的復(fù)合物，具有雙重抑制作用。2014年P(guān)ARADIGM大型研究結(jié)果發(fā)布，LCZ696與依那普利相比，LCZ696可以顯著減少HF-REF主要終點風(fēng)險20%，因HF住院風(fēng)險降低21%，全因死亡率降低16%，并且在現(xiàn)有HF治療基石ACEI降低心血管死亡風(fēng)險18%的基礎(chǔ)上，心血管死亡風(fēng)險進一步降低20%，這也是1987年CONSENSUS試驗發(fā)布以來，LCZ696是第一個證明療效優(yōu)于依那普利的新藥[16]。同時LCZ696耐受性更佳，未增加血管性水腫的發(fā)生率，腎功能受影響病例更少，但出現(xiàn)癥狀性低血壓更多。另一項針對射血分?jǐn)?shù)保留型心衰(HF-pEF)的大型研究PARAMOUNT顯示，LCZ696可以顯著降低HF-PEF患者的NT-proBNP水平、LA容量、心功能分級以及腎小球率過濾，并且這些作用獨立于收縮壓的降低[17]。

Serelaxin：Serelaxin是重組的人松弛素-2，是一種具有擴張血管作用的血管活性肽，同時具有抗纖維化、抗炎癥以及抗血管生成作用。大型研究RELAX-HF顯示，Serelaxin可以有效減輕急性HF患者的呼吸困難和降低心血管死亡率，但對于因HF住院率未顯示出有意義的影響結(jié)果[18]。后續(xù)研究RELAX-HF2公布的中期結(jié)果證實，Serelaxin與安慰劑相比，在注射的8h內(nèi)可以明顯降低肺毛細(xì)血管楔壓，但對于心指數(shù)的峰值變化無明顯作用[19]。另一個亞組分析則顯示，Serelaxin對于HF-rEF和HF-pEF有著相似的治療效果[20]。日本一項多中心隨機分組試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于急性HF患者， 48h靜脈應(yīng)用Serelaxin可以很好緩解患者的呼吸困難、端坐呼吸以及水腫等癥狀與體征，還可以降低收縮壓和NT-proBNP水平[21]。

Finerenone：Finerenone是一種非類固醇類的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRAs)。歐洲的一項關(guān)于Finerenone與依普利酮治療慢性HF的隨機雙盲對照研究ARTS-HF，主要終點為NT-proBNP降低30%以上，兩組發(fā)生率相似，次要終點包括全因死亡、心血管相關(guān)入院或因慢性HF惡化緊急就診率等，F(xiàn)inerenone組各劑量組除最低起始劑量亞組以外，其余亞組在次要終點方面均顯示了更好的治療效果[22]。另一項在日本人群的小型研究ARTS-HF Japan結(jié)果略有不同，7.5 mg/d至15 mg/d組、10 mg/d至20 mg/d組及15 mg/d至20 mg/d組在主要終點中明顯優(yōu)于依普利酮組[23]。

烏地那非：近年來5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑在肺動脈高壓以外的心血管疾病應(yīng)用逐漸增多，ULTIMATE-SHF試驗和另一項3個月的雙盲隨機分組(RCT)試驗顯示，烏地那非組與安慰劑組相比可以提高患者的運動能力與峰值耗氧量(peak Vo2)水平，還可以提高左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，改善左心室舒張功能，降低BNP水平[24]。

托伐普坦：托伐普坦是一種升壓素V2受體拮抗劑，是世界上首個口服的普坦類藥物，既往研究和臨床應(yīng)用證明在HF-rEF伴有稀釋性低鈉血癥時應(yīng)用托伐普坦可以改善臨床表現(xiàn)及預(yù)后[25]，一項新研究證實托伐普坦在HF-pEF患者中依然可以改善長期預(yù)后，可顯著降低HF-pEF與HF-rEF的2年再住院率[26]。

伊伐布雷定：ESC2014年會公布的SIGNIFY研究顯示，在無臨床HF的穩(wěn)定性冠心病患者中，伊伐布雷定減慢心率與安慰劑相比不能降低主要終點事件(心血管死亡和非致死性心肌梗死)風(fēng)險，且心動過緩發(fā)生率升高。既往HF患者中的研究證實伊伐布雷定療效較好，尤其是對心率>70次/分者。另一項研究中，依法布雷定與安慰劑組相比降低了HF患者的心率，患者的peakVo2與運動能力卻有所下降。一項關(guān)于HF-rEF患者聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑和依法布雷定的研究顯示，聯(lián)合用藥可以改善HF預(yù)后[27]。2016ESC急慢性HF指南中建議在β受體拮抗劑(可耐受情況下)、ACEI/ARB、MRAs治療的基礎(chǔ)上，對靜息心率大于70的射血分?jǐn)?shù)(EF)<35%的HF患者使用，可以減少HF住院率及心血管死亡率。

