自發(fā)性腦出血早期血腫擴(kuò)大危險(xiǎn)因素最新研究進(jìn)展

陳英道綜述， 石勝良審校

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)即原發(fā)性非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，也稱自發(fā)性腦出血，是一種危害最嚴(yán)重的急性腦卒中類型，其死亡率和致殘率高，特別是早期血腫擴(kuò)大更使病情加重。

腦出血早期血腫擴(kuò)大是指腦出血病程中由于持續(xù)活動(dòng)性出血而使血腫不斷擴(kuò)大的現(xiàn)象與過(guò)程，目前尚無(wú)統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn)。Fujii等［1］提出的標(biāo)準(zhǔn)是血腫體積超過(guò)原有體積的50%或血腫增加 ＞20ml。Kazui等［2］依照血腫擴(kuò)大1.4倍或12.5ml作為血腫擴(kuò)大的標(biāo)準(zhǔn)。Brott等［3］認(rèn)為，血腫體積增加33%，可判定血腫擴(kuò)大。

目前比較通用的標(biāo)準(zhǔn)為:血腫體積增加33%或12.5ml為血腫擴(kuò)大。Qureshi等［4］認(rèn)為，血腫持續(xù)擴(kuò)大是腦出血后最初3h內(nèi)神經(jīng)功能惡化乃至死亡最主要的原因。因此，積極研究并了解影響ICH早期血腫擴(kuò)大的危險(xiǎn)因素，從而達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)的目的，顯得尤為重要。

1 血腫擴(kuò)大與發(fā)病距首次CT檢查時(shí)間有關(guān)

許多研究表明，從發(fā)病至首次CT檢查的時(shí)間間隔與腦出血早期血腫增大顯著相關(guān)。通過(guò)頭部CT掃描進(jìn)行的回顧性研究表明［5］，腦出血發(fā)病后3h內(nèi)復(fù)查CT，有24%的患者可見(jiàn)血腫擴(kuò)大;3～6h復(fù)查CT，有11%的患者可見(jiàn)血腫擴(kuò)大;6～24h復(fù)查CT，僅有5%的患者可見(jiàn)血腫擴(kuò)大;而24h后出現(xiàn)血腫擴(kuò)大非常罕見(jiàn)，隨著從發(fā)病到首次頭部CT掃描時(shí)間間隔的延長(zhǎng)，血腫增大的發(fā)生率逐漸下降。這是由于活動(dòng)性出血的持續(xù)時(shí)間通常較短，多發(fā)生在發(fā)病6h內(nèi)，6h后出血趨于穩(wěn)定。當(dāng)然，間隔時(shí)間不應(yīng)理解為血腫增大的危險(xiǎn)因素，只是因?yàn)槭状蜟T檢查時(shí)間過(guò)晚使許多患者在CT檢查時(shí)的血腫增大現(xiàn)象已經(jīng)停止。不過(guò)，發(fā)病時(shí)間可作為一個(gè)很有用的血腫增大預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2 血腫形態(tài)、基線體積和部位

2.1 腦出血血腫形態(tài) 血腫形態(tài)以不規(guī)則形最易發(fā)生血腫擴(kuò)大，圓形、橢圓形次之，腎形少見(jiàn)。Fujii等［1］的研究發(fā)現(xiàn)，不規(guī)則血腫形態(tài)是血腫擴(kuò)大的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。血腫形態(tài)不規(guī)則者血腫增大發(fā)生率是規(guī)則者的2倍。不規(guī)則血腫常提示多處小動(dòng)脈活動(dòng)性出血。不規(guī)則血腫的張力較小，可能對(duì)破裂血管壓迫止血力弱，所以易產(chǎn)生血腫繼續(xù)擴(kuò)大。

2.2 腦出血基線體積 Broderick等［6］對(duì)腦出血的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，較大的基線腦出血量可能與血腫擴(kuò)大相關(guān)，基線出血量＜20ml的患者早期血腫擴(kuò)大發(fā)生率為22.3%，而基線出血量≥20ml的患者早期血腫擴(kuò)大發(fā)生率為33.6%。出血量超過(guò)20ml者血腫易擴(kuò)大，是因?yàn)槌鲅看蠖酁檩^大的血管破裂，出血不易止血，或血栓暫時(shí)堵住破裂的血管，由于患者的血壓波動(dòng)，加上躁動(dòng)，很容易導(dǎo)致血栓脫落，從而使血腫擴(kuò)大;其次是由于周?chē)艿窖[壓迫的血管變性、壞死、破裂出血導(dǎo)致血腫擴(kuò)大。但Ohwaki等［7］在對(duì)最高的收縮壓、基線血腫體積、GCS等因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析卻得出基線血腫體積與血腫擴(kuò)大呈負(fù)相關(guān)。兩者之間相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 腦出血部位 Bae［8］研究發(fā)現(xiàn)腦出血血腫擴(kuò)大主要發(fā)生于丘腦、殼核，發(fā)生于皮層下者罕見(jiàn)。Brott等［3］發(fā)現(xiàn)丘腦、殼核出血時(shí)血腫擴(kuò)大發(fā)生率較其他部位高，而靠近外囊部位的血腫擴(kuò)大則很少出現(xiàn)，其中丘腦血腫擴(kuò)大發(fā)生率高達(dá)50%，主要是與該部位的血腫鄰近腦室系統(tǒng)，腦室支持較實(shí)質(zhì)弱，易于破入腦室或局部有更大的順應(yīng)性，相對(duì)增大了局部壓力梯度而更難于止血有關(guān)。

