圍產(chǎn)期危重癥患者藥物治療分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)Δ

李莉霞，杜雋銘，陸曉彤（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海 0009；.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院外科重癥監(jiān)護(hù)病房，上海 0009）

·藥師與藥學(xué)服務(wù)·

圍產(chǎn)期危重癥患者藥物治療分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)Δ

李莉霞1＊，杜雋銘2，陸曉彤1#（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200092；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院外科重癥監(jiān)護(hù)病房，上海 200092）

目的：探討臨床藥師在圍產(chǎn)期危重患者藥物治療中的作用。方法：臨床藥師參與4例圍產(chǎn)期危重患者的藥物治療過(guò)程，結(jié)合妊娠期及妊娠后特殊的病理生理狀況（如尿素循環(huán)障礙、血脂異常、嚴(yán)重感染和循環(huán)血容量不能快速恢復(fù)等），在權(quán)衡治療矛盾的基礎(chǔ)上，結(jié)合相關(guān)指南和文獻(xiàn)在藥物選擇、用藥時(shí)機(jī)、用藥療程、聯(lián)合用藥、劑量調(diào)整等方面，針對(duì)性地給出選用頭孢呋辛、還原型谷胱甘肽、熊去氧膽酸等藥物，及時(shí)停藥或調(diào)整抗菌藥物治療方案等個(gè)體化用藥建議，并行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師建議，4例患者病情均好轉(zhuǎn)。結(jié)論：臨床藥師在參與圍產(chǎn)期危重患者藥物治療的過(guò)程中，應(yīng)選擇安全、有效的治療藥物，并根據(jù)其臨床癥狀及時(shí)調(diào)整用藥方案；當(dāng)用藥安全性與藥物有效性矛盾時(shí)，應(yīng)充分權(quán)衡利弊，確保孕婦和胎兒的生命安全。

圍產(chǎn)期；危重癥患者；臨床藥師；藥物治療；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

圍產(chǎn)期是指產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后的一段時(shí)間，即妊娠、分娩和產(chǎn)褥3個(gè)階段。圍產(chǎn)期孕婦的免疫功能下降，對(duì)于圍產(chǎn)期感染的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后均有影響[1]。圍產(chǎn)期的特殊生理狀況對(duì)藥物使用有嚴(yán)格的要求，面對(duì)圍產(chǎn)期患者，臨床藥師應(yīng)以其病情變化發(fā)展為主線，給予患者全方位的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，從安全性、有效性的角度出發(fā)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、解決問(wèn)題，保證患者用藥安全、有效。本文通過(guò)介紹4例圍產(chǎn)期危重癥患者的藥物治療過(guò)程，探討臨床藥師在治療團(tuán)隊(duì)中的作用，以期為更好地開展該類患者的藥物治療提供參考。

1 病例1

1.1 病例資料

患者女性，年齡28歲，體質(zhì)量60 kg，孕（28+1）周，咳嗽4月，因“嘔吐伴四肢麻木2月，加重2 d”入院?；颊?月前出現(xiàn)咳嗽伴白色泡沫樣痰，咽痛氣促。近1周自覺咳嗽加重，夜間不能平臥，到外院就診給予補(bǔ)液治療（具體不詳），3 d后出現(xiàn)口齒不清，嗜睡，走路時(shí)下肢乏力，身體搖晃，同時(shí)伴有吞咽困難、味覺減退，體質(zhì)量減輕4 kg。患者無(wú)腹痛，無(wú)陰道流血，否認(rèn)遺傳病史及食物藥物過(guò)敏史，急診轉(zhuǎn)入外科重癥監(jiān)護(hù)病房（SICU）。

入室查體：患者生命體征平穩(wěn)，體溫（T）37℃，心率（P）102次/min，呼吸（R）22次/min，血壓（BP）121/62 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；神情淡漠，雙側(cè)腱反射亢進(jìn)，踝陣攣（+），雙側(cè)霍夫曼征（Hoffman）（+）；血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）9.1×109L－1，中性粒細(xì)胞百分比（N%）69.2%，血紅蛋白（Hb）114 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）174×109L－1；肝功能檢查示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）121 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）109 U/L，白蛋白26.8 g/L；彩超示心內(nèi)結(jié)構(gòu)大致正常。

入室診斷：（1）孕（28+1）周，G1P0（懷孕1生產(chǎn)0）；（2）肝功能損傷；（3）妊娠合并上呼吸道感染；（4）嘔吐、口齒不清，原因待查。

出室診斷：（1）孕32周，G1P1（懷孕1生產(chǎn)1）；（2）鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（OTCD）；（3）肝功能損傷。

