中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元表面抗體綜合征5例并文獻(xiàn)回顧

張 瑞 楊帥凱 丁雪冰 王雪晶 滕軍放 楊偉民

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052

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中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元表面抗體綜合征5例并文獻(xiàn)回顧

張 瑞 楊帥凱 丁雪冰 王雪晶 滕軍放 楊偉民△

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052

目的 探討5例神經(jīng)元表面抗體綜合征的臨床特點(diǎn)及診治。方法 總結(jié)患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、影像學(xué)檢查等并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)回顧。結(jié)果 3例腦脊液+血抗NMDAR抗體陽性或強(qiáng)陽性；1例腦脊液抗NMDAR抗體陽性，血NMDAR抗體陰性；1例腦脊液+血抗GABABR抗體陽性。給予丙種球蛋白或糖皮質(zhì)激素免疫抑制治療有效。結(jié)論 加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，盡早診斷及治療有利于改善患者的預(yù)后。

神經(jīng)元表面抗原抗體；抗NAMDR腦炎；抗GABABR腦炎

近年來，神經(jīng)細(xì)胞表面抗原的特異性抗體所致的神經(jīng)元表面抗體綜合征(neuronal surface antibody syndrome，NSAS)及其所表現(xiàn)的顯著的精神行為異常、認(rèn)知功能下降、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙等臨床癥狀已逐步得到神經(jīng)科醫(yī)生的認(rèn)識(shí)。細(xì)胞表面抗原抗體相關(guān)腦炎的靶抗原，在突觸傳遞、重塑和神經(jīng)興奮方面起著重要作用，包括N-甲基-D天冬氨酸(N-methyl-D-asparate，NMDA)受體、γ-氨基丁酸B(γ-aminobutyric acid，GABAB)受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑基丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA)受體和其他自身抗原，如富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白(leucine-rich glioma inactivated，LGI1)和接觸蛋白相關(guān)蛋白2(contactin-associated protein-like，Caspr2)等[1]。該類疾病多見于兒童和年輕人，因具有病程進(jìn)展迅速、病死率高、伴或不伴發(fā)腫瘤、部分患者遺留嚴(yán)重的后遺癥、存在復(fù)發(fā)趨勢(shì)等特征，對(duì)其早期診治極為重要[2]。為加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將我科收治的5例神經(jīng)元表面抗體綜合征病例報(bào)告如下，為臨床提供參考。

1 臨床資料

回顧2016-01—2016-06鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科收治住院的4例抗NMDAR腦炎患者及1例抗GABABR腦炎患者，男4例，女1例；年齡17～52歲，平均38.2歲；均急性起病。3例表現(xiàn)為抽搐并精神、意識(shí)障礙，2例首發(fā)頭痛伴精神癥狀，表現(xiàn)為胡言亂語、脾氣暴躁、辱罵他人，其中3例有明確前驅(qū)感染史。5例均完成頭部MRI檢查，其中2例(N1、G1)頭部MRI提示基底節(jié)區(qū)、顳葉海馬區(qū)FLAIR異常高信號(hào)(圖1、2)。2例24 h動(dòng)態(tài)腦電圖提示異常，余均為大致正常腦電圖。腰穿：CSF壓力230～310 mmH2O，外觀均無色透明，蛋白大致正常；白細(xì)胞數(shù)(22～100)×106/L，單核細(xì)胞為主，糖及氯化物均正常。3例腦脊液或血抗NMDAR抗體陽性或強(qiáng)陽性；1例腦脊液抗NMDAR抗體陽性，血NMDAR抗體陰性；1例腦脊液+血抗GABABR抗體陽性(圖3)。5例均行肺部CT檢查排除肺部占位；女性患者行子宮及附件彩超檢查未及腫瘤。4例給予丙種球蛋白連續(xù)5 d沖擊治療后，改為小劑量糖皮質(zhì)激素繼續(xù)免疫抑制治療，1例因經(jīng)濟(jì)原因單獨(dú)給予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，患者病情均較平穩(wěn)且療效明顯，好轉(zhuǎn)后出院，應(yīng)用改良的Rankin評(píng)分評(píng)估治療結(jié)果，隨訪至此文截止，5例患者均為單向病程，未見復(fù)發(fā)。

