防脫復(fù)合中藥單體自微乳及微乳凝膠劑的研究

劉彩云，王卓婭，羅欣茹，章戴榮，梁高衛(wèi)，吳培誠

（1.廣東藥科大學(xué)基礎(chǔ)學(xué)院 廣東 廣州 510006；2.廣州萊德爾生物科技有限公司 廣東 廣州 510000；3.廣州天吻嬌顏化妝品有限公司 廣東廣州 510990）

防脫復(fù)合中藥單體自微乳及微乳凝膠劑的研究

劉彩云1，王卓婭1，羅欣茹2，章戴榮2，梁高衛(wèi)3，吳培誠1

（1.廣東藥科大學(xué)基礎(chǔ)學(xué)院 廣東 廣州 510006；2.廣州萊德爾生物科技有限公司 廣東 廣州 510000；3.廣州天吻嬌顏化妝品有限公司 廣東廣州 510990）

目的：本實(shí)驗(yàn)研究防脫復(fù)合中藥單體自微乳及其微乳凝膠劑，并對其理化性能、穩(wěn)定性能進(jìn)行評價(jià)。方法：篩選合適的油相，表面活性劑，助表面活性劑，并采用水滴定法繪制偽三元相圖，篩選最佳Km值，考察防脫復(fù)合中藥單體自微乳及其微乳凝膠劑的平均粒徑和穩(wěn)定性。結(jié)果：當(dāng)Km=2時(shí)，得出納米乳區(qū)域最大，初步獲得最佳處方PEG-40氫化蓖麻油：丙三醇：辛基十二烷醇∶復(fù)合中藥單體為52∶26∶12∶10，防脫復(fù)合中藥單體自微乳的平均粒徑22.64nm，在低溫和常溫下很穩(wěn)定，其微乳凝膠劑的平均粒徑是42.87nm，耐寒、耐熱、常溫實(shí)驗(yàn)結(jié)果都較理想。結(jié)論：防脫復(fù)合中藥單體自微乳及其微乳凝膠劑制備工藝簡便，粒徑小，穩(wěn)定性好，是有應(yīng)用前景的經(jīng)皮給藥制劑。

自微乳；微乳凝膠劑；復(fù)合中藥單體；經(jīng)皮給藥制劑；最佳Km

脂溢性脫發(fā)（Seborrheic,alopecia,SA），又名雄激素原性脫發(fā)（Androgenie alopecia,AGA），常表現(xiàn)為頭發(fā)油膩、多屑、有明顯瘙癢感、額顳區(qū)及頂部的漸進(jìn)性脫發(fā)，繼而形成高額。脂溢性脫發(fā)是皮膚科臨床的常見病、多發(fā)病，也是難治疾病之一，由于本病有礙容顏, 影響美觀，常給患者帶來很大的精神壓力和心理負(fù)擔(dān), 因此脂溢性脫發(fā)的研究受到許多相關(guān)研究者廣泛的重視[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示遺傳因素是脂溢性脫發(fā)發(fā)生的主要原因之一；而雄激素過多或?qū)π奂に孛舾性黾邮窃摬“l(fā)生的主要因素, 5α-還原酶異常與該病發(fā)生有重要關(guān)聯(lián)。除上述因素外，長期精神緊張、飲食失調(diào)、心理失衡及病菌感染( 如糠秕馬拉色菌、痤瘡丙酸桿菌等) 為誘發(fā)或加重本病的重要因素[2]。針對脂溢性脫發(fā)的治療方案包括西醫(yī)與中醫(yī)療法，西藥以單一靶點(diǎn)為主，如內(nèi)服藥物非那雄胺和外用米諾地爾酊劑主要通過拮抗雄激素，存在使用者雌性化、皮膚刺激性大的副作用[3]；中醫(yī)治療主要使用了傳統(tǒng)中醫(yī)理論進(jìn)行中草藥治療，以多靶點(diǎn)為主，目前已有的發(fā)明主要基于中醫(yī)治療脫發(fā)的辨病與辯證相結(jié)合原則，通過篩選養(yǎng)血安神、疏肝解郁、益氣生發(fā)的天然植物藥來組方，但這些中草藥復(fù)方或相關(guān)制劑針對脂溢性脫發(fā)各個(gè)靶點(diǎn)的有效物及含量并不確定，且市面上大多中草藥制劑為酊劑，對頭皮刺激性大[4-5]。

