沙格列汀治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的療效觀察

周 波，覃雪梅，楊曉玲，黃 春，李 青，劉 潔

(湛江中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 湛江 524000)

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沙格列汀治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的療效觀察

周 波*，覃雪梅，楊曉玲，黃 春，李 青，劉 潔

(湛江中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 湛江 524000)

目的：探討沙格列汀治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝初診患者的療效。方法：選取2013年10月—2015年12月就診的2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的初診患者100例，以隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為2組，每組各50例。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，觀察組患者口服沙格列汀(5 mg，1日1次)，對(duì)照組患者口服二甲雙胍(0.5 g，1日3次)。治療3個(gè)月后，觀察2組患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平；治療前及治療3個(gè)月后行肝臟B超檢查，評(píng)價(jià)B超檢查結(jié)果改善有效率；并統(tǒng)計(jì)不良事件發(fā)生情況。結(jié)果：治療3個(gè)月后，2組患者ALT、AST、TG、TC水平均較治療前明顯降低，且觀察組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療方案對(duì)肝功能和血脂的改善效果更好；2組患者FPG、2hPG、HbA1c水平均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但2組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組肝臟B超檢查結(jié)果改善有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：沙格列汀治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝安全、有效。

沙格列??； 2型糖尿??； 非酒精性脂肪肝； 治療效果

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是我國(guó)較為常見(jiàn)的肝臟疾病之一，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關(guān)肝硬化。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)也是我國(guó)常見(jiàn)疾病之一。隨著飲食結(jié)構(gòu)的變化，T2DM合并NAFLD患者越來(lái)越多[1]。研究結(jié)果顯示，>80%的NAFLD患者患有T2DM[2]。NAFLD患者血清中含有較高濃度的二肽基肽酶-4[3]，因此，本研究嘗試單用二肽基肽酶-4抑制劑代表藥之一沙格列汀治療T2DM合并NAFLD患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2013年10月—2015年12月就診的T2DM合并NAFLD的初診患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國(guó)非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]、世界衛(wèi)生組織有關(guān)T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡<70歲；均為初診患者；就診前未接受包括飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物等治療；糖化血紅蛋白≥7%。排除標(biāo)準(zhǔn)：有飲酒史或者攝入量折合乙醇140 g/周(女性為70 g/周)；病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝損害等者；嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥者；合并心、肝、腎功能不全，急性冠狀動(dòng)脈綜合征，以及創(chuàng)傷、消化道疾病者；有使用二甲雙胍及沙格列汀禁忌證者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組各50例。對(duì)照組患者中，男性29例，女性21例；年齡33～63歲，平均(59.2±11.6)歲。觀察組患者中，男性31例，女性19例；年齡36～62歲，平均(58.2歲±9.5)歲。2組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批注，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

對(duì)2組患者均進(jìn)行常規(guī)的T2DM、NAFLD健康宣講，限制酒精攝入量，節(jié)制飲食、形成良好的生活習(xí)慣、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)等措施。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者口服沙格列汀(阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20150066)5 mg，1日1次；對(duì)照組患者口服二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字272300H0)0.5 g，1日3次。為使試驗(yàn)在雙盲下進(jìn)行，制作安慰劑藥物，使2組患者所用藥物次數(shù)、外觀均相同。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者治療3個(gè)月，觀察并記錄治療前、后2組患者的肝功能，包括血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)；血脂水平，包括三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)；血糖情況，包括空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)以及糖化血紅蛋白(HbA1c)。治療前、治療3個(gè)月后行肝臟B超檢查，結(jié)果顯示肝回聲嚴(yán)重程度改善1個(gè)等級(jí)以上視為有效[5]。統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后肝功能、血脂水平變化比較

治療前，2組患者ALT、AST、TG、TC水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者ALT、AST、TG、TC水平均較治療前明顯降低，且觀察組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

組別時(shí)間ALT/(U/L)AST/(U/L)TG/(mmol/L)TC/(mmol/L)觀察組(n=50)治療前77 3±13 468 1±9 83 71±0 836 09±2 01治療后43 7±8 5?#37 3±7 1?#2 03±0 65?#5 26±1 78?#對(duì)照組(n=50)治療前76 9±15 369 2±10 93 60±1 016 21±1 66治療后65 4±11 2?46 7±7 6?2 67±0 87?5 71±1 39?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

Note：vs. before treatment，*P<0.05；vs. control group，#P<0.05

2.2 2組患者治療前后血糖水平變化比較

2組患者FPG、2 hPG、HbA1c水平均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但2組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

組別時(shí)間FPG/(mmol/L)2hPG/(mmol/L)HbA1c/%觀察組(n=50)治療前8 9±2 0614 4±2 757 75±0 87治療后6 1±1 22?9 1±1 86?5 93±0 53?對(duì)照組(n=50)治療前8 6±1 5914 6±3 487 69±1 06治療后6 3±0 49?9 4±2 13?6 29±0 75?

