雷公藤多苷治療糖尿病腎病的療效及安全性評(píng)價(jià)

廖志敏++王利平

【摘要】目的：探討雷公藤多苷治療糖尿病腎病的療效及安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索Corchrane圖書館隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)庫(kù)（CCTR）、MEDLINE、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），清華期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），手工檢索10余種中文文獻(xiàn)，收集符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)29篇，治療組1078例，對(duì)照組1043例共2111例糖尿病腎病患者。采用Revman521軟件，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：①雷公藤治療組降低24小時(shí)蛋白優(yōu)于對(duì)照組（P<00001）。②雷公藤治療組白蛋白呈下降趨勢(shì)（P=0002）。③雷公藤治療組對(duì)腎功無(wú)明顯影響。④治療不良反應(yīng)高于對(duì)照組，以肝功能損害為主（P<00001）。⑤納入的實(shí)驗(yàn)存在一定的發(fā)表偏倚及方法學(xué)質(zhì)量低下。結(jié)論：雷公藤多苷治療糖尿病腎病有一定減少蛋白尿的作用，但伴隨著血漿蛋白下降，對(duì)腎功無(wú)明顯影響。

【關(guān)鍵詞】雷公藤；糖尿病腎病；療效；安全性；Meta分析

【中圖分類號(hào)】R05872【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2016）21-0061-05

Systematic Review of the Therapeutic Effect and Safty of GTW on DN

LIAO ZhiminWANG Liping

The Second Peoples Hospital of Liangshan Yi ，Xichang 615000，China

Abstract：Objective It is to evaluate the therapeutic effect andsafty of GTW on DN.Methods Randomized controlled trials（RCTs） were indentified from CCTR，MEDLINE，CNKI，CBM.More than10 kinds of chinese journal were handsearched.29 studies（2111patients） which were fit the internalizing standardwere identified.Revman521sofeware was use for Meta-analyses. Results ①.Compared with the conventional treatementthe tripterygium showed more effects in reduceing the 24-hour urinary protein （P<00001）.②.The treatment group compared with the control group albumin decreased.③.The treatment group had no significant effect on renal function.④Adverse reactions higher than the controlgroup， mainly to liver damag.⑤ There is a certain publication bias andlow-qualitytrials of these studies.Conclusion Tripterygium glycosides treatment of diabetic nephropathy have a rolein reducing proteinuria， but accompanied by a decrease in plasma proteins， no significant effect on renal function.

Keywords：Tripterygium；Diabetic Nephropathy；Efficacy Safty；Meta-analysis

糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN）是糖尿病患者最主要的微血管病變之一[1]。其臨床表現(xiàn)以蛋白尿、水腫、高血壓及進(jìn)行性腎功能損害為特點(diǎn)。據(jù)美國(guó)、日本及許多西歐國(guó)家的統(tǒng)計(jì)資料表明，DN已經(jīng)升為終末期腎?。‥RSD）的首要病因[1]。糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其最終的腎臟病理電鏡檢查表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管基底膜（GBM）均質(zhì)性增厚和系膜基質(zhì)增多，可見觸突細(xì)胞廣泛融合。雷公藤為衛(wèi)茅科植物雷公藤的提取物，具有廣泛的抗炎抑制免疫作用，近年有研究發(fā)現(xiàn)其具有修復(fù)足細(xì)胞的作用。目前對(duì)于雷公藤多甙治療糖尿病有較多研究，本研究通過對(duì)近15年雷公藤多甙治療糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)其療效及安全性。

1資料與方法

11檢索策略計(jì)算機(jī)檢索2000年至2015年Cochrane圖書館隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)庫(kù)（CCTR）、MEDLINE、Pubmed、清華期刊全文數(shù)。據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)；中文檢索詞為雷公藤、雷公藤多甙，雷公藤多甘，糖尿病腎病，英文檢索詞為Tripterygium，Diabeticnephropathy，Leigongteng。

