前瞻性應(yīng)用阿德福韋酯在肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒攜帶者中預(yù)防肝損害的療效觀察

許 豐，劉純剛

(潛江市中心醫(yī)院感染科，湖北 潛江 433100)

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前瞻性應(yīng)用阿德福韋酯在肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒攜帶者中預(yù)防肝損害的療效觀察

許 豐*，劉純剛

(潛江市中心醫(yī)院感染科，湖北 潛江 433100)

目的：探討阿德福韋酯在肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒攜帶者中預(yù)防肝損害的臨床療效。方法：選取2008年1月—2015年12月潛江市中心醫(yī)院收治的肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒攜帶者126例作為研究對(duì)象。以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組64例和對(duì)照組62例。對(duì)照組患者給予抗結(jié)核藥、肌苷片聯(lián)合治療。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，在給予抗結(jié)核藥15 d前，口服阿德福韋酯10 mg，1日1次，至抗結(jié)核藥停藥后，再口服2個(gè)月后停藥。2組患者抗結(jié)核藥的療程皆為6～9個(gè)月，觀察2組患者的療效。結(jié)果：觀察組患者肝損害發(fā)生率為28.1%(18/64)，顯著低于對(duì)照組的64.5%(40/62)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者血清乙型肝炎病毒DNA水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者的總有效率為95.3%(61/64)，顯著高于對(duì)照組的67.7%(42/62)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：前瞻性應(yīng)用阿德福韋酯能降低肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒攜帶者在抗結(jié)核治療中的肝損害發(fā)生率，抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制從而減輕肝損害，有效改善患者預(yù)后。

阿德福韋酯； 肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒攜帶者； 肝損害

我國(guó)是乙型肝炎病毒(hepatitis bvirus，HBV)感染的高發(fā)地區(qū)，中國(guó)人HBV表面抗原攜帶率為7.2%，約有9 300萬(wàn)人攜帶HBV[1]。近年來(lái)，我國(guó)結(jié)核病發(fā)病率居高不下，由于肺結(jié)核患者免疫功能低下，對(duì)HBV抵抗能力較弱，在臨床上，有較多患者在患有肺結(jié)核的同時(shí)合并有HBV感染癥狀[2]。乙型肝炎病毒患者在抗結(jié)核治療時(shí)，肝功能受損率達(dá)49.13%[3]。因?yàn)楦螕p害常導(dǎo)致部分患者治療中斷、治療失敗，嚴(yán)重者出現(xiàn)急性藥物性肝衰竭，甚至危及患者生命。本研究前瞻性應(yīng)用阿德福韋酯在肺結(jié)核合并HBV攜帶者中預(yù)防肝損害，取得了較滿意的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2008年1月—2015年12月潛江市中心醫(yī)院收治的肺結(jié)核合并HBV攜帶者126例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》[4]中肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中HBV攜帶者診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)肺結(jié)核臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、盜汗、乏力、咳嗽等；(3)患者無(wú)咯血，無(wú)其他原因肺部感染等；(4)既往未使用抗HBV和抗結(jié)核藥物治療；(5)入院時(shí)肝功能正常，B超檢查結(jié)果顯示肝臟、脾臟形態(tài)均正常，同時(shí)1.0×103copies/ml≤血清HBV DNA≤1.0×106copies/ml，HBV E抗原(HBeAg)陽(yáng)性或陰性；(6)治療期間避免其他引起肝損害的原因，如指導(dǎo)患者戒酒等。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他肝炎病毒、脂肪肝、肝硬化、糖尿病、長(zhǎng)期飲酒、過(guò)敏體質(zhì)等患者。所有患者以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組64例和對(duì)照組62例。觀察組患者中，男性38例，女性26例；平均年齡(31.4±5.8)歲；平均病程(10.3±4.7) d；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平平均為(25.2±6.6) U/L；天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平平均為(22.9±7.8) U/L；血清總膽紅素(TBIL)水平平均為(16.4±3.4) μmol/L；Ⅱ型肺結(jié)核6例，Ⅲ型肺結(jié)核34例，Ⅳ型肺結(jié)核24例。對(duì)照組患者中，男性34例，女性28例；平均年齡(30.6±4.2)歲；平均病程(9.5±3.1) d；ALT水平平均為(24.6±5.2) U/L；AST水平平均為(23.1±2.5) U/L；TBIL水平平均為(15.8±2.7) μmol/L；Ⅱ型肺結(jié)核6例，Ⅲ型肺結(jié)核32例，Ⅳ型肺結(jié)核24例。2組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