2.2 非藥物治療 心臟再同步治療(CRT)：跟蹤研究MADIT-CRT經(jīng)過2.4年隨訪顯示，與只應(yīng)用除顫治療相比，CRT-D可以明顯降低全因死亡率和HF事件發(fā)生率。對于伴有左束支傳導(dǎo)阻滯的HF患者，早期應(yīng)用CRT-D治療可以顯著增加長期生存獲益[28]。另一項基于MADIT-CRT納入人群的分析結(jié)果顯示，在伴有左束支傳導(dǎo)阻滯和長QRS間期的HF患者中，只使用植入性除顫器(ICD)治療，收縮壓每下降10 mm Hg會導(dǎo)致死亡率或HF發(fā)生率上升21%，CRT-D治療則可以降低收縮壓較低情況下的死亡率或HF發(fā)生率，并且收縮壓越低，獲益越大[29]。另一項RCT研究DANISH隨訪67.6月后顯示，ICD治療組與對照組在主要終點(全因死亡率)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在次要終點(猝死)方面治療組顯著優(yōu)于對照組[30]。

超濾：超濾是以水鈉潴留為治療靶點，應(yīng)用后可有效減輕降低靜脈壓，利于組織間液重吸收。目前利尿劑的使用存在劑量不足、利尿劑抵抗、激活RAAS系統(tǒng)等問題。超濾與利尿劑治療相比具有下列優(yōu)勢：(1)可快速緩解癥狀，且更加安全有效的減輕患者體質(zhì)量和后負(fù)荷；(2)可根據(jù)患者實際情況調(diào)整脫水速度和脫水總量；(3)超濾排出的是與血漿晶體滲透壓相等的超濾液，排鈉作用更強。某項關(guān)于伴有腎功能不全的HF患者應(yīng)用超濾治療的薈萃分析顯示，超濾安全有效的同時更好的減輕患者體質(zhì)量和水鈉潴留，并對腎功能、再住院率及死亡率沒有明顯影響[31]。

直接刺激迷走神經(jīng)治療HF：NECTAR-HF是一項隨機偽對照試驗，在左室收縮功能嚴(yán)重障礙的HF應(yīng)用單劑量的右側(cè)迷走神經(jīng)刺激，結(jié)果顯示與對照組相比，實驗組在左室收縮舒張功能、左室收縮舒張末容量、LVEF、peakVo2以及NT-proBNP各水平?jīng)]有明顯改善，但明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量量表得分與NYHA分級有所改善[32]。另一項隨訪6個月的迷走神經(jīng)刺激治療HF-REF的研究ANTHEM-HF，結(jié)果卻與NECTAR-HF有所差別，ANTHEM-HF結(jié)果顯示迷走神經(jīng)刺激治療HF是有效的，雙側(cè)迷走刺激均有效，而且右側(cè)療效優(yōu)于左側(cè)[33]。

非侵入性肺阻抗技術(shù):非侵入性肺阻抗是一種無創(chuàng)監(jiān)測肺淤血狀況技術(shù)，主要通過計算目標(biāo)肺阻抗在胸廓阻抗中的比例來判斷肺淤血情況。一項關(guān)于非侵入性肺阻抗技術(shù)指導(dǎo)HF-rEF治療的研究顯示，無論是主要終點(1年內(nèi)住院率)或者次要療效終點(全因死亡和心血管死亡)，非侵入性肺阻抗指導(dǎo)的治療組均低于常規(guī)治療組,并且隨訪期內(nèi)呋塞米、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB等臨床用藥有顯著改變[34]。

2.3 基因治療 目前有大量新的HF基因治療研究在進行中。鈣運輸ATP酶，SERCA2a(肌漿網(wǎng)Ca2+離子ATP酶2a)是心肌收縮耦聯(lián)過程中Ca2+離子攝取的主要機制。HF患者的SERCA2a水平及活性下降，直接導(dǎo)致心肌收縮和舒張功能受損。CUPID是一項隨訪3年的AAV1/SERCA2a治療晚期HF的研究，方法是將AAV1(1型重組腺相關(guān)病毒)/SERCA2a基因直接冠脈注射，治療組與安慰劑組相比，高、中、低劑量亞組的死亡率均有所降低，高劑量治療組死亡率最低，并且高劑量治療組的各種預(yù)設(shè)心血管事件，如心肌缺血、HF加重、因HF住院、死亡率等減少了82%[35]。另一項發(fā)表在Nature雜志上的研究方法是通過調(diào)節(jié)miRNA的方式來影響SERCA2a的表達(dá)。該研究通過抑制miR-25作用的方式明顯延緩了已建立的動物模型HF進展[36]。