1.2 治療過(guò)程

入室第1天，T 36.2℃，略有咳嗽，偶有白色泡沫樣痰，量少，兩肺呼吸音粗，未及濕啰音，血氨202 μmol/L。臨床藥師建議給予注射用頭孢呋辛鈉1.5 g，ivgtt，bid和注射用還原型谷胱甘肽2.4 g，ivgtt，qd。醫(yī)師采納建議，并同時(shí)給予多烯磷脂酰膽堿注射液930 mg，ivgtt，qd，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g，ivgtt，qd，注射用門冬氨酸鳥氨酸40 mg，ivgtt，qd和鹽酸精氨酸注射液15 g，ivgtt，q12 h，加強(qiáng)保肝、退黃和降血氨治療。第3天，患者肝功能好轉(zhuǎn)（ALT 80 U/L、AST 55 U/L）；血氨183 μmol/L，持續(xù)3 d仍居高不下。第6天，我院兒科研究所會(huì)診擬診為尿素循環(huán)障礙，給予苯甲酸鈉片3 g，po，tid，左卡尼汀口服溶液1 g，po，bid和乳果糖口服溶液15 mL，po，tid，加強(qiáng)降血氨治療。第8天，該患者經(jīng)串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病檢測(cè)分析確診為OTCD。其谷氨酸略高，血氨177 μmol/L，血常規(guī)和體溫正常。臨床藥師建議停用多烯磷脂酰膽堿注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸和注射用頭孢呋辛鈉，繼續(xù)使用注射用還原型谷胱甘肽。醫(yī)師采納建議，并加用谷氨酸鈉注射液5.75 g，ivgtt，qd，谷氨酸鉀注射液6.3 g，ivgtt，qd，瓜氨酸片1 g，po，bid，鹽酸精氨酸注射液減量至5 g，ivgtt，q12 h，加強(qiáng)降血氨治療強(qiáng)度。第11天，患者血氨降至67 μmol/L。第12天，基因檢測(cè)報(bào)告示該患者為鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶（OTC）基因583G＞A（G195R）雜合突變，符合OTCD診斷。患者于孕32周病情穩(wěn)定時(shí)行剖宮產(chǎn)術(shù)，單胎活產(chǎn)，轉(zhuǎn)入產(chǎn)科病房繼續(xù)使用苯甲酸鈉片、瓜氨酸片等對(duì)癥治療，血氨控制在24～74 μmol/L之間。產(chǎn)后17 d，患者病情穩(wěn)定，準(zhǔn)予出院。

1.3 案例分析

OTCD是尿素循環(huán)障礙的一種常見類型，由OTC基因突變引起，使尿素循環(huán)過(guò)程受阻，氨不能形成尿素排出體外，從而引發(fā)高血氨癥，同時(shí)產(chǎn)生嗜睡、嘔吐、昏迷和腦水腫等癥狀?；颊呷朐撼踉\斷為上呼吸道感染，病程持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，根據(jù)美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）妊娠期應(yīng)用抗菌藥物的危險(xiǎn)度分級(jí)，結(jié)合患者病情推薦使用頭孢呋辛，1周后患者感染得到控制，遂停用?；颊吒喂δ墚惓?，且妊娠期用藥禁忌多，保肝藥物不宜長(zhǎng)期使用。臨床藥師根據(jù)患者肝功能損傷的特點(diǎn)及保肝藥物的妊娠安全性，推薦選用注射用還原型谷胱甘肽?；颊吒喂δ芎棉D(zhuǎn)后，仍可繼續(xù)單用注射用還原型谷胱甘肽行保肝治療。注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸用于治療妊娠期肝內(nèi)膽汁郁積，建議肝功能好轉(zhuǎn)后停用，患者停用后膽紅素?zé)o明顯升高。H?berle J等[2]推薦苯甲酸鈉作為OTCD的首選藥物，長(zhǎng)期使用未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生；Lamb S等[3]報(bào)道了1例29歲的OTCD患者，在其懷孕期間也首選了苯甲酸鈉，并成功分娩，未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生?？梢奜TCD妊娠患者選用苯甲酸鈉治療，對(duì)孕婦和胎兒可能是安全的。OTCD患者由于OTC酶缺乏，導(dǎo)致瓜氨酸生成減少，從而影響整個(gè)尿素循環(huán)的正常運(yùn)行。因此，補(bǔ)充瓜氨酸既可促進(jìn)尿素循環(huán)中尿素的形成，又可在旁路中與門冬氨酸結(jié)合形成尿素排出體外。