2組患者均給予相同的初治方案2HRZS(E)/4HR[4]，即H(異煙肼)300 mg，1日1次，空腹頓服；R(利福平)450～600 mg，1日1次，空腹頓服；Z(吡嗪酰胺)500 mg，1日3次，口服；E(乙胺丁醇)750 mg，1日1次，空腹頓服，或S(鏈霉素)750 mg，1日1次，肌內(nèi)注射?？菇Y(jié)核治療的同時(shí)，2組患者均預(yù)防性口服護(hù)肝藥。觀察組患者在給予抗結(jié)核藥物前15 d，前瞻性應(yīng)用阿德福韋酯(江蘇正大天晴制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060666)10 mg，口服，1日1次，至抗結(jié)核治療停止后，再口服2個(gè)月后停藥，并隨訪3個(gè)月。2組患者抗結(jié)核療程皆為6～9個(gè)月，抗結(jié)核療程結(jié)束后再觀察2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

2組患者在抗結(jié)核治療前評(píng)估臨床癥狀和體征(乏力、納差、惡心、嘔吐、腹脹、肝區(qū)不適、鞏膜黃染等)、肝功能(TBIL、ALT、AST)、腎功能、血常規(guī)、血清HBV DNA定量等。治療開(kāi)始后，強(qiáng)化期每10 d(鞏固期每30 d)評(píng)估1次患者臨床癥狀、肝功能的變化。以停服阿德福韋酯為治療結(jié)束，在治療前后檢測(cè)2組患者血清HBV DNA水平。治療期間如患者出現(xiàn)嚴(yán)重乏力、納差、惡心、嘔吐、黃疸、腹脹、發(fā)熱等癥狀時(shí)，復(fù)查肝功能。采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能，正常參考值：ALT(AST)≤50 U/L，TBIL≤21.0 μmol/L。血清HBV DNA采用聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)，試劑購(gòu)自深圳匹基生物工程有限公司，最低檢測(cè)下限為1.0×103copies/ml。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為：(1)顯效：臨床癥狀、體征消失，治療過(guò)程中保持ALT(AST)≤50 U/L，TBIL≤21.0 μmol/L，能堅(jiān)持全程抗結(jié)核治療；(2)有效：臨床癥狀、體征基本消失，50 U/L42.0 μmol/L或ALT(AST)>150 U/L，不能堅(jiān)持全程抗結(jié)核治療，反復(fù)肝功能異常被迫更改抗結(jié)核治療方案，以及因肝衰竭死亡?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4 肝損害診斷與處理

肝損害的診斷：(1)臨床癥狀(乏力、納差、惡心、嘔吐、腹脹、肝區(qū)不適等)；(2)鞏膜黃染及肝脾腫大；(3)ALT(或AST)>50 U/L，TBIL>21.0 μmol/L。肝損害的治療方法：酌情減用或停用抗結(jié)核藥，所有患者均給予護(hù)肝治療(還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等)及降酶治療(甘草酸二銨、水飛薊素等)，出現(xiàn)并發(fā)癥者采取對(duì)癥治療。當(dāng)1倍正常值上限(upper normal of limit，ULN)2倍ULN或臨床癥狀明顯，立即停服抗結(jié)核藥；當(dāng)ALT(或AST)>3倍ULN或TBIL>2倍ULN，立即停服抗結(jié)核藥，加用護(hù)肝藥物治療。當(dāng)患者肝功能恢復(fù)正常時(shí)，恢復(fù)抗結(jié)核治療，每周檢查肝功能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者肝損害發(fā)生情況比較