2.4 干細(xì)胞治療 大型干細(xì)胞治療缺血性HF研究CHART-1發(fā)布，雖然結(jié)果顯示干細(xì)胞治療組與控制組在達(dá)到主要復(fù)合終點(全因死亡率、HF加重事件、MLHFQ、6 min步行試驗、LVEF)上并沒有顯著性差異，但也證實修復(fù)細(xì)胞用于治療HF的安全性，同時在死亡率和HF加重發(fā)生率方面治療組優(yōu)于控制組，6 min步行試驗也有改善[37]。

3 射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭

2016ESC急慢性HF指南首次針對左室射血分?jǐn)?shù)位于40%～49%之間的HF，并命名為射血分?jǐn)?shù)中等范圍的HF(HF-mrEF)，明確指出HF-mrEF和HF-pEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但這兩種類型HF的診斷仍處于探索階段。針對安體舒通治療HF-pEF的大型研究TOPCAT結(jié)果令人失望，未能證實安體舒通對于HF-pEF患者的心血管死亡率有明顯改善，但可以明顯減少住院率[38]。

當(dāng)前，大部分HF研究關(guān)注重點為心室重構(gòu)，對心房的結(jié)構(gòu)功能改變重視甚少。最新一些針對HF-pEF的左心房(LA)的研究發(fā)現(xiàn)，與左心室重構(gòu)相比，LA病變過程中有著更嚴(yán)重的炎性細(xì)胞滲透、細(xì)胞凋亡、更多的線粒體激活的蛋白激酶和轉(zhuǎn)錄生長因子β參與，心肌纖維化也更加嚴(yán)重。HF患者中LA擴大是獨立于EF、心功能分級、年齡之外的危險因素，可增加2.4倍的死亡風(fēng)險[39]。針對HF-pEF患者的PARAMOUNT實驗中，LCZ696與纈沙坦相比，BNP水平與LA容量都有明顯下降[40]。

4 討論

HF作為一種非癌癥類的“絕癥”，一直以來都給個人和社會帶來了極大的負(fù)擔(dān)。大量的HF研究成果不斷增進醫(yī)務(wù)工作者對HF的認(rèn)識，指導(dǎo)臨床工作。中國HF注冊登記研究China-HF也為我國HF的流行病學(xué)、HF病因、臨床特點以及治療情況做了更進一步的分析[41]。

越來越多的生物標(biāo)志物和影像學(xué)參數(shù)可用于HF的風(fēng)險評估、診斷及預(yù)后分析，一些研究者也開始嘗試建立模型，納入多種因素來幫助分析HF的預(yù)后和管理。新的HF藥物L(fēng)CZ696在療效和預(yù)后方面似乎是更優(yōu)于ACEI類藥物，但哪種情況下何時應(yīng)用該藥能給HF患者帶來最大效益仍需論證，LCZ696真正用于臨床仍需一定時間。有關(guān)基因治療目前的研究結(jié)果同樣令人振奮，但對于HF這一發(fā)病率逐年上升，人群龐大的疾病來說，急性HF的圍住院期和慢性HF的長期管理更為重要。

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Research progress on in diagnosis and treatment of heart failure

Xue Zaiyao,Si Quanjin

(Department of the Geriatric Cardiology,General Hospital of PLA,Beijing 100853,China)

Si Quanjin,Email：quanjin2004@sohu.com

Heart failure is the final stage of multiple cardio diseases,with multiple etiologies,complex pathogenesis,and high mortality rates worldwide.The life quality of patients with heart failure is greatly impacted,bringing significant health and economic burden to individuals and society.In recent years，continuously the research results are encouraging,new biomarkers may help clinicians diagnosis and treatment of heart failure better,LCZ696 and other new drugs are expectant the clinical application,ejection fraction preserved heart failure

more attention,the diversification of non-drug treatment also brings more choice.

Heart failure;Biological markers;Drug therapy;Genes,regulator

海南省自然科學(xué)基金(20158267)

薛載耀，碩士在讀，Email：xuezaiyao@163.com

司全金，主任醫(yī)師，教授，Email：quanjin2004@sohu.com

R541.61

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.03.032

2016-09-26)