2 病例2

2.1 病例資料

患者女性，年齡41歲，體質(zhì)量55 kg，孕（26+1）周，陣發(fā)性中上腹痛半天?；颊哌M(jìn)食雞蛋和牛奶后突發(fā)中上腹痛，腹痛呈陣發(fā)性，自覺疼痛程度進(jìn)行性加重。外院查血、尿淀粉酶均升高（具體不詳），轉(zhuǎn)至我院急診救治?；颊呔裎遥古蚵?，腹軟，中上腹壓痛，肝脾未觸及；胎心可及，胎動(dòng)好。其家庭成員有高脂血癥病史，患者孕期體檢發(fā)現(xiàn)高血脂，但未予藥物治療；無(wú)藥物食物過(guò)敏史。急診轉(zhuǎn)至SICU。

入室查體：T 37.5℃，P 107次/min，BP 110/76mmHg，R 20次/min，WBC 12.95×109L－1，N%89.1%，血淀粉酶922 U/L；牛奶樣脂血，總膽固醇（TC）22.39 mmol/L，三酰甘油（TG）29.69 mmol/L；腹部磁共振成像（MRI）示急性胰腺炎伴胰周滲出、腹水。

入室診斷：（1）高脂血癥急性胰腺炎；（2）孕（26+1）周，G1P0。

出室診斷：（1）剖宮產(chǎn)術(shù)后，G1P1；（2）高脂血癥急性胰腺炎。

2.2 治療過(guò)程

第1天，患者禁食，給予連續(xù)腎臟替代療法（CRRT），采用連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)（CVVH）模式進(jìn)行血液透析治療，并給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，ivgtt，q8 h抗感染。第5天，患者血淀粉酶115 U/L，WBC 15.87×109L－1，N%88.6%，血脂無(wú)明顯下降，停用CRRT。醫(yī)師權(quán)衡利弊后，給予非諾貝特膠囊200 mg，po，qd。第6天，患者上腹發(fā)作性疼痛，血淀粉酶43 IU/L，WBC 18.61×109L－1，N%90.4%；血脂（輕度脂血）TC 14.97 mmol/L，TG 30.12 mmol/L。臨床藥師建議停用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，改用注射用美羅培南1 g，ivgtt，q8 h，低分子肝素鈣注射液4000 IU，sc，qd，輔助降脂治療；消化科醫(yī)師建議加用阿托伐他汀鈣片20 mg，po，qd。醫(yī)師采納上述建議。第9天，患者腹痛較前好轉(zhuǎn)，WBC 14.47×109L－1，N%79.3%，TC 11.33 mmol/L，TG 20.73 mmol/L，腹部MRI顯示胰腺炎伴胰周滲出，胰尾滲出較前增多；雙側(cè)胸腔積液。第15天，主訴有呼吸困難、右上腹疼痛，腹膨隆，中上腹、右上腹壓痛，WBC 11.7×109L－1，N%80.4%，TC 7.66 mmol/L，TG 11.72 mmol/L，肌酸激酶（CK）67 U/L。臨床藥師建議停用低分子肝素鈣注射液，請(qǐng)產(chǎn)科考慮是否可行剖宮產(chǎn)術(shù)。醫(yī)師采納建議，于當(dāng)日行剖宮產(chǎn)術(shù)，單胎活產(chǎn)。第19天，患者腹軟，腹壓痛減輕，WBC 10.2×109L－1，N%76.4%，TC 6.72 mmol/L，TG 6.12 mmol/L。臨床藥師建議停用注射用美羅培南，改用注射用頭孢他啶2 g，ivgtt，q8 h和甲硝唑注射液0.5 g，ivgtt，q12 h，醫(yī)師采納建議。第26天（產(chǎn)后10 d），患者可進(jìn)食米湯，血象正常；CT示胰腺炎，胰周滲出；CK 82 U/L，肝功能無(wú)異常，臨床藥師建議停用阿托伐他汀鈣片，繼續(xù)使用非諾貝特膠囊治療，醫(yī)師采納建議?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，轉(zhuǎn)產(chǎn)科病房繼續(xù)治療。