觀察組患者肝損害發(fā)生率為28.1%(18/64)，顯著低于對(duì)照組的64.5%(40/62)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組患者血清HBV DNA比較

治療前，觀察組、對(duì)照組患者血清HBV DNA分別為(257.04±10.47)×103、(371.54±19.05)×103copies/ml，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者血清HBV DNA為(3.72±1.17)×103copies/ml，顯著低于對(duì)照組的(416.87±12.02)×103copies/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 2組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床療效比較[例(%)]
Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

組別顯效有效無(wú)效總有效觀察組(n=64)35(54 7?)26(40 6)3(4 7?)61(95 3?)對(duì)照組(n=62)15(24 2)27(43 5)20(32 3)42(67 7)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

Note：vs. the control group,*P<0.05

3 討論

聯(lián)合、早期、規(guī)律、全程是抗結(jié)核治療的原則。臨床上用異煙肼、利福平、乙胺丁醇(或鏈霉素)和吡嗪酰胺等多藥聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行抗結(jié)核治療。以上藥物均可造成一定的肝損害，其中以吡嗪酰胺和異煙肼為主，而利福平可加強(qiáng)異煙肼的肝臟毒性，異煙肼在肝內(nèi)經(jīng)過(guò)乙?；蠓纸獬僧悷熕岷鸵阴ｋ?，后者與肝細(xì)胞內(nèi)大分子DNA和RNA共價(jià)結(jié)合造成肝細(xì)胞壞死。利福平為肝藥酶CYP的酶誘導(dǎo)劑，通過(guò)誘導(dǎo)微粒體的作用增加了乙酰肼的產(chǎn)生，從而增加異煙肼對(duì)肝臟的毒性。研究結(jié)果表明，抗結(jié)核藥的肝損害發(fā)生率約為15.1%～34.5%[6]。大多數(shù)抗結(jié)核藥都能直接損傷肝細(xì)胞，對(duì)肝臟造成損害，長(zhǎng)期聯(lián)合用藥更會(huì)加重肝損害[7-8]。肺結(jié)核合并HBV感染患者的治療過(guò)程中更容易誘發(fā)肝損害[9]，且既有藥物性肝損害，又有乙型肝炎病毒性肝損害。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該肝損害機(jī)制主要與肝臟原有病理?yè)p害有關(guān)，而抗結(jié)核藥是在原有病毒性肝損害的基礎(chǔ)上加重?fù)p害。如何預(yù)防和減少肺結(jié)核合并HBV攜帶者治療中發(fā)生的肝損害是臨床上的重要課題之一。

對(duì)于HBV攜帶者來(lái)說(shuō)，盡管肝功能無(wú)異常，并常處在免疫耐受期，但通過(guò)大量肝臟病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)其炎癥及纖維化發(fā)展雖然均呈靜止?fàn)顟B(tài)，但仍有輕度的炎癥及纖維化存在，即該類患者多有不同程度的肝病理?yè)p害，應(yīng)密切隨訪，警惕其進(jìn)展[10]。肝病理?yè)p害可引起：(1)肝血流灌注障礙，血流量減少，藥物清除率下降；(2)肝藥酶活性下降，肝固有清除率下降，藥物的清除減少；(3)血漿白蛋白水平下降，其結(jié)合部位性質(zhì)發(fā)生變化，導(dǎo)致藥物與血漿蛋白的結(jié)合減少。以上改變均可使抗結(jié)核藥清除率變慢，生物半衰期延長(zhǎng)，游離藥物濃度增加，從而增加了肝細(xì)胞毒性[11]，增加了肝細(xì)胞破壞的概率。研究結(jié)果表明，藥物性肝損害是抗結(jié)核藥治療過(guò)程中最常見(jiàn)的毒副作用之一，對(duì)人體影響最大、最為嚴(yán)重[12-13]?？菇Y(jié)核藥具有肝細(xì)胞毒性，肝細(xì)胞受損后，HBV大量釋放入血，可將體內(nèi)特異性細(xì)胞免疫激活，加重患者肝損害[14-15]。血清HBV DNA陽(yáng)性是鑒定HBV的最可靠指標(biāo)，其存在表明了血液的傳染性和宿主的感染狀態(tài)，HBV復(fù)制可刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，使病變程度加重，抗結(jié)核藥在原有基礎(chǔ)上加重了肝臟的損害。目前的基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)果表明，HBV的復(fù)制是引起肝臟病理?yè)p傷的原因，抑制HBV的復(fù)制能逆轉(zhuǎn)肝臟的病理?yè)p傷，從而能預(yù)防或減輕抗結(jié)核藥對(duì)肝臟的損害。我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》建議，對(duì)于接受化療治療的HBV表面抗原陽(yáng)性者，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用核苷類似物抗病毒治療[5]。