針對以上缺點(diǎn)，本課題組通過已有的文獻(xiàn)及驗(yàn)方資料，篩選出了抑制5α-還原酶和雄激素受體及抑菌三個(gè)靶點(diǎn)的中藥單體，它們分別是槲皮素，黃芩苷，和厚樸酚，由于這些單體的水溶性差，將它們復(fù)配制成自微乳。自微乳是由油相，表面活性劑，助表面活性劑及藥物形成的均一、穩(wěn)定的透明或半透的液體，加水可以無限稀釋，其粒徑在100nm以下，是一種有效的經(jīng)皮給藥制劑中間體[6-7]。目前，自微乳在口服給藥制劑中研究得較多，在外用皮膚給藥制劑中鮮有報(bào)道，本課題組嘗試制備含三種中藥單體的自微乳制劑及自微乳和凝膠技術(shù)相結(jié)合制備防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠，預(yù)期改善傳統(tǒng)防脫制劑刺激性大，靶點(diǎn)相對單一，及傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑有效物及含量不確定等缺點(diǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法

1.1 試劑與儀器：槲皮素，黃芩苷，和厚樸酚，碳酸二乙基己酯、辛基十二烷醇、碳酸二辛酯，PEG-40氫化蓖麻油，聚甘油-10油酸脂，1-2丙二醇，丙三醇，無水乙醇，卡波姆941，羥丙甲酯，苯氧乙醇，三乙醇胺，去離子水均由廣東萊德爾皮膚工程和藥物研發(fā)中心提供。 BS110 S 型電子天平 ( 德國 Sartorius 公司 )，Zetasizer-nano-zs90（馬爾文儀器有限公司），DV-S數(shù)顯粘度計(jì)（美國Brookfield公司）。

1.2 防脫復(fù)合中藥單體自微乳的制備

1.2.1 輔料的選擇：在查閱大量文獻(xiàn)及預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，分別稱取槲皮素、黃芩苷、和厚樸酚各0.010g，依次溶于2.500g的碳酸二乙基己酯、辛基十二烷醇、碳酸二辛酯，0.500g的PEG-40氫化蓖麻油、聚甘油-10油酸酯, 2.500g的1-2丙二醇、丙三醇、無水乙醇，超聲5min, 各溶解情況見表1。

由于藥物與油相、表面活性劑，助表面活性劑的相溶越好，所形成的微乳越穩(wěn)定，所以油相選擇辛基十二烷醇，表面活性劑選擇PEG-40氫化蓖麻油，對于助表面活性劑1-2丙二醇，丙三醇，槲皮素、黃芩苷、和厚樸酚能微溶于其中，而無水乙醇能完全溶解這三種中藥單體，考慮到無水乙醇對皮膚的刺激性，不選擇其作為助表面活性劑,而在自微乳中，助表面活性劑直鏈比支鏈更有利于微乳的形成，因此選擇丙三醇為助表面活性劑[8]。

表1 槲皮素、黃芩苷、和厚樸酚在所選溶劑中的溶解情況

1.2.2 最佳處方的確定：通過考察防脫復(fù)合中藥單體自微乳的穩(wěn)定性來確定最佳處方[9]。①最佳Km 的確定：以辛基十二烷醇為油相，混合表面活性劑：PEG-40氫化蓖麻油，丙三醇，固定 Km （PEG40氫化蓖麻油：丙三醇）為2，繪制偽三元相圖，根據(jù)文獻(xiàn)[10]報(bào)道的方法，按質(zhì)量比為 9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8、1∶9 精密稱取油相與混合表面活性劑，混合均勻后，37℃條件下，恒溫?cái)嚢?，并緩慢滴加蒸餾水，肉眼觀察系統(tǒng)狀態(tài)變化情況，記錄相變點(diǎn)，用origin8.0繪制偽三元相圖，并在此基礎(chǔ)上繪制 Km 分別為 1、3的偽三元相圖，用image-proplus軟件計(jì)算其面積；②最佳油比例的確定：在確定最佳Km及預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，選擇油相為8%、12%、16%制備空白自微乳，4℃冰箱下放置24h，觀察體系的濁度變化；③最佳載藥量的確定：根據(jù)已有相關(guān)文獻(xiàn)及預(yù)實(shí)驗(yàn)[10-12]，制備含活性物的自微乳，活性物的質(zhì)量比：槲皮素：黃芩苷：和厚樸酚為1∶1∶1,選擇活性物的總含量為10%，15%，20%，將制備好的自微乳放置4℃冰箱中24h，觀察體系是否有沉淀析出。