2.3 案例分析

高脂血癥胰腺炎（HL-AP）的發(fā)生與TC無(wú)關(guān)，而與TG水平升高密切相關(guān)，當(dāng)TG＞11.3 mmol/L時(shí)可直接誘發(fā)胰腺炎，故又稱為高TG血癥性胰腺炎[4]。當(dāng)TG＞5.65 mmol/L時(shí)，臨床治療以降低TG為首要目標(biāo)；當(dāng)TG＜5.65 mmol/L時(shí)，若TC仍較高則將降脂目標(biāo)轉(zhuǎn)為降低TC[5]。臨床上首選的降TG藥物為貝特類，代表藥物有非諾貝特和吉非貝特等[6-7]。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，嚴(yán)重高TG血癥選用貝特類降脂作用緩慢，可考慮聯(lián)合他汀類協(xié)同降脂，但可導(dǎo)致肌痛的風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。因此，在治療過(guò)程中，是該側(cè)重降TG還是TC，或需兩者兼顧，臨床藥師應(yīng)予以重點(diǎn)關(guān)注。該患者TG為22.39 mmol/L，入院當(dāng)天給予CRRT降脂治療，效果不佳，且TC和TG水平仍有增高趨勢(shì)。藥品說(shuō)明書指出，貝特類和他汀類降血脂藥物的FDA妊娠安全等級(jí)分別為C級(jí)和X級(jí)，均不推薦應(yīng)用于妊娠患者。但如果血脂未能得到及時(shí)控制，胰腺炎病情惡化，患者將有生命危險(xiǎn)。非諾貝特為C類藥物，由于無(wú)B類降脂藥物，臨床醫(yī)師權(quán)衡利弊推薦給予貝特類藥物降血脂治療。與患者家屬溝通后，于第4天給予患者非諾貝特膠囊，次日給予阿托伐他汀鈣片和低分子肝素鈣注射液，患者TG和TC均明顯下降。臨床藥師建議停用阿托伐他汀鈣片，但醫(yī)師考慮單用非諾貝特血脂水平下降緩慢，須待病情穩(wěn)定后再停用阿托伐他汀鈣片。用藥期間臨床藥師密切關(guān)注患者CK水平和肝酶指標(biāo)，未出現(xiàn)肝損害和肌痛等癥狀，也未見胎兒有明顯異常。此外，為控制患者感染，既要選擇B類抗菌藥物，同時(shí)還應(yīng)考慮其透過(guò)血胰屏障的能力和是否能夠覆蓋胰腺炎常見病原菌。急性胰腺炎診治指南（2014年版）[9]推薦使用碳青霉烯類、頭孢菌素等抗感染治療。根據(jù)病情的嚴(yán)重程度，臨床藥師先后推薦使用注射用美羅培南和注射用頭孢他啶，患者感染得到有效控制。

3 病例3

3.1 病例資料

患者女性，年齡34歲，因“孕（39+3）周、胎心監(jiān)護(hù)發(fā)現(xiàn)異常半天”入院。否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史。

入院查體：T 38.3℃，P 109次/min，BP 120/70 mmHg，R 24次/min；患者神志清楚，宮底臍下3指，惡露無(wú)異味，量中色紅，傷口無(wú)滲出，無(wú)紅腫，腹軟，宮體輕壓痛，余未見明顯異常；肝腎功能正常。