核苷類似物阿德福韋酯為無(wú)環(huán)腺苷類似物，進(jìn)入人體后形成的活性代謝產(chǎn)物阿德福韋二磷酸鹽與HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的天然底物三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，起到持續(xù)抑制HBV復(fù)制的作用，從而預(yù)防或減輕對(duì)肝臟的損害，有效地改善患者的預(yù)后[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者肝損害發(fā)生率為28.1%，顯著低于對(duì)照組的64.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者血清HBV DNA水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者的總有效率為95.3%，顯著高于對(duì)照組的67.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明前瞻性應(yīng)用阿德福韋酯能有效降低肺結(jié)核合并HBV攜帶者在抗結(jié)核治療中的肝損害發(fā)生率；能持續(xù)抑制HBV復(fù)制從而減輕對(duì)肝臟的損害；能有效改善患者的預(yù)后?？菇Y(jié)核治療結(jié)束后觀察2個(gè)月，并在阿德福韋酯停用后隨訪3個(gè)月，未見(jiàn)肝功能惡化，說(shuō)明停藥后是安全的。

綜上所述，肺結(jié)核合并HBV攜帶者，在抗結(jié)核治療中前瞻性給予阿德福韋酯非常必要，且安全有效，為抗結(jié)核治療方案的順利實(shí)施、抗結(jié)核治療完成率的提高提供了良好的支持。

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Observation on Efficacy of Prospective Application of Adefovir Dipivoxil in Prevention of Liver Damage in Patients with Pulmonary Tuberculosis Combined with Hepatitis B

XU Feng， LIU Chungang
(Dept.of Infectious Disease, Qianjiang Central Hospital, Hubei Qianjiang 433100, China)

OBJECTIVE：To probe into the clinical efficacy of application of adefovir dipivoxil in prevention of liver damage in patients with pulmonary tuberculosis combined with hepatitis B. METHODS: 126 patients with pulmonary tuberculosis combined with hepatitis B admitted into Qianjiang Central Hospital from Jan. 2008 to Dec. 2015 were selected to be divided into observation group with 64 cases and control group with 62 cases. The control group were treated with anti-tuberculosis drugs combined with inosine tablets, while before 15 days of administration of anti tuberculosis drugs, the observation group were additionally given oral administration of adefovir dipivoxil 10 mg, once a day, orally for 2 months after withdrawal of anti tuberculosis drugs. The treatment course of anti tuberculosis drugs in two groups were 6-9 months, the efficacy of two groups were observed. RESULTS: The incidence of liver damage in observation group was 28.1%(18/64), significantly lower than that of control group [64.5%(40/62)], with statistically significant difference(P<0.05). After treatment, the hepatitis B DNA level of observation group was significantly lower than that of control group, with statistically significant difference(P<0.05). The total effective rate of observation group was 95.3%(61/64), significantly higher than that of control group [67.7%(42/62)], with statistically significant difference(P<0.05). CONCLUSIONS: Prospective application of adefovir dipivoxil can reduce the liver damage in patients with pulmonary tuberculosis combined with hepatitis B by inhibiting the replication of the hepatitis B virus, which can effectively improve the prognosis in patients.

Adefovir dipivoxil; Patients with pulmonary tuberculosis combined with hepatitis B; Liver damage

R975

A

1672-2124(2016)12-1623-03

2016-05-18)

*副主任醫(yī)師。研究方向：肝病治療。E-mail：xf 95@sina.cn

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.12.014