表1 5例神經(jīng)元表面抗體綜合征患者臨床資料分析

圖1 病例N1抗NMDAR腦炎患者急性期頭部MRI示：雙側(cè)側(cè)腦室后下部、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、右側(cè)海馬區(qū)FLAIR呈高信號(hào)

圖2 病例G1抗GABABR腦炎患者急性期頭頗MRI表現(xiàn)：側(cè)腦室后腳、海馬出FLAIR高信號(hào)

圖3 病例N1與N2用免疫熒光法檢測(cè)抗NMDAR腦炎患者腦脊液，結(jié)果顯示抗NMDAR抗體陽性，病例G1抗GABABR腦炎患者腦脊液抗GABABR陽性

典型病例：李某，男，38歲，主因“發(fā)作性抽搐7 d，精神障礙5 d”于2016-01-28收入院。入院7 d前午飯時(shí)突然出現(xiàn)四肢抽搐，倒地伴雙眼上翻、口角歪斜、口吐白沫及舌咬傷，持續(xù)約5 min左右緩解，此后又發(fā)作4次。5 d前患者出現(xiàn)精神異常，主要表現(xiàn)為胡言亂語、無故哭笑、脾氣暴躁。病程中尿失禁1次，無窒息、意識(shí)喪失等。體格檢查：意識(shí)模糊，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱。四肢肌力4級(jí)，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。入院后行頭部磁共振3.0T(2016-03-16)：雙側(cè)側(cè)腦室后下部、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、右側(cè)海馬區(qū)可見略長或等T1、長T2信號(hào)影，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)(圖2)；影像診斷：考慮炎癥改變。肺部16層CT(2016-03-16)：雙肺輕度炎癥。24 h動(dòng)態(tài)腦電圖：左頂、顳部可見高幅尖波。腦脊液檢查：壓力260 mmH2O，白細(xì)胞100×106/L，紅細(xì)胞0，蛋白 450 mg/L，氯化物126.22 mol/L，葡萄糖3.31 mmol/L，IgG商值7.09，ALB商值4.2，IgG生成指數(shù)Index 3.18，24 h CSF IgG合成率13.19，腦脊液寡克隆電泳(+)。腦脊液抗NMDAR抗體(+++)，血NMDAR抗體(+)；血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、血脂、血糖、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能、糖化血紅蛋白、葉酸、維生素B12檢測(cè)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、病毒全套、寄生蟲全套均未見明顯異常。治療：入院后暫時(shí)給予抗病毒治療(更昔洛韋抗病毒3 d)、丙戊酸鈉緩釋片口服控制抽搐，患者臨床診斷為抗NMDAR腦炎后，給予丙種球蛋白0.4 g/kg·d-1連續(xù)5 d沖擊治療后改用小劑量潑尼松片口服，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，出院繼續(xù)20 mg逐漸減量，隨訪未留有后遺癥。

2 討論

2．1 病因及發(fā)病機(jī)制 神經(jīng)細(xì)胞表面抗原的靶抗原有多種類型，其中以NMDAR、GABABR最為常見，NMDAR是一種離子型谷氨酸受體，廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以下丘腦、海馬、杏仁核等邊緣系統(tǒng)存在為著，參與學(xué)習(xí)、記憶等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)。NMDAR抗體通過增加NMDAR的內(nèi)化，減少突觸表面NMDAR的密度，造成NMDAR功能下調(diào)，從而導(dǎo)致一系列臨床癥狀[3]。其具體的發(fā)病機(jī)制目前尚未清晰，國外早期研究表明，NMDAR腦炎的發(fā)病機(jī)制與腫瘤密切相關(guān)，尤其是畸胎瘤，也可能與感染、遺傳因素相關(guān)[4]。病毒等抗原與NMDAR有相似抗原決定簇可導(dǎo)致免疫耐受度下降，產(chǎn)生NMDAR抗體，此為分子模擬理論研究，但該項(xiàng)研究暫停留在臨床觀察階段，尚缺乏進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究加以證實(shí)。

2．2 臨床特點(diǎn) 該病常以精神癥狀、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作、自主神經(jīng)功能障礙等為主要臨床表現(xiàn)。既往研究中，國外有學(xué)者認(rèn)為女性發(fā)病率較高在(67%～81%)。本組女性患者僅占20%，但因病例樣本量極小，并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)病年齡1～85歲不等，中位數(shù)為21歲，37%患者為未成年人(<18歲)，成年人中約95%的患者年齡19～45歲，而>45歲的患者僅占5%，本組5例患者的發(fā)病年齡均在此范圍內(nèi)。因此，對(duì)出現(xiàn)精神障礙、癲癇發(fā)作的青年患者，尤其是年輕女性，應(yīng)警惕自身免疫性腦炎，尤其是抗NMDAR腦炎的可能性[5]。