入院診斷：（1）孕（39+3）周，G2P0；（2）胎心監(jiān)護(hù)異常，骨盆出口狹窄可能。

出院診斷：（1）剖宮產(chǎn)術(shù)后，G2P1，單胎活產(chǎn)；（2）腹腔感染。

3.2 治療過(guò)程

患者入院后行剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)后予注射用頭孢呋辛鈉1.5 g，ivgtt，q12 h。術(shù)后第1天，產(chǎn)婦體溫達(dá)39℃，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)尿頻、尿急等不適主訴。C反應(yīng)蛋白（CRP）8 mg/L，WBC 8.8×109L－1，N%70.8%，PLT 167.0×109L－1，降鈣素原（PCT）0.06 ng/mL。術(shù)后第3天，患者低熱，血象和CRP較前明顯升高，CRP＞160 mg/L，WBC 16.7× 109L－1，N%87.9%，B超示左附件區(qū)包塊。醫(yī)師停用注射用頭孢呋辛鈉，改用注射用頭孢曲松鈉2 g，ivgtt，qd。術(shù)后第5天，患者出現(xiàn)劇烈腹痛、反跳痛伴胸悶、呼吸急促，P 140次/min，R 36～40次/min；腹部移動(dòng)性濁音（+），行腹腔穿刺抽出乳白色液體，伴臭味。影像學(xué)檢查示盆腔包裹性包塊，胸腔、腹腔、盆腔積液。B超引導(dǎo)下盆腔包塊穿刺引流和腹腔積液穿刺引流，引流液呈淡黃色。臨床藥師參與會(huì)診，建議將注射用頭孢曲松鈉改為注射用亞胺培南西司他丁鈉0.5 g，ivgtt，q6 h，醫(yī)師采納建議。術(shù)后第7天，患者腹痛有緩解，但仍伴低熱，且WBC和CRP較前無(wú)明顯下降，臨床藥師建議將注射用亞胺培南西司他丁鈉增至1 g，ivgtt，q8 h，醫(yī)師采納建議。術(shù)后第15天，患者無(wú)發(fā)熱，CRP 38 mg/L，WBC 13.1×109L－1；B超示腹腔積液和包塊，包塊縮小，約為65 mm×21 mm×62 mm。臨床藥師建議停用注射用亞胺培南西司他丁鈉，改用為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，ivgtt，q8 h降階梯治療，醫(yī)師采納建議。術(shù)后第19天，患者出現(xiàn)全身皮疹伴瘙癢，考慮為藥物過(guò)敏。臨床藥師建議停用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，換用注射用頭孢美唑鈉2 g，ivgtt，q12 h，加用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g，ivgtt，qd，醫(yī)師采納建議。術(shù)后第24天，患者WBC 11.8×109L－1，N%81.1%，CRP 25 mg/L。術(shù)后第28天，B超示包塊消失，復(fù)查血常規(guī)及CRP已完全降至正常，繼續(xù)予以鹽酸莫西沙星片序貫治療。1周后停用抗菌藥物，產(chǎn)婦出院。

3.3 案例分析

圍產(chǎn)期醫(yī)院感染病原菌以革蘭氏陰性菌為主[10]?；颊邽槠蕦m產(chǎn)術(shù)后繼發(fā)腹腔感染，多為需氧菌和厭氧菌的混合感染。厭氧菌在腹腔感染中檢出率也較高[11]，患者腹腔穿刺得乳白色伴臭味液體，需警惕合并厭氧菌感染的可能。根據(jù)2010年美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)（IDSA）《成人與兒童復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的診斷與治療指南》[12]，推薦方案包括：碳青霉烯類、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢他啶或頭孢吡肟聯(lián)合甲硝唑?；颊呤褂妙^孢曲松抗感染治療后病情進(jìn)展迅速，需增強(qiáng)抗感染治療力度。因此，臨床藥師建議使用注射用亞胺培南西司他丁鈉，2 d后患者體溫下降、腹痛有緩解，但WBC和CRP下降不明顯。產(chǎn)后初期患者血容量較普通人群有增加，且該患者產(chǎn)后體質(zhì)量達(dá)68.5 kg，同時(shí)IDSA指南對(duì)于腹腔包塊患者推薦予以最大劑量的β-內(nèi)酰胺類藥物抗感染治療，故臨床藥師建議增加注射用亞胺培南西司他丁鈉至3 g/d。1周后患者的血象明顯下降，但復(fù)查B超仍有腹腔積液和包裹性包塊。包裹性包塊多與周圍組織廣泛粘連，藥物不易進(jìn)入局部組織，導(dǎo)致治療效果差、易復(fù)發(fā)，需要足療程治療。治療過(guò)程中，懷疑患者對(duì)注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉過(guò)敏，換用注射用頭孢美唑鈉+鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液治療，患者病情穩(wěn)定。在外科穿刺引流的同時(shí)，結(jié)合患者病情變化，為患者制訂了有效的治療方案，并關(guān)注藥品不良反應(yīng)，使感染得到迅速控制。

4 病例4

4.1 病例資料

患者女性，30歲，孕（33+3）周，惡心，嘔吐10 d。孕婦10 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐，且胃部不適、皮膚略黃。肝功能異常，未行藥物治療。10 d后孕婦出現(xiàn)下腹疼痛，逐漸規(guī)律，凌晨見紅，急診擬“孕（33+3）周，G1P0，先兆早產(chǎn)，肝功能異常（急性脂肪肝？急性重癥肝炎？）”收治入院。考慮胎兒窘迫，急診行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，單胎活產(chǎn)。術(shù)后轉(zhuǎn)入SICU繼續(xù)治療。

