終末糖基化產(chǎn)物在糖尿病勃起功能研究中的進展

桂士良 王偉群 崔大偉 王茉琳 遲寶進 魏 博 羅振國 郭玉剛 曹會峰

(佳木斯大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154002)

1 佳木斯大學基礎醫(yī)學院

終末糖基化產(chǎn)物在糖尿病勃起功能研究中的進展

桂士良 王偉群1崔大偉 王茉琳 遲寶進 魏 博 羅振國 郭玉剛 曹會峰

(佳木斯大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154002)

終末糖基化產(chǎn)物；糖尿??；勃起功能

勃起功能障礙(ED)是指在有性交意愿的情況下陰莖持續(xù)至少3個月不能達到和(或)維持充分的勃起狀態(tài)而獲得滿意的性生活〔1〕。DM中ED患者為正常人群的3倍，且ED發(fā)生較正常人群早10～15年〔2～4〕。DM陰莖組織中終末糖基化產(chǎn)物(AGEs)含量較正常人明顯增多〔5〕，應用AGEs抑制劑能改善DM大鼠勃起功能〔6〕。本文對AGEs在DMED的發(fā)生、發(fā)展中重要作用予以綜述。

1 AGEs及其受體(RAGEs)概念

AGEs的概念于1984年提出〔7〕，AGEs包括羧甲基賴氨酸(CML)、羧乙基賴氨酸(CEL)、戊糖苷素及吡咯素等〔8〕。人體每天產(chǎn)生一定數(shù)量的AGEs被稱為內(nèi)源性AGEs，同時亦從食物、煙草中吸收一定數(shù)量的AGEs被稱為外源性AGEs〔9〕，正常情況下這些AGEs能被人體細胞吞噬分解或經(jīng)腎臟直接分解后都經(jīng)腎臟排除，不會產(chǎn)生病理反應〔10〕。DM患者由于體內(nèi)持續(xù)的高血糖環(huán)境加快AGEs的產(chǎn)生，同時由于DM病人的腎功能受損，減慢AGEs的排泄〔9〕，引起AGEs的累積，產(chǎn)生一系列的病理變化〔8〕。RAGEs是由Neeper等〔11〕在牛肺中提取的能識別并結合AGEs的一種蛋白，后命名為RAGEs。RAGEs包括1型RAGEs、2型RAGEs、CD36和氧化低密度脂蛋白受體-1等〔12～14〕。RAGEs主要分布在血管平滑肌細胞、腎細胞、神經(jīng)細胞及單核巨噬細胞等表面〔15〕。其包括胞外段和胞內(nèi)段，胞內(nèi)段主要介導下游信號產(chǎn)生生物學效應，胞外段主要是識別并結合配體〔14〕。目前認為，AGEs致病機制主要包括非受體機制和受體機制〔16〕。

2 AGEs在DMED中的非受體機制

AGEs的非受體機制是指在DM患者體內(nèi)，AGEs的累積引起神經(jīng)的傳導、血管的舒縮功能及海綿體血液灌流的異常而導致ED。AGEs引起DMED血管病變的原因包括：①AGEs在血管內(nèi)壁的累積使得血管內(nèi)壁細胞外基質糖基化，導致細胞外基質結構改變，血管通透性和血管鋼性增加，影響正常血管舒縮功能〔8〕；②AGEs在血管內(nèi)壁的累積使得血管內(nèi)壁局部抗原性增強，引起吞噬細胞的局部吞噬作用,導致特定蛋白在血管內(nèi)壁沉積，引起血管硬化，同時導致血管內(nèi)皮下結構暴露而使血小板聚集，引起血管內(nèi)粥樣硬化斑塊形成，導致血管內(nèi)徑狹窄甚至堵塞〔17〕；③AGEs能直接滅活一氧化氮(NO)，導致海綿體平滑肌舒張不良〔18〕。AGEs引起DMED神經(jīng)功能改變的原因有：①AGEs能影響神經(jīng)營養(yǎng)血管功能導致神經(jīng)組織局部代謝不良影響神經(jīng)的正常傳導功能〔19〕；②AGEs的累積直接導致神經(jīng)鞘膜蛋白糖基化，改變神經(jīng)鞘膜結構完整性，導致神經(jīng)脫髓鞘變，影響神經(jīng)的傳導〔20〕；③通過受體介導的下游信號引起神經(jīng)功能障礙〔20〕。

