TYR基因研究進(jìn)展

徐 偉，封竣淇,黃 蘭,蔡慧芬,羅衛(wèi)星*

（1.貴州大學(xué)高原山地動物遺傳育種與繁殖省部共建教育部重點實驗室，貴州貴陽 550025；2.貴州大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院，貴州省動物遺傳與繁殖重點實驗室，貴州貴陽550025）

TYR基因研究進(jìn)展

徐 偉1,2，封竣淇1,2,黃 蘭1,2,蔡慧芬1,2,羅衛(wèi)星1,2*

（1.貴州大學(xué)高原山地動物遺傳育種與繁殖省部共建教育部重點實驗室，貴州貴陽 550025；2.貴州大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院，貴州省動物遺傳與繁殖重點實驗室，貴州貴陽550025）

TYR基因是酪氨酸酶相關(guān)蛋白家族（Tyrosinase-related Protein）成員之一，酪氨酸酶是黑色素合成過程中的限速酶，TYR表達(dá)量及活性的高低直接影響真黑素與褐黑素的表達(dá)，進(jìn)而對動物毛色產(chǎn)生影響。為深入了解TYR基因結(jié)構(gòu)功能、多態(tài)性及TYR基因表達(dá)量與毛皮動物毛色的相關(guān)性，本文在查閱大量文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，對TYR基因結(jié)構(gòu)與功能以及在臨床醫(yī)學(xué)、畜牧生產(chǎn)上的應(yīng)用研究等方面進(jìn)行綜述。通過綜述大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，TYR基因突變不僅與人類皮膚白化病有明顯關(guān)系，對哺乳動物被毛白化現(xiàn)象也有明顯關(guān)系，而且在深色被毛哺乳動物中的表達(dá)量普遍高于淺色被毛哺乳動物。

TYR基因；酪氨酸酶相關(guān)蛋白家族；黑色素；表達(dá)量

動物體內(nèi)的色素有多種，其中與毛色有關(guān)的主要是酪氨酸源性色素，其代表是黑色素及其衍生物。黑色素是一種廣泛存在于動物、植物和微生物的生物色素，主要分布在人類或動物的皮膚、視網(wǎng)膜、膽囊及卵巢等部位。黑色素的產(chǎn)生或缺乏是動物形成不同毛色的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，而色素的形成是由不同基因間的相互作用與環(huán)境因素共同決定。哺乳動物毛色是由黑色素細(xì)胞產(chǎn)生的真黑素和褐黑素相互轉(zhuǎn)換而形成。

對黑色素細(xì)胞早期的研究始于1837年捷克生理學(xué)家Purkyne在對腦緣皮質(zhì)細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)的黑色素顆粒。20世紀(jì)60年代，隨著分子生物學(xué)、生物化學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，人類開始對哺乳動物的黑色素結(jié)構(gòu)、功能及調(diào)節(jié)機制有了更為深刻的認(rèn)識。國內(nèi)外專家學(xué)者在隨后對TYR基因的大量研究中發(fā)現(xiàn)，TYR基因與人類疾病、哺乳動物的毛色顯著相關(guān)[1-3]。在對人類皮膚病的研究中發(fā)現(xiàn)，TYR基因中的200多種突變與人類白化?。ò∣CA1型、OCA2型、OCA3型）相關(guān)[4]。姜俊兵等[5]采用半定量RT-PCR方法檢測TYR mRNA在不同毛色羊駝皮膚組織中的相對表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)有色被毛羊駝皮膚的TYR表達(dá)量顯著高于白色被毛的羊駝表達(dá)量，表明TYR基因是調(diào)節(jié)羊駝毛色的基因之一。

多數(shù)學(xué)者對黑色素生物合成提出三酶理論，即由酪氨酸酶、酪氨酸相關(guān)蛋白1和酪氨酸相關(guān)蛋白2催化不同反應(yīng)生成黑色素[6]。由TYR、TYRP-1、TYRP-2一起組成酪氨酸酶相關(guān)蛋白家族，TYR基因編碼的酪氨酸酶不僅在動物毛色形成中起關(guān)鍵作用，并且對不同生物的多種疾病有著十分重要的調(diào)控作用。