12資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估自擬資料提取表，兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)并評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，交叉核對(duì)數(shù)據(jù)，意見有分歧時(shí)討論解決。以Jadad評(píng)分進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)方法的隱藏，盲法，意向性治療，退出及隨訪。

13納入標(biāo)準(zhǔn)①雷公藤多苷治療糖尿病腎病的臨床隨機(jī)對(duì)照研究或半隨機(jī)對(duì)照研究，研究對(duì)象符合糖尿病腎病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或腎活檢明確提示糖尿病腎病改變標(biāo)準(zhǔn)[2-10]。②是否采用盲法不限；③語(yǔ)言限于中文或英文發(fā)表的文獻(xiàn)。

14統(tǒng)計(jì)分析方法利用國(guó)際Cochrane提供的Revman521軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。研究結(jié)果的異質(zhì)性采用χ2和I2檢驗(yàn)， P>005采用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）進(jìn)行合并分析，P<005采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects model）進(jìn)行分析。因結(jié)果均為計(jì)量資料，故采用計(jì)算加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI繪制Meta分析森林圖。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖描述。

2結(jié)果

21文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)29篇[11-39]，發(fā)表時(shí)間為2006年1月至2015年9月均為中文文獻(xiàn)。 29篇文獻(xiàn)中，1篇[33]采取抽簽法，2篇[15，36]采取隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[25]采取信封法，1篇[31]采取隨機(jī)區(qū)間法，1篇[14]未提及隨機(jī)法，其余僅有隨機(jī)字樣。所有文獻(xiàn)均未提及隨機(jī)分配隱藏及盲法。29篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分在1-3分之間，均屬低質(zhì)量研究。

22納入實(shí)驗(yàn)的描述共2111例DN患者，治療組1078例，對(duì)照組1043例。其中813例為MenogensⅣ期患者，余未參考Menogens分期。均未提及病理分析。11個(gè)研究[12，20，22-24，30，32-33，35，37-38]以雷公藤多苷聯(lián)合基礎(chǔ)治療對(duì)照基礎(chǔ)治療組，10個(gè)研究[11，17-18，21，25，27-29，34，39]以雷公藤聯(lián)合ACEI/ARB對(duì)照ACEI/ARB治療組，7[13-16，19，25，31]個(gè)研究采用雷公藤多苷聯(lián)合中成藥對(duì)照中成藥治療組，1[36]個(gè)研究采用雷公藤多苷對(duì)照ACEI組。18個(gè)研究[12-13，15，17，22-23，26-30，32-37，39]采用雷公藤多苷20mg Tid，6個(gè)研究[14，19-21，24，37]采用雷公藤多苷1mg/kg·d，2個(gè)研究[11，18]雷公藤劑量采用高中低（20、30、40mg/d）對(duì)照，1[39]個(gè)研究雷公藤多苷采用40mg/d， 1個(gè)研究[16]雷公藤多苷采用10mgtid， 1個(gè)研究[36]雷公藤多苷采用40mgTid。療程4周至1年。所有實(shí)驗(yàn)血壓、血糖均在理想范圍。

23雷公藤多苷對(duì)24小時(shí)蛋白尿的影響29項(xiàng)實(shí)驗(yàn)[11-39]描述了GTW對(duì)24小時(shí)蛋白尿的影響。分析結(jié)果如圖1：在降低24小時(shí)蛋白尿方面治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[WMD=-085，95%CI=（-111，-059），Z=636（P<00001）]

24雷公藤多苷對(duì)白蛋白的影響16個(gè)實(shí)驗(yàn)[14，16-17，23-24，25-28，30-32，34，36，38]描述了雷公藤多苷對(duì)白蛋白的影響，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)有明顯的異質(zhì)性（chi2=16174，P<000001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果如圖2所示，治療組較對(duì)照組血漿蛋白下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=291，95%CI=（105，476），Z=308（P=0002）]。