3 AGEs在DMED中的受體機制

目前人們普遍認為，DMED的發(fā)病機制中，AGEs的受體機制為主要機制。

3.1AGEs-RAGEs-NO合酶(NOS)-NO通路 NO作為氣體信號分子是勃起過程中重要的神經(jīng)遞質。當性沖動信號經(jīng)神經(jīng)從中樞傳至海綿體后誘發(fā)NOS分解神經(jīng)末梢和海綿體內(nèi)皮細胞內(nèi)的左旋精氨酸而產(chǎn)生NO，NO作用于海綿體平滑肌細胞內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)使GTP轉化為cGMP，cGMP激活cGMP特異性蛋白激酶(PKG),PKG抑制位于細胞膜上的L型鈣通道(L-Ca2+)使得細胞外Ca2+內(nèi)流減少，同時促進內(nèi)質網(wǎng)對細胞內(nèi)Ca2+的攝取引起細胞內(nèi)低鈣，后激活細胞膜上鉀通道，引起細胞內(nèi)K+外流，細胞膜超極化，最終導致海綿體平滑肌舒張，海綿體內(nèi)血流增加，陰莖勃起〔21〕。NOS分為內(nèi)皮型(eNOS)、神經(jīng)型(nNOS)和誘導型(iNOS)。

AGEs通過多種途徑影響NO通路，首先Xu等〔22〕在體和離體實驗研究均證實AGEs能直接滅活NO；同樣Bivalacqua等〔23〕研究發(fā)現(xiàn)DM大鼠陰莖組織中NO的含量較正常大鼠低；但陳崠等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)在DM大鼠和經(jīng)氨基胍(AGEs抑制劑)干預的DM大鼠陰莖組織中的NO含量較正常大鼠高，同時iNOS的活性亦高于正常組，而nNOS和eNOS的活性低于正常組，與Bivalacqua等〔23〕研究結果矛盾，有研究者認為過量的NO能誘導細胞凋亡而影響勃起功能〔25〕，亦有研究認為AGEs的累積與血糖、腎功能及時間等存在相關性〔26〕，iNOS在正常陰莖中極少產(chǎn)生，但會在缺氧，炎癥或者其他病理過程中誘導產(chǎn)生。AGEs的前期累積首先影響nNOS和eNOS的活性使得NO產(chǎn)生減少、滅活增加，而此時iNOS產(chǎn)生也較少，所以陰莖NO含量較正常低；隨著AGEs進一步累積，AGEs對nNOS和eNOS活性抑制作用小于其對iNOS誘導作用，因此產(chǎn)生更多的iNOS，iNOS對左旋精氨酸催化效率為10～9級，cNOS和eNOS催化效率僅10～12級〔25〕，所以，此時DM大鼠陰莖中的NO主要由iNOS催化產(chǎn)生，因此含量較正常組高，而過高的NO對陰莖組織的凋亡效應較生理水平下NO的舒張效應明顯，導致ED。

3.2AGEs-RAGEs-縮血管因子 陰莖海綿體平滑肌的正常舒張在陰莖勃起過程中至關重要，研究發(fā)現(xiàn)在ED的陰莖組織縮血管因子較正常明顯增多〔27〕，提示ED的另一個致病原因可能是縮血管因子作用于陰莖海綿體平滑肌導致陰莖海綿體平滑肌舒張不良，引起陰莖海綿體內(nèi)血液灌注不良而產(chǎn)生ED。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過氨基胍干預的DM大鼠陰莖組織中AGEs、RAGEs含量相對DM大鼠下降，且內(nèi)皮素-1〔28〕和血管緊張素Ⅱ亦下降〔29〕，說明AGEs亦可能通過RAGEs介導的信號通路引起相關縮血管因子的激活，進而拮抗陰莖海綿體平滑肌的舒張而導致ED，AGEs是否影響其他的縮血管因子或者血管舒張因子拮抗因子有待進一步研究。

3.3AGEs-RAGEs-氧化應激 氧化應激是指體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生和清除失衡，包括氧自由基的產(chǎn)生增多和(或)清除減少，其中活性氧簇(ROS)與其關系最為密切〔30〕。氧化應激在DM中通過多種途徑導致DM并發(fā)癥，如活性氧的細胞毒性能直接導致細胞凋亡的增加；滅活神經(jīng)遞質NO；導致血管內(nèi)皮結構完整性受損等。研究證實對DM大鼠應用抗氧化劑維生素E干預能改善DM大鼠的勃起功能〔31〕，AGEs抑制劑能降低DM大鼠陰莖組織中的AGEs含量和RAGEs的表達，同時降低陰莖組織中ROS含量〔32〕，因此在DM大鼠中AGEs可能通過RAGEs介導產(chǎn)生陰莖組織氧化應激而導致ED。

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黑龍江省自然科學基金(No.H2015073);佳木斯大學重點項目(No.Sz2013-005)

王偉群 (1974-)，男，博士，副教授，碩士生導師，主要從事生殖系統(tǒng)病理生理學研究。

桂士良(1972-)，男，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事泌尿外科及男科學研究。

R589.1

A

1005-9202(2017)20-5207-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.113

〔2016-01-13修回〕

(編輯 苑云杰)