NSAS大概分為前驅(qū)感染期、精神癥狀期、無反應(yīng)期、運(yùn)動(dòng)障礙期、逐漸恢復(fù)期5個(gè)階段。精神障礙主要表現(xiàn)為抑郁、焦慮、偏執(zhí)、失眠等，因此大部分患者常首診于精神科，但抗精神病藥物往往不能明顯改善癥狀，本組3例患者起病伴有精神癥狀，與既往文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。運(yùn)動(dòng)障礙最常見的為口-舌-面部的不自主運(yùn)動(dòng)，也有反復(fù)摸索、抓物等手足的活動(dòng)障礙，部分患者還可能存在肌張力升高、舞蹈樣動(dòng)作等表現(xiàn)[6]。本組僅1例患者出現(xiàn)口周不自主運(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)為反復(fù)咀嚼、咂嘴。癲癇發(fā)作可作為一些患者的首次發(fā)病形式，癲癇發(fā)作的類型可多種多樣，最常見的為復(fù)雜部分性發(fā)作，少數(shù)患者可能會(huì)出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。自主神經(jīng)功能障礙可表現(xiàn)為大汗、腺體分泌增加、心律失常、血壓的波動(dòng)等。嚴(yán)重者可能出現(xiàn)中樞性低通氣表現(xiàn)，需氣管插管、呼吸機(jī)輔助通氣[7]。嚴(yán)重的心律失常和中樞性低通氣對(duì)患者的生存率及預(yù)后有嚴(yán)重影響，因此臨床工作中需及時(shí)、嚴(yán)格做好應(yīng)對(duì)措施，給予持續(xù)的低流量吸氧及心電監(jiān)護(hù)以降低嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

2．3 輔助檢查 相關(guān)抗體的檢查是診斷神經(jīng)元表面抗體綜合征最重要的手段之一，如NMDAR抗體陽性。大部分患者的腦脊液和血液中相關(guān)抗體均呈陽性，僅少部分患者表現(xiàn)為僅腦脊液中抗體陽性，更少部分患者僅表現(xiàn)為血液中抗體陽性。本文N3病例則表現(xiàn)為腦脊液中抗體陽性，血液中抗體陰性。研究表示，抗體滴度，尤其是腦脊液中的抗體滴度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而治療后的患者抗體滴度會(huì)逐漸下降。較高的抗體滴度提示患者伴發(fā)腫瘤的概率升高，而抗體滴度的升高可能提示疾病復(fù)發(fā)[8]。由于NMDAR抗體在腫瘤中也表達(dá)，因此當(dāng)患者出現(xiàn)外周血中抗體持續(xù)陽性，而腦脊液中抗體滴度下降或轉(zhuǎn)陰時(shí)，則提示患者的抗體在外周合成，強(qiáng)烈提示患者伴發(fā)腫瘤可能性。

對(duì)于懷疑腦炎的患者，腦脊液檢查是最主要的輔助檢查之一。研究報(bào)道，約80%患者在疾病早期可以出現(xiàn)腦脊液異常情況，主要表現(xiàn)為腦脊液壓力升高、淋巴細(xì)胞數(shù)及蛋白輕度升高，約60%的患者出現(xiàn)寡克隆帶陽性。磁共振是主要的影像學(xué)檢查手段，主要表現(xiàn)為T2和FLAIR相的高信號(hào)影，80%的異常信號(hào)出現(xiàn)在顳葉和前額葉，也可見于小腦、腦干等結(jié)構(gòu)，但很少一部分患者會(huì)出現(xiàn)影像學(xué)上的改變[9]。大部分患者腦電圖可出現(xiàn)異常變化，主要表現(xiàn)為慢波增多或癇樣放電，但較缺乏特異性，參考價(jià)值不高。此外還有動(dòng)態(tài)腦電圖、PET和SPECT等檢查，但均未見明顯特異性表現(xiàn)，臨床并未廣泛開展此類檢查[10]。