3 高血壓

許多研究提示，血壓升高與血腫擴(kuò)大相關(guān)，尤其是收縮壓升高［9～11］。Fujii等［5］觀察 627 例 ICH 患者發(fā)現(xiàn)，隨著收縮壓升高，血腫擴(kuò)大發(fā)生率顯著增高，當(dāng)收縮壓在200～250mmHg之間時(shí)，血腫擴(kuò)大的發(fā)生率為17%;收縮壓≥250mmHg時(shí)，發(fā)生率增至36%。Ohwaki等［7］回顧性分析了76例高血壓性腦出血患者后發(fā)現(xiàn)，最大收縮壓與血腫擴(kuò)大呈獨(dú)立相關(guān)，收縮壓≥160mmHg可以顯著增加血腫擴(kuò)大的發(fā)生率。Lim等［12］通過(guò)一項(xiàng)880例自發(fā)性ICH患者的回顧性研究得出結(jié)論，認(rèn)為ICH患者24h內(nèi)舒張壓水平的增高是影響患者早期血腫擴(kuò)大的主要因素。然而，也有許多研究表明，血壓升高與血腫擴(kuò)大無(wú)顯著相關(guān)性，不是繼續(xù)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［13］。Brott等［3］認(rèn)為，由于 ICH 患者入院后普遍接受抗高血壓治療，因此才出現(xiàn)血腫擴(kuò)大與高血壓之間關(guān)系不明確的結(jié)果?？梢?jiàn)，高血壓對(duì)于ICH早期血腫擴(kuò)大的影響，仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

4 使用抗血小板及抗凝藥物

長(zhǎng)期服用阿司匹林等抗血小板藥［14］或抗凝藥［15］預(yù)防心腦血管病的患者，一旦發(fā)生ICH，很容易出現(xiàn)血腫擴(kuò)大。很多研究也表明ICH之前長(zhǎng)期口服抗血小板藥物的患者，發(fā)生ICH后易血腫擴(kuò)大，認(rèn)為發(fā)病前長(zhǎng)期使用抗凝及抗血小板藥物是引起ICH患者早期血腫擴(kuò)大的獨(dú)立影響因素。Kuwashiro等［16］對(duì)一組長(zhǎng)期服用華法林的ICH患者(41例)與未服用華法林的對(duì)照組(323例)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用華法林組的ICH患者入院時(shí)的出血量及ICH后早期血腫擴(kuò)大的幾率、以及死亡率均明顯高于對(duì)照組。ICH本身對(duì)凝血系統(tǒng)的影響極其微弱，在出血活動(dòng)期，即使應(yīng)用如凝血酶一抗凝血酶復(fù)合物等敏感性標(biāo)記物也很難測(cè)出，因此抗血小板及抗凝藥物的使用可能是腦出血早期血腫擴(kuò)大的危險(xiǎn)因素。

5 腦出血早期使用甘露醇

ICH早期大量使用甘露醇后，腦組織間壓力梯度迅速增大，腦組織對(duì)血腫的支撐力驟降，從而加重活動(dòng)性出血，使血腫進(jìn)一步擴(kuò)大［17］。甘露醇誘發(fā)早期血腫擴(kuò)大的機(jī)制可能為:(1)ICH后一定程度的顱內(nèi)壓增高對(duì)繼續(xù)出血有壓迫抑制作用，不適當(dāng)應(yīng)用甘露醇可能會(huì)導(dǎo)致壓迫止血作用減弱，尤其是早期活動(dòng)性出血尚未完全停止時(shí)更易誘發(fā)血腫擴(kuò)大;(2)ICH后血腫與其周?chē)X組織之間形成一定的壓力階差，甘露醇僅可使血腫以外的腦組織脫水，致血腫與腦組織間的壓力梯度增大，促使早期血腫擴(kuò)大;(3)甘露醇可通過(guò)破裂及滲透性增強(qiáng)的血管漏至血腫周?chē)ㄟ^(guò)滲透作用，使血腫進(jìn)一步擴(kuò)大;(4)由于甘露醇將腦組織液迅速吸收入血液內(nèi)發(fā)生短時(shí)的高血容量，使血壓進(jìn)一步升高，加重活動(dòng)性ICH。ICH早期病情惡化主要是血腫擴(kuò)大所致，故ICH早期，特別是24h內(nèi)，腦水腫并不嚴(yán)重，除非存在急性腦疝傾向，否則不宜大量應(yīng)用甘露醇［18］。