1.2.3 防脫復(fù)合中藥單體自微乳的制備：按照以上確定好的比例制備防脫復(fù)合中藥單體自微乳，將活性物加入到辛基十二烷醇、混合表面活性劑中溶解，制得均一、透明的自微乳母液。

1.2.4 防脫復(fù)合中藥單體自微乳粒徑的測定：取2g防脫復(fù)合中藥單體自微乳，稀釋10倍后，用Zetasizer-nano-zs90測定粒徑。

圖1 不同Km值的三元相圖

1.2.5 防脫復(fù)合中藥單體自微乳穩(wěn)定性的考察：按照《藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范》，在不同溫度下密閉保存觀察是否分層、是否透明；若在不同溫度下均不分層、透明則穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)如下：取防脫復(fù)合中藥單體自微乳置于透明塑料瓶中，4℃冰箱密封保存15d，在 0d、7d、15d時(shí)取樣，觀察其有無沉淀、分層和自乳化后微乳的性狀及粒徑；同樣取防脫復(fù)合中藥單體自微乳置于透明塑料瓶中，室溫下密封避光保存3個(gè)月，在 0、1、2、3 個(gè)月時(shí)取樣，觀察其有無沉淀、分層和自乳化后微乳的性狀及粒徑。

1.3 防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠劑的制備

1.3.1 防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠劑的制備：將適量的卡波姆941撒于水中，充分溶脹后，用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值至7左右，攪拌均勻，制成凝膠基質(zhì)，取2g防脫復(fù)合中藥單體微乳加入已增稠好的卡波姆941至100g，攪拌至澄清透明，加入適量苯氧乙醇和羥苯甲酯，得防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠。

1.3.2 防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠粒徑的測定：取2g防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠，稀釋40倍后，用Zetasizer-nanozs90測定粒徑。

1.3.3 防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠穩(wěn)定性考察：本課題組借鑒《藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范》對防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠穩(wěn)定性進(jìn)行了初步考察，其中包括耐熱實(shí)驗(yàn)、耐寒實(shí)驗(yàn)、常溫實(shí)驗(yàn)。①耐熱實(shí)驗(yàn)：將已制備好的微乳凝膠劑置于塑料瓶中密封后，放入（40±2）℃烘箱中，連續(xù)觀察3個(gè)月，于0、1、2、3個(gè)月后取出，恢復(fù)室溫，觀察外觀、涂展性、粒徑、pH值和粘度的變化；②耐寒實(shí)驗(yàn)：將已制備好的微乳凝膠劑置于塑料瓶中密封后，放入（-15±2）℃冰箱中，連續(xù)觀察3個(gè)月，于0、1、2、3個(gè)月后取出，恢復(fù)室溫，觀察外觀、涂展性、粒徑、pH值和粘度的變化；③常溫實(shí)驗(yàn)：將已制備好的微乳凝膠劑置于塑料瓶中密封后，于室溫下連續(xù)放樣觀察3個(gè)月，并于0、1、2、3個(gè)月時(shí)，取樣觀察凝膠劑外觀、涂展性、粒徑、pH值和粘度的變化。

2 結(jié)果

2.1 最佳 Km 值的確定：按照水滴定法繪制偽三元相圖，當(dāng)Km為1，2，3時(shí)，油與混合表面積的比為7∶3, 6∶4，5∶5，4∶6, 3∶7時(shí)，滴水的過程中能看到體系經(jīng)歷由渾濁變澄清或由澄清變渾濁，但9∶1, 8：2, 2∶8，1∶9這四個(gè)比例滴水的過程中觀察到體系要么一直處于渾濁，要么一直是澄清，沒有看到相變點(diǎn)。由水滴定法得到的5個(gè)相變點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)經(jīng)origin8.0和image-proplus處理，得到最佳的Km值,不同Km值的偽三元相圖見圖1，不同Km值面積占比見表2。由表2可知，當(dāng)Km =2時(shí)的面積最大，面積越大形成的微乳區(qū)域就越穩(wěn)定[13]，所以選擇Km =2。

表2 各Km值的面積占比

2.2 最佳油的確定：已制備好空白的自微乳制劑在4℃冰箱下放置24h后，取出放置室溫一段時(shí)間，只有含8%，12%油的自微乳體系依舊澄清，20%的處方體系由澄清變渾濁，鑒于油相是微乳形成的關(guān)鍵因素，不能過多，也不能過少[14]，所以最優(yōu)空白自微乳處方：辛基十二烷醇：PEG-40氫化蓖麻油：丙三醇=12︰58.6︰29.4。