1 TYR基因結(jié)構(gòu)及功能

酪氨酸酶基因家族（TRP）包括TYR、TYRP-1、TYRP-2，3個基因編碼的蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)相似，近C端有親水性跨膜結(jié)構(gòu)域，均有N端信號序列，Cys和His富集區(qū)各2個，以及2個與催化活性相關(guān)的Cu2+、Zn2+結(jié)合位點，均屬于雙核銅結(jié)合蛋白家族成員。有研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物TYR、TYRP-1和TYRP-2編碼的氨基酸序列雖然高度保守，但其在催化黑色素生成時的作用卻大不相同[7]。TYRP-1和TYRP-2來源于TYR基因，通過TYR基因的復(fù)制、變異最終生成TYRP-1和TYRP-2[8]。TYR基因包含6個糖基化位點，其N端有一段由18個氨基酸組成的信號肽，信號肽負(fù)責(zé)將新合成的序列運送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Endoplasmic Reticulum, ER）進(jìn)行加工，經(jīng)糖基化處理和ER加工后的序列最終將運送至黑色素體。

TYR基因催化酪氨酸羥化形成3,4-二羥基苯丙氨酸（3,4-di-hydroxyphenylalanine, DOPA），再將DOPA氧化生成多巴醌（DQ）2步反應(yīng)。DQ是一種高活性中間體，自身環(huán)化后經(jīng)一系列復(fù)雜氧化還原最終生成黑色素。研究表明，黑色素細(xì)胞通過合成真黑色素和褐黑色素兩種色素的不同比例影響毛色[9]。當(dāng)真黑色素大量表達(dá)時，皮膚或毛發(fā)呈現(xiàn)出褐色和黑色；當(dāng)褐黑色素大量表達(dá)時，皮膚或毛發(fā)則呈現(xiàn)出黃色和棕紅色。

劉麗等[10]研究表明，酪氨酸酶具有多種生物學(xué)功能，過量表達(dá)會導(dǎo)致人體雀斑和褐斑的過度沉積從而引起疾病。TYR基因突變能引起機體黑色素合成障礙，引起眼皮膚白化?。∣culo Cutaneous Albinism，OCA）1型。Damé等[11]對OCA水牛TYR基因研究發(fā)現(xiàn)，其編碼區(qū)1 431 bp處的G/A突變導(dǎo)致氨基酸序列由色氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻K止密碼子。Imes等[12]研究發(fā)現(xiàn)，OCA貓TYR基因編碼區(qū)975 bp處的胞嘧啶缺失，突變位點下游9個堿基產(chǎn)生移碼而形成終止密碼子。

2 TRY基因在臨床醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用研究

目前，國內(nèi)外對TYR基因在臨床醫(yī)學(xué)上的研究多數(shù)集中在人類OCA方面。吳立娟等[13]研究證明，人類OCA1型白化病是由TYR基因突變所致，且OCA1型白化病較常見，表型最為嚴(yán)重。TYRP-1的突變則引起OCA3型白化病[14]。OCA1型患者體內(nèi)缺乏黑色素，毛發(fā)呈白色或淺黃色，由于黑色素的缺乏導(dǎo)致視力嚴(yán)重低下，且易被紫外線灼傷。

對TYR基因致病性研究最早在1989年由日本學(xué)者Tomita等[15]發(fā)現(xiàn)。隨后對TYR基因與OCA的研究表明，TYR基因突變在不同地域不同人群中的突變頻率均不相同[16]。經(jīng)TYR基因翻譯、變異而來的TYRP-1基因與人類OCA3型白化病也有關(guān)系。Kenny等[17]對一對孿生兄弟（正常膚色及白化病患者）研究發(fā)現(xiàn)，TYRP-1基因第6外顯子單堿基缺失，引起TYRP-1蛋白活性喪失，導(dǎo)致OCA 3型白化病。由于此類白化病主要發(fā)生在黑人群體和高加索人群中，因此國內(nèi)對OCA3型白化病的報道比較少見。