6 飲酒、肝、腎功能異常

6.1 飲酒、肝功能異常 Fujii等［19］對(duì)627例ICH患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血腫擴(kuò)大組中不飲酒、少量飲酒及大量飲酒的比例分別占8.6%、15.3%、25.0%，表明早期血腫擴(kuò)大的發(fā)生率隨酒精消耗量的增加顯著增大。酗酒史是顱內(nèi)血腫擴(kuò)大的首要危險(xiǎn)因素，酗酒患者顱內(nèi)血腫擴(kuò)大是非酗酒患者的3.12倍［20］?？赡苁且?yàn)殚L(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致肝功能異常，引起凝血系統(tǒng)功能失常，如血液的低凝狀態(tài)、血小板聚集性降低等。因此，大量飲酒及肝功能異?？梢暈樵缙谘[增大的影響因素［19］。

6.2 腎功能異常 腎功能異常更易發(fā)生血腫擴(kuò)大，可能的原因?yàn)?腎臟分泌腎素、血管緊張素，是水鈉代謝的重要器官，腎功能不全，導(dǎo)致了血壓升高，使血小板、凝血機(jī)制、血管緊張素II的形成及血管功能發(fā)生異常。Broderick等［21］肌酐水平與血腫擴(kuò)大呈正相關(guān)，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

7 血糖升高

唐洲平等［22］回顧性分析225例ICH患者血糖情況，發(fā)現(xiàn)ICH血腫擴(kuò)大與患者入院后血糖升高具有顯著相關(guān)性。但是，劉青蕊等［23］對(duì)299例ICH患者的前瞻性研究結(jié)果并不支持這種觀點(diǎn)。因此，血糖與血腫擴(kuò)大的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。

8 血管損傷

Silva等［24］對(duì)183例發(fā)病12h內(nèi)的原發(fā)性半球ICH患者進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，患者血漿白細(xì)胞介素(interleukin，IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosisfactor，TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixx metallopro-teinase，MMP-9)和 C-纖連蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)濃度顯著增高，并發(fā)現(xiàn)C-FN＞6μg/ml和IL6＞24pg/ml是血腫增大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

9 抗心磷脂抗體

抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibodies，ACA)是一種以血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜上帶電的心磷脂作為靶抗原的一種自身抗體。國(guó)內(nèi)張瑜等［25］研究發(fā)現(xiàn)血腫擴(kuò)大組IgG、IgA陽(yáng)性率高于無(wú)血腫擴(kuò)大組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，P＜0.01)。提示ACA IgG、IgA陽(yáng)性時(shí)容易出現(xiàn)血腫擴(kuò)大，急性腦出血及血腫擴(kuò)大患者隨著病情加重ACA陽(yáng)性率逐漸增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。所以抗心磷脂抗體可能是腦出血早期血腫擴(kuò)大的危險(xiǎn)因素。

10 血漿低密度脂蛋白水平

近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注血脂水平與腦出血的關(guān)系，但結(jié)論存在爭(zhēng)議［26］。有研究表明低血漿低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和低總膽固醇(total cholesterol，TC)水平與腦出血風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)［27］，低TC水平與腦出血早期血腫擴(kuò)大相關(guān)［28］，低LDL水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)腦出血后早期血腫擴(kuò)大和早期神經(jīng)功能惡化［29］。但也有研究顯示，在腦出血發(fā)生前使用他汀類藥物調(diào)節(jié)血脂，特別是降低LDL后并不會(huì)增高腦出血風(fēng)險(xiǎn)［30］。Rodriguez-Luna等［29］的研究表明，低LDL水平，尤其是LDL水平＜2.58mmol/L是腦出血早期出現(xiàn)血腫擴(kuò)大的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。期待以后能進(jìn)行一項(xiàng)大規(guī)模多中心研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證LDL水平與腦出血早期血腫擴(kuò)大之間的關(guān)系。

11 其它因素

其它如腦出血患者情緒激動(dòng)、活動(dòng)、長(zhǎng)途搬運(yùn)、用力大便、出現(xiàn)頻繁呃逆或抽搐等也可出現(xiàn)活動(dòng)性出血或再出血，導(dǎo)致血腫擴(kuò)大。

展望

綜上所述，腦出血早期血腫擴(kuò)大率高，血腫擴(kuò)大對(duì)患者的死亡率和長(zhǎng)期預(yù)后有密切的關(guān)系，如何防止血腫擴(kuò)大是臨床上一大難題，有諸多引起早期血腫擴(kuò)大的危險(xiǎn)因素，就目前報(bào)道所提出的腦出血早期血腫擴(kuò)大的危險(xiǎn)因素還有待大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)，為早期血腫擴(kuò)大預(yù)測(cè)及防治提供理論依據(jù)。

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