2.3 載藥量的確定：已制備好的防脫復(fù)合中藥單體自微乳在4℃冰箱下放置24h后，取出放置室溫，含20%活性物的自微乳有沉淀析出，含10%，15%活性物的自微乳依舊澄清透明。從載藥量的多少及穩(wěn)定性考慮[12]，選擇載藥量為10%。初步得到最優(yōu)處方組成為表面活性劑：助表面活性劑：油：藥物為52∶26∶12∶10。

2.4 防脫復(fù)合中藥單體自微乳粒徑大小及分布圖：利用Zetasizer-nano-zs90測得防脫復(fù)合中藥單體自微乳粒徑分布圖見圖2。

測得防脫復(fù)合中藥單體自微乳粒徑22.64nm，多分散性系數(shù)（PDI）0.145，微乳粒徑大小分布比較集中時(shí)，PDI在0.3以下[15]，說明微乳粒徑分布范圍比較窄，粒徑比較均勻。

2.5 防脫復(fù)合中藥單體自微乳穩(wěn)定性的考察：按照1.2.5設(shè)計(jì)好的實(shí)驗(yàn)方法考察防脫復(fù)合中藥單體自微乳的初步穩(wěn)定性結(jié)果見表3、4。由表3,4可知，在4℃和室溫下密閉保存觀察其均未分層、透明且穩(wěn)定，加水自乳化后也澄清透明，淡黃乳光，測得的粒徑大小也沒有多大變化，說明此處方制備得的自微乳在低溫和常溫下穩(wěn)定。

圖2 防脫復(fù)合中藥單體自微乳粒徑分布圖

表3 低溫實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表4 常溫實(shí)驗(yàn)結(jié)果

圖3 防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠劑粒徑分布圖

2.6 防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠劑粒徑的測定：運(yùn)用Zetasizer-nano-zs90測得防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠粒徑分布圖見圖3。由圖3可知：測得防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠劑的粒徑42.87nm，PDI 0.238，說明微乳凝膠劑粒徑分布范圍比較窄，粒徑比較均勻，但是還存在峰2、3，對于峰2可能是在稀釋微乳凝膠劑時(shí)，卡波姆未分散均勻，有大顆粒肉眼看不見的卡波姆顆粒存在；至于峰3，可能是自乳化后的粒徑較小的微乳顆粒未來得及與凝膠劑發(fā)生結(jié)合。

2.7 防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠穩(wěn)定性考察：按照1.3.3設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)方法，防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠耐熱、耐寒、常溫實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5、6、7。由表5、6、7得，防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠劑在耐寒，耐熱，室溫的條件下放置3個(gè)月，其pH值、粒徑、外觀、涂展性、粘度均沒有多大的變化，得出此凝膠劑在適宜的環(huán)境中是穩(wěn)定的。

3 討論

3.1 由于目前還沒有評價(jià)自微乳及微乳凝膠劑的完善方法，實(shí)驗(yàn)中參照《藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范》對防脫復(fù)合中藥單體自微乳和微乳凝膠劑穩(wěn)定性進(jìn)行考察，在設(shè)定的實(shí)驗(yàn)條件下，防脫復(fù)合中藥單體自微乳澄清、穩(wěn)定、均一，粒徑大小幾乎沒有變化；微乳凝膠劑的pH、外觀、粒徑、涂展性及粘度也幾乎沒有什么變化。從上述穩(wěn)定性試驗(yàn)可得本實(shí)驗(yàn)的自微乳處方可行，是一個(gè)良好的處方；由其制備得到的微乳凝膠劑穩(wěn)定，涂展性好，為防脫制劑提供了一種新型的外用納米制劑[16]。