Tsai等[18]對臺灣 12例OCA1型患者進(jìn)行TYR基因突變檢測發(fā)現(xiàn)4個W400L突變等位基因；鄭輝等[19]對15名OCA1型患者TYR基因進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)TYR基因W400L突變占全部突變的30%；廖沛熙等[20]采用直接測序法對OCA1型患者DNA進(jìn)行基因型檢測發(fā)現(xiàn)，在TYR基因1 365 bp以及650 bp處存在A/T突變和G/C突變，并推測2處突變均為致病性新突變；李洪義等[21]采用PCRSSCP結(jié)合DNA測序法對國內(nèi)不同省份的10例OCA患者的TYR基因進(jìn)行突變檢測，共發(fā)現(xiàn)9種突變，通過與國內(nèi)外對OCA患者的研究報告進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，232insGGG和W400L兩處突變在國內(nèi)OCA患者中出現(xiàn)，而未見于其他國家，TYR基因?qū)儆陔p核銅結(jié)合蛋白，Cu2+與其催化活性相關(guān)，而W400L突變會引起銅原子結(jié)合障礙，影響其催化活性；而232insGGG突變有可能影響酶與底物的結(jié)合，從而造成所編碼蛋白失活。

對國內(nèi)OCA患者的研究顯示，國內(nèi)OCA突變種類與其他國家有明顯差異，與Tsai等[18]報道的臺灣地區(qū)OCA1患者僅出現(xiàn)W400L突變的研究結(jié)果不盡相同，但TYR基因W400L突變在大陸和臺灣地區(qū)中均是高頻突變位點。

目前，對OCA1型白化病仍無任何治療手段，主要是采取產(chǎn)前預(yù)防與優(yōu)生。對TYR基因結(jié)構(gòu)功能和遺傳變異的研究有助于預(yù)防與治療人的OCA1型白化病。在基因工程技術(shù)飛速發(fā)展的背景下，通過對TYR基因進(jìn)行深入的了解，闡明其分子機制，以期通過基因治療方法對OCA患者采取基因治療。

3 TYR基因在畜牧生產(chǎn)學(xué)上的應(yīng)用研究

隨著人類社會的發(fā)展，國內(nèi)外市場對毛皮的品質(zhì)要求愈來愈高，而動物毛色是決定毛皮的一個重要因素。隨著分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，通過遺傳學(xué)手段，研究毛皮動物的毛色遺傳機制及影響毛皮品質(zhì)變化的因素來改良動物毛皮，從而獲得人們喜愛的高質(zhì)量毛皮制品。

3.1 TYR基因與羊的研究 在畜牧生產(chǎn)學(xué)上，對羊TYR基因的大部分研究主要集中于TYR基因表達(dá)量與羊被毛毛色相關(guān)性。高莉等[22]采用實時熒光定量PCR技術(shù)對不同毛色羊駝TYR基因表達(dá)量分析發(fā)現(xiàn)，TYR基因在棕色羊駝中的mRNA表達(dá)水平是白色羊駝的13倍多。陳維云[23]對不同毛色濟寧青山羊皮膚組織mRNA進(jìn)行熒光定量分析發(fā)現(xiàn)，TYR mRNA在鐵青色山羊中的表達(dá)量最高，正青色山羊次之，最低為粉青色山羊。Fan等[24]研究表明，TYR基因在黑毛羊中的表達(dá)量明顯高于白毛羊。楊舒黎等[25]對烏骨綿羊、蘭坪本地羊及羅姆尼羊血液TYR活性檢測，并以AA、AB、BB基因型分類，發(fā)現(xiàn)AA型綿羊的TYR活性極顯著高于AB型，AB型的TYR活性又極顯著高于BB型；AA、AB型以黑色居多，而BB型以白色居多，在3種綿羊中黑色綿羊TYR活性顯著高于白色綿羊。Chen等[26]采用實時定量PCR技術(shù)對濟寧黑灰山羊和淺灰山羊TYR基因表達(dá)量進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，黑灰山羊中TYR基因表達(dá)量遠(yuǎn)高于淺灰色濟寧灰山羊，且黑灰山羊體內(nèi)黑色肌纖維大于50%，而灰色山羊中黑色肌纖維低于30%。Rowett等[27]對綿羊TYR基因進(jìn)行多態(tài)性檢測，發(fā)現(xiàn)TYR基因C位點由C+Ccmar突變?yōu)镃cmarCcmar，可能導(dǎo)致酪氨酸酶發(fā)生功能性缺陷，影響黑色素的產(chǎn)生。

上述研究結(jié)果表明，TYR基因表達(dá)量的高低對羊被毛毛色有直接關(guān)系；另外，TYR基因的某些多態(tài)性會對其產(chǎn)物酪氨酸酶產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響動物體內(nèi)的黑色素的形成。