25雷公藤多苷對(duì)BUN的影響13個(gè)實(shí)驗(yàn)[13，15-16，18，21，24，26，30，32-33，35，37，39]報(bào)道了雷公藤多苷治療對(duì)BUN的影響，其中治療組536例，對(duì)照組523例。各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)有明顯的異質(zhì)性（chi2=12018，P<000001）采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果如圖3。如圖3所示，治療組與對(duì)照組對(duì)BUN的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=014，95%CI=（-049，078），Z=044（P=066）]。

26雷公藤多苷對(duì)Scr的影響24[12-16，18，21-33，35-39]個(gè)研究報(bào)道了雷公藤多苷治療對(duì)Scr的影響，其中治療組905例，對(duì)照組866例。各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)有無(wú)明顯的異質(zhì)性（chi2=41356，P<0000001）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果如圖4。如圖4所示，治療組Scr低于對(duì)照組[WMD=-435， 95%CI=（-514，-356），Z=1078（P<0000001）]。

27不良反應(yīng)20個(gè)實(shí)驗(yàn)[11，13-18，24，26-31，34-39]報(bào)道了不良反應(yīng)，結(jié)果如圖5所示，治療組不良反應(yīng)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[chi2=1618，df=18， OR=301， 95%CI=（194，367），Z=490，（P<000001）]。不良反應(yīng)以肝損害及白細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)。治療組776例，76例發(fā)生不良反應(yīng)，對(duì)照組750例，22例發(fā)生不良反應(yīng)43例患者出現(xiàn)肝損害， 14例患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少，3例出現(xiàn)閉經(jīng)，均為治療組患者。

28發(fā)表偏倚所有納入文獻(xiàn)均觀察了以雷公藤多苷治療對(duì)24h蛋白尿的影響，故以此進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果如圖6。提示納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高且存在發(fā)表偏倚。

29敏感性分析僅2篇文獻(xiàn)[30，36]描述退出患者情況，并且納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，因此無(wú)法進(jìn)行敏感性分析

3討論

31療效及不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果顯示，雷公藤多苷可以降低蛋白尿，保護(hù)腎功能。但同時(shí)應(yīng)注意，雷公藤多苷在降低24h蛋白尿的同時(shí)不能提高血漿白蛋白。是否和雷公藤多苷的肝損害有關(guān)需進(jìn)一步研究。同時(shí)，本研究還提示，盡管無(wú)嚴(yán)重的不良或過敏反應(yīng)，但雷公藤治療組的不良反應(yīng)高于對(duì)照組。其不良反應(yīng)以肝損害，白細(xì)胞減少，腹脹，月經(jīng)紊亂為主要表現(xiàn)。因此臨床應(yīng)用該藥時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能，血常規(guī)，必要時(shí)可能需要監(jiān)測(cè)性激素水平。同時(shí)研究表明雙倍劑量雷公藤多苷的療效優(yōu)于單倍劑量，僅1個(gè)實(shí)驗(yàn)[36]對(duì)此進(jìn)行了描述。有2個(gè)實(shí)驗(yàn)[11，18]對(duì)了不同劑量雷公藤多苷的療效。以上三個(gè)實(shí)驗(yàn)表明高劑量組雷公藤多苷療效優(yōu)于低劑量組。但尚需更多高質(zhì)量研究支持。

32問題與展望本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的29篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)，但僅5[14-15，31，33，36]篇提及具體隨機(jī)方法，均未提及盲法，缺乏足夠的信息判斷實(shí)驗(yàn)是否科學(xué)合理，存在實(shí)施偏倚及測(cè)量偏倚的可能，并存在一定程度發(fā)表偏倚和方法學(xué)低下。因此，研究結(jié)論證據(jù)強(qiáng)度不高。綜上所述，雷公藤多苷可能是糖尿病腎病有希望的治療選擇，但還需進(jìn)一步開展設(shè)計(jì)合理的前瞻性，大樣本，隨機(jī)雙盲研究。

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（編輯：穆麗華）