2．4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 自身免疫性腦炎確診標(biāo)準(zhǔn)：(1)亞急性起病(<3個(gè)月)，表現(xiàn)有記憶缺陷、癲癇發(fā)作、邊緣葉相關(guān)精神癥狀；(2)影像學(xué)表現(xiàn)滿足以下一項(xiàng)：①大腦雙側(cè)異常且MRI T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列高度局限于一側(cè)或兩側(cè)顳葉或多發(fā)性病灶位于腦白質(zhì)、灰質(zhì)并伴髓鞘脫失；②脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET成像顯示內(nèi)側(cè)顳葉葡萄糖攝取率減低；(3)至少滿足以下一項(xiàng)；①腦脊液細(xì)胞增多(白細(xì)胞計(jì)數(shù)>5/mm3)；②EEG提示癲癇發(fā)作或顳葉內(nèi)側(cè)慢波活動(dòng)；(4)排除其他疾病。同時(shí)滿足以上四項(xiàng)可診斷，若不符合第一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，確診必須通過細(xì)胞特異性抗體檢測(cè)[13]。

自身抗體陰性但可能的自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)滿足以下四項(xiàng)可診斷：(1)亞急性起病(<3個(gè)月)，表現(xiàn)有記憶缺陷、意識(shí)狀態(tài)改變、精神障礙；(2)排除其他非特異性抗體相關(guān)性自身免疫性腦炎(e.g.ADEM，Bickerstaff腦干腦炎等)；(3)腦脊液和或血清中缺乏特征性神經(jīng)元抗體，則至少符合以下兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦脊液細(xì)胞增多(白細(xì)胞計(jì)數(shù)>5/mm3)或出現(xiàn)寡克隆陽性或腦脊液IgG指數(shù)升高；(2)MRIT2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列高度局限于內(nèi)側(cè)顳葉，且累及雙側(cè)；(3)腦活檢顯示炎性浸潤病灶；(4)排除其他疾病[11]。

2．5 治療及預(yù)后 神經(jīng)元表面抗體綜合征的治療包括免疫治療和對(duì)腫瘤的監(jiān)測(cè)及治療。免疫治療的一線藥物包括靜脈注射免疫球蛋白、靜脈注射甲強(qiáng)龍或者血漿置換。如伴發(fā)腫瘤患者，切除腫瘤后與免疫治療相結(jié)合，療效好且比單獨(dú)應(yīng)用免疫治療康復(fù)快。若此種治療方法治療不佳，可使用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺，療效滿意則推薦慢性抑制劑，每年檢測(cè)腫瘤；若療效有限或無療效，則需考慮其他診斷并檢測(cè)腫瘤[12]。

神經(jīng)元表面抗體綜合征的診出率日漸增高，自2005年NMDAR抗體被發(fā)現(xiàn)以來[13]，歐美國家已開展了大規(guī)模的臨床觀察與研究，為疾病認(rèn)識(shí)、診治提供了質(zhì)量較高的循證證據(jù)。近年國內(nèi)的相關(guān)性研究也摩肩接踵，無論國內(nèi)外，報(bào)告的抗NMDAR腦炎、抗GABABR腦炎等數(shù)量逐漸增加，提示越來越多的醫(yī)生開始或已經(jīng)認(rèn)知到這一疾病，熟悉本病的臨床特征性表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查的特點(diǎn)，對(duì)于出現(xiàn)精神障礙、抽搐、運(yùn)動(dòng)障礙的年輕患者，應(yīng)高度懷疑本病的可能，并需要完善腫瘤相關(guān)檢查，即使排除伴發(fā)腫瘤也需要告知患者定期隨診。事物在矛盾發(fā)展的過程中還存在一系列待解決的未知，例如神經(jīng)元表面抗體綜合征的診斷核心是特異性自身抗體的檢測(cè)，但目前的檢測(cè)方法還存在很多問題，尋找更具有特異性的檢測(cè)方法已成必然趨勢(shì)及未來的研究熱點(diǎn)，幫助早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，提高患者生存率和生活治療，減輕家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。

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(收稿2016-07-12)

河南省教育廳科技攻關(guān)計(jì)劃(社會(huì)發(fā)展領(lǐng)域)編號(hào)：162102310201；2015年度河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃，編號(hào)：201503059

R743.3

A

1673-5110(2016)24-0042-03

△通訊作者：楊偉民，教授，主任醫(yī)師，E-mail：weiminyanghn@163.com