3.2 TYR基因與禽類毛色的研究 國內(nèi)外大量研究表明，TYR基因表達(dá)量對動物毛色的形成有直接影響。TYR基因若發(fā)生功能性突變，動物毛色會出現(xiàn)白化現(xiàn)象，此現(xiàn)象在人及其他多數(shù)動物中均有體現(xiàn)。Ko等[28]對黑羽鴨TYR基因和TYRP-1基因進(jìn)行熒光定量分析發(fā)現(xiàn)，TYR基因mRNA表達(dá)量在黑羽鴨中遠(yuǎn)高于白羽鴨。杜曉明[29]運用實時定量PCR技術(shù)對黑色雞和灰白色雞TYR基因表達(dá)量檢測發(fā)現(xiàn)，黑色雞TYR mRNA表達(dá)量顯著高于灰白色雞。李世軍等[30]通過實時定量 PCR技術(shù)分析黑色和白色鴨TYR基因mRNA表達(dá)量發(fā)現(xiàn)，黑色鴨中的mRNA表達(dá)量比白色鴨高100倍。陸曉屏等[31]對他留烏骨雞麻羽、白羽和黑羽的TYR基因進(jìn)行多態(tài)性檢測發(fā)現(xiàn)，他留烏骨雞TYR基因變異與羽色性狀顯著相關(guān)。Boissy等[32]在對雞TYR基因的研究中發(fā)現(xiàn)，雞的C位點是復(fù)等位基因位點，野生型雞中C+為其最大顯性等位基因，雞羽帶有明顯的顏色，而隱性等位基因CA型雞，雞羽則呈現(xiàn)完全白化現(xiàn)象。陳志強等[33]采用SSCP對TYR基因上游調(diào)控區(qū)進(jìn)行分析，在調(diào)控區(qū)發(fā)現(xiàn)3個單核苷酸多態(tài)性位點（SNPs），并且TYR基因調(diào)控區(qū)3個SNP位點與雞的胚色和毛色顯著相關(guān)。

3.3 TYR基因與其他動物的毛色研究 在對豬的研究中，白小青等[34]采用PCR-SSCP對榮昌豬TYR基因的4個外顯子進(jìn)行多態(tài)性檢測，結(jié)果表明，TYR基因外顯子1呈多態(tài)，其他3個外顯子均呈單肽；在所檢測的24個樣品中發(fā)現(xiàn)BB、AA、AB基因型分別占所測群體的71%、16%和3%，并推測酪氨酸酶基因可能是榮昌豬毛色形成的控制相關(guān)基因。但在隨后對豬TYR基因的研究中發(fā)現(xiàn)，TYR基因外顯子1的突變與各類豬的毛色變異并不相關(guān)[35-36]。如韓洪金等[35]對不同花色的榮昌豬、野豬、內(nèi)江豬、皖浙花豬和太湖豬TYR基因第一外顯子進(jìn)行多態(tài)性篩選，共檢測到6個SNP位點，但這些SNP位點與毛色變異并不相關(guān)；Giuffra等[36]采用直接測序法對豬TYR基因進(jìn)行起源進(jìn)化研究，結(jié)果表明，所檢測出的4個SNP位點與毛色變化不相關(guān)。上述對豬TYR基因多態(tài)性研究表明，TYR基因具有多態(tài)性，但這些SNP位點對豬毛色變異沒有明顯關(guān)聯(lián)性。而TYR基因表達(dá)量與豬毛色相關(guān)性仍待進(jìn)一步驗證。

在獼猴中，Ding等[37]對獼猴TYR基因的第1、2和4外顯子進(jìn)行多態(tài)性檢測，結(jié)果共發(fā)現(xiàn)6個SNP位點，其中一個錯義突變c.930C>G導(dǎo)致氨基酸由P→A改變。王斌等[38]對獼猴TYR基因進(jìn)行多態(tài)性檢測共發(fā)現(xiàn)了11個SNP位點，其中有7個錯義突變引起所編碼氨基酸改變，之后對酪氨酸酶蛋白的二級結(jié)構(gòu)域進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)突變1518G/A/C的雜合突變會引起酪氨酸酶跨膜區(qū)的motif失活，從而影響酪氨酸酶對黑色素的正常轉(zhuǎn)運。