表5 防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠耐熱隨時(shí)間變化的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表6 防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠耐寒隨時(shí)間變化的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表7 防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠劑隨時(shí)間變化常溫實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.2 提高脂溶性藥物的水溶性有脂質(zhì)體，囊泡體，醇質(zhì)體等載體，本課題組選用制備簡單，性質(zhì)穩(wěn)定，可提高藥物生物利用度的自微乳，及將其制備成微乳凝膠劑，自微乳和凝膠技術(shù)相結(jié)合，既可利用微乳攜帶被包封的藥物易于透過皮膚的特性，提高透皮效率；同時(shí)凝膠具有緩慢釋放的特性，又可達(dá)到長效作用的效果。目前市面上用于治療脂溢性脫發(fā)的皮膚外用制劑，存在刺激性大，透皮率低等缺點(diǎn)，本課題組研究的防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠的目的是達(dá)到靶點(diǎn)確切，高效透皮吸收。高效的透皮吸收可能的機(jī)制如下[15,17]：①增加皮膚表皮角質(zhì)層脂質(zhì)雙層流動性、破壞角質(zhì)層水性通道、經(jīng)毛囊吸收等途徑，有效克服角質(zhì)層對藥物的屏障作用，從而將防脫成分送入真皮；②微乳結(jié)構(gòu)的獨(dú)特性，使其對脂溶性高效成分產(chǎn)生顯著的增溶效應(yīng)，從而使皮膚功效成分形成過飽和系統(tǒng)，大大增加皮膚內(nèi)外藥物的濃度梯度，從而提高防脫功效成分的透過量；③粒徑的大小，藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑是角質(zhì)細(xì)胞間質(zhì)，而細(xì)胞間質(zhì)一般在100nm以下，而普通的制劑粒徑在幾百微米以上，很難透過角質(zhì)層到達(dá)作用靶點(diǎn)，本課題組研制的微乳凝膠劑粒徑遠(yuǎn)小于100nm，能高效的將防脫復(fù)合成分運(yùn)輸進(jìn)入皮膚作用于相應(yīng)的靶點(diǎn)。

3.3 如此高效的透皮吸收是否會對皮膚造成刺激，需要做相關(guān)的實(shí)驗(yàn)來證明。但曾抗等研究了納米乳對皮膚的刺激性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明表面活性劑是產(chǎn)生皮膚刺激性的主要原因[18]，接下來，本課題組會進(jìn)一步研究防脫復(fù)合中藥單體微乳凝膠劑的體外安全性及有效性試驗(yàn)。

4 結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)采用經(jīng)典偽三元相圖法結(jié)合考察自微乳的穩(wěn)定性篩選出了最佳的自微乳處方，通過考察此處方制備的自微乳及其微乳凝膠劑的穩(wěn)定性，得其均表現(xiàn)穩(wěn)定，未出現(xiàn)分層、渾濁等現(xiàn)象，粒徑均一且小于100nm。防脫復(fù)合中藥單體自微乳及微乳凝膠制備工藝簡單，性質(zhì)穩(wěn)定，粒徑小，是一種有應(yīng)用前景的高效透皮外用制劑。

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Research of self-microemulsion and microemulsion gel of anti-hair loss compound Chinese medicine monomer

LIU Cai-yun1,WANG Zhuo-ya1,LUO Xin-ru2,ZHANG Dai-rong2,LIANG Gao-wei3,WU Pei-cheng1
(1.College of Basic Science, Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou 510006,Guangdong,China; 2.Guangzhou Land Biological Technology Co., LTD,Guangzhou 510000, Guangdong,China; 3.Guangzhou Tianwenjiaoyan Cosmetic Co., LTD, Guangzhou 510990,Guangdong,China)

Objective To study self-microemulsion and microemulsion gel of anti-hair loss compound Chinese medicine monomer, at the same time, its physical, chemical and stability performance are studied.MethodsScreened suitable oil phase, surfactant and cosurfactant, and water titration method was used to draw the ternary phase diagram, Screened the best of Km, also investigated the average particle size and stability of it. Results When Km is 2, and the suitable prescription is PEG-40 hydrogenated castor oil: glycerol: octyldodecanol: compound Chinese medicine monomer (52:26:12:10),the average particle size of self-microemulsion is 22.64 nm and it is stable in low and normal temperature, similarly, the average particle size of microemulsion gel is 42.87 nm and it is stable in tree different condition including heat resistant, hardy and normal temperature. Conclusion Self-microemulsion and microemulsion gel of anti-hair loss compound Chinese medicine monomer is a transdermal drug delivery system that have application prospect for simple of preparation technology, small size, good stability.

self-microemulsion; microemulsiongel; compound Chinese medicine monomer; transdermal drug delivery system; the optimum Km

R758.71

A

1008-6455（2016）12-0049-05

2016-08-10

2016-11-29

編輯/張惠娟

廣東省科技特派員工作站資助項(xiàng)目(2014A090906013)

吳培誠，博士，副教授；主要研究方向：生物制藥；E-mail∶pcwu@gdpu.edu.cn

劉彩云（1989-），女，湖南人，在讀碩士研究生；E-mail∶1203575678@qq.com