注：與治療前比較，*P<0.05

Note：vs. before treatment，*P<0.05

2.3 2組患者肝臟B超檢查結(jié)果改善情況比較

治療后，觀察組患者中，肝臟B超檢查結(jié)果顯示有效者46例，有效率為92%；對(duì)照組患者中，肝臟B超檢查結(jié)果顯示有效者32例，有效率為64%，2組患者有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.42，P<0.05)。

2.4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組中有5例患者服藥初期出現(xiàn)輕微腹脹，3 d后癥狀消失；對(duì)照組中有8例患者出現(xiàn)腹脹、排氣增多，2例患者出現(xiàn)低血糖，均未影響繼續(xù)治療。

3 討論

研究結(jié)果顯示，二肽基肽酶-4抑制劑可以降低血脂，該研究中，高脂血癥模型小鼠經(jīng)過(guò)12周的二肽基肽酶-4抑制劑阿格列汀治療后，血脂水平明顯降低[6]。而另一項(xiàng)針對(duì)糖尿病患者的臨床研究結(jié)果顯示，維格列汀和西格列汀均可以降低患者的TG、TC和低密度脂蛋白膽固醇水平，說(shuō)明二肽基肽酶-4抑制劑對(duì)脂肪肝有較好的療效。中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)也建議將二肽基肽酶-4用于合并NAFLD的T2DM患者的降糖治療[7]。因此，本研究嘗試采用高效的二肽基肽酶-4抑制劑沙格列汀治療T2DM合并NAFLD，取得了一定的效果。

在以往的工作中，二甲雙胍被各國(guó)指南推薦作為T(mén)2DM的一線治療藥物，沙格列汀作為二線藥物使用。但最新的研究結(jié)果表明，在二甲雙胍不耐受或存在禁忌證等情況下，二肽基肽酶-4抑制劑可以作為一線替代治療藥物[8-9]。同時(shí)，2013年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟《老年2型糖尿病管理全球指南>和我國(guó)《老年糖尿病診療措施的專(zhuān)家共識(shí)(2013年版)》一致推薦包括沙格列汀在內(nèi)的二肽基肽酶-4抑制劑為老年T2DM患者降糖治療的一線用藥[10-13]。本研究結(jié)果顯示，沙格列汀可以明顯改善T2DM合并NAFLD患者的AST、ALT等肝功能指標(biāo)水平以及TG、TC等血脂指標(biāo)水平，與同組治療前和對(duì)照組治療后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這也和之前國(guó)內(nèi)的一些研究結(jié)果相似[2，14]。與本研究不同的是，上述研究均為藥物聯(lián)合治療，本研究嘗試單用沙格列汀治療T2DM合并NAFLD患者。

研究結(jié)果顯示，胰升糖素樣肽1(GLP-1)可使肝臟內(nèi)炎癥因子以及各促纖維因子的表達(dá)下調(diào)，從而可以改善胰島素抵抗，并減輕肝臟的脂肪組織形成，起到抑制、逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞變性、纖維化的作用。而沙格列汀作為二肽基肽酶-4抑制劑，可抑制GLP-1的降解，從而提高GLP-1的濃度及活性，延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1持續(xù)作用的時(shí)間，達(dá)到控制血糖及脂肪肝的作用[15]。二肽基肽酶-4抑制劑可以改善胰島素抵抗，而NAFLD相關(guān)診療指南指出，改善胰島素抵抗是重要的治療措施之一[4]，這也為本研究選擇沙格列汀治療NAFLD提供了一定的依據(jù)。在整個(gè)治療過(guò)程中，沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，沙格列汀治療T2DM合并NAFLD，安全有效。但本研究樣本量小、觀察指標(biāo)較少，仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

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Observation on Efficacy of Saxagliptin in Treatment of Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Non-alcoholic Fatty Liver Disease

ZHOU Bo, QIN Xuemei, YANG Xiaoling, HUANG Chun, LI Qing, LIU Jie
(Dept.of Endocrinology, Central People’s Hospital of Zhanjiang, Guangdong Zhanjiang 524000, China)

OBJECTIVE：To observe the efficacy of saxagliptin in treatment of patients with type 2 diabetes mellitus complicated with non-alcoholic fatty liver disease. METHODS: 100 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with non-alcoholic fatty liver disease admitted from Oct. 2013 to Dec. 2015 were selected to be divided into observation group and control group via the random number table, with 50 cases in each. Based on the conventional treatment, the observation group were given saxagliptin(5 mg, once a day), while the control group received metformin(0.5 g, 3 times a day). After treatment of 3 months, the glutamic pyruvic transaminase(ALT), aspartate aminotransferase(AST), triglyceride(TG), total cholesterol(TC), fasting blood glucose(FPG), 2-hour postprandial blood glucose(2 hPG), glycosylated hemoglobin(HbA1c)of two groups were observed; and liver ultrasound was conducted before treatment and after treatment of 3 months, the improvement rate of liver ultrasound was evaluated; the incidence of adverse drug reactions was statistically analyzed. RESULTS: After treatment of 3 months, the ALT, AST, TG, TC were lower than those of before treatment in both groups, and the observation group was lower than that of control group, the difference was statistically significant(P<0.05). The treatment therapy of observation group had more significant improvement on liver function and blood lipid. Meanwhile, FPG, 2 hPG and HbA1c in both groups decreased significantly, the difference was statistically significant(P<0.05), yet there was no significant difference between the two groups(P>0.05). The improvement rate of the situation in liver ultrasound in observation group was better than that in control group, the difference was statistically significant(P<0.05). CONCLUSIONS: The efficacy of saxagliptin in treatment of patients with type 2 diabetes mellitus complicated with non-alcoholic fatty liver disease is safe and effective.

Saxagliptin; Type 2 diabetes mellitus; Non-alcoholic fatty liver disease; Treatment effects

R977.1+5

A

1672-2124(2016)12-1672-03

2016-10-09)

*副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：內(nèi)分泌。E-mail：supersoda@163.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.12.034