在上述TYR基因與哺乳動物毛色相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)，不同物種間TYR基因的表達(dá)量不同，深色被毛毛皮動物體內(nèi)的TYR基因表達(dá)量高于淺色被毛毛皮動物。通過現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)一步闡明動物毛色形成的分子機理，揭示TYR基因的作用機制，進(jìn)而對毛皮動物毛皮進(jìn)行人工改良，提高毛皮價值，滿足市場需求。

4 小 結(jié)

綜上所述，TYR基因在臨床醫(yī)學(xué)方面的研究主要集中在人類OCA方面，國內(nèi)外大量對OCA患者的研究表明，TYR基因突變與人類OCA有直接關(guān)系。

在畜牧生產(chǎn)學(xué)上，對TYR基因的研究主要是通過熒光定量PCR技術(shù)檢測TYR表達(dá)量，并分析TYR表達(dá)量與被毛動物毛色相關(guān)性。國內(nèi)在對TYR基因多態(tài)性檢測方面，主要通過PCR-SSCP或者直接測序法進(jìn)行多態(tài)性篩選。由于動物毛色受多種因素相互影響，因此上述研究中篩選的SNP位點部分與毛色有關(guān)聯(lián)，部分卻與毛色變異沒有直接關(guān)系。俄羅斯、澳大利亞、法國等國家的科研工作者研究發(fā)現(xiàn)，毛皮動物吸收不同劑量的某些礦物質(zhì)元素也能引起毛色的變化，鐵元素會使毛色變成淺紅色、銅元素會使毛色變成淺藍(lán)色。酪氨酸酶雖是黑色素合成過程中的關(guān)鍵酶，但在黑色素合成的調(diào)控途徑中，酪氨酸酶還受啟動因子MITF的影響。有研究表明從Micro RNA對TYR基因的轉(zhuǎn)錄因子MITF進(jìn)行干擾，從而證實了MITF的表達(dá)抑制會導(dǎo)致TYR基因表達(dá)下調(diào)，從而對黑色素細(xì)胞色素顆粒的合成產(chǎn)生影響。因此，是否所有深色被毛毛皮動物中的TYR基因都要高于淺色毛皮動物這一結(jié)論仍需增加試驗對象，擴大試驗群體規(guī)模，聯(lián)合與TYR基因相關(guān)的候選基因或分子遺傳標(biāo)記來進(jìn)行分析。

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Research Progress on TYR Gene

XU Wei1,2, FENG Jun-qi1,2, HUANG Lan1,2, CAI Hui-fen1,2, LUO Wei-xing1,2*
(1.Guizhou University Key Laboratory of Animal Genetics, Breeding and Reproduction in the Plateau Mountainous Region, Ministry of Education, Guizhou Guiyang 550025, China; 2.College of Animal Science; Guizhou province Key Laboratory of Animal Genetics, Breeding and Reproduction, Guizhou Guiyang 550025, China)

TYR gene is a member of the TYRosinase related protein families, and the TYRosinase is the rate limiting enzyme in the synthesis of melanin, TYR expression and activity of TYRosinase has directly af f ects on eumelanin and pheomelanin expression, and thus have an impact on animal hair color. For a deeper understanding for the function, polymorphism and the relationship between the expression of TYR gene and fur color of fur animal. On the basis of consulted a large amount of literature, The structure and function of TYR gene and its application in clinical medicine and animal husbandry were reviewed in this paper. TYR gene mutation not only has obvious relationship with human albinism, but also has obvious relationship on mammalian hair bleaching, And we found the expression of the dark coat in mammals is generally higher than that in the light colored coat.

TYR gene; TYRosinase related protein family; Melanin;Expression

Q756

A

10.19556/j.0258-7033.2017-04-023

2016-10-28；

2016-12-16

貴州省科技富民強縣專項行動計劃（[2014] 5202-1）；貴州省科技廳2013年省市縣科技合作項目（2013001）

徐偉（1991-），男，湖北黃岡人，在讀碩士，研究方向為分子遺傳與動物育種，E-mail：495456942@qq.com

*通訊作者：羅衛(wèi)星（1958-），男，教授，研究方向為動物遺傳育種與繁殖，E-mail: ef.wxluo@gzu.edu.cn