入室查體：T 38℃，P 98次/min，BP 123/74 mmHg，R 20次/min，患者神志清楚，肝功能檢查示ALT 110 U/L，總膽紅素（TB）114 μmol/L，直接膽紅素（DB）84.1 μmol/L，總膽汁酸89.8 μmol/L，腎功能正常。

入室診斷：（1）剖宮產(chǎn)術(shù)后，G1P1；（2）妊娠急性脂肪肝（AFLP）；（3）彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。

出院診斷：（1）剖宮產(chǎn)術(shù)后，G1P1；（2）AFLP。

4.2 治療過(guò)程

術(shù)后第1天，T 38.5℃，WBC 23×109L－1，N% 89.8%，Hb 96 g/L，PLT 59×109L－1。臨床藥師建議給予注射用頭孢曲松鈉2 g，ivgtt，qd，醫(yī)師采納建議?；颊吒蚊刚?，TB 103.4 μmol/L，DB 81.2 μmol/L，血肌酐203.7 μmol/L。給予注射用還原型谷胱甘肽2 400 mg，ivgtt，qd，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸500 mg，ivgtt，q12 h，維生素K1注射液20 mg，im，qd。術(shù)后第2天，凝血酶原時(shí)間（PT）20.7 s，纖維蛋白原（FIB）2.6 g/L，D-D二聚體（D-Ⅱ）6.26 mg/L。給予人纖維蛋白原2 g，ivgtt，冷沉淀10 U，ivgtt，人凝血酶原復(fù)合物（PPSB）400 IU，ivgtt。術(shù)后第3天，給予注射用多烯磷脂酰膽堿465 mg，ivgtt，qd。術(shù)后第4天，患者肝酶正常，TB 158.9 μmol/L，DB78.3 μmol/L，黃疸較前加重。臨床藥師建議給予熊去氧膽酸膠囊2粒，po，bid，繼續(xù)使用注射用多稀酸酯酰膽堿和注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，醫(yī)師采納建議。術(shù)后第6天，患者體溫正常，血肌酐87.2 μmol/L，WBC 12.8×109L－1，N% 72.5%，繼續(xù)使用注射用頭孢曲松鈉抗感染治療。術(shù)后第9天，患者體溫和血象恢復(fù)正常，PT 11.6 s，F(xiàn)IB 2.89 g/L，D-Ⅱ4.55 mg/L，TB 167.6 μmol/L，DB 83.3 μmol/L，停用注射用頭孢曲松鈉。患者病情平穩(wěn)轉(zhuǎn)回產(chǎn)科病房，繼續(xù)給予注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、注射用多稀酸酯酰膽堿和熊去氧膽酸膠囊治療。術(shù)后第15天，患者凝血指標(biāo)恢復(fù)正常，黃疸明顯好轉(zhuǎn)，TB 93.4 μmol/L，DB 30.7 μmol/L，準(zhǔn)予出院，出院后仍使用熊去氧膽酸膠囊繼續(xù)治療。

4.3 案例分析

AFLP是發(fā)生于妊娠期的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，起病急驟、進(jìn)展迅猛，可在1～2周內(nèi)惡化，主要表現(xiàn)為以嚴(yán)重肝功能障礙為主的多器官功能衰竭，發(fā)病率約為1/20 000，孕產(chǎn)婦病死率達(dá)80%以上，圍生兒病死率亦達(dá)60%～70%[13]。AFLP治療的關(guān)鍵是早期診斷、盡快終止妊娠和加強(qiáng)對(duì)癥支持治療[14]。該患者被高度懷疑為AFLP，故立即終止妊娠。AFLP患者通常WBC較高，一般為20×109～30×109L－1，高者可達(dá)50×109～60×109L－1，同時(shí)伴有中性粒細(xì)胞增高[15]。AFLP患者可能會(huì)發(fā)生肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)、甚至肝細(xì)胞壞死，可能會(huì)誘發(fā)感染，同時(shí)剖宮產(chǎn)術(shù)后患者也需要預(yù)防感染，故預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物應(yīng)主要選用可覆蓋革蘭氏陰性菌、在肝膽系統(tǒng)有較高藥物濃度、且對(duì)凝血功能影響小的抗菌藥物。因此，臨床藥師建議術(shù)后選用注射用頭孢曲松鈉預(yù)防感染，醫(yī)師采納建議，并于病情平穩(wěn)后停用。在治療過(guò)程中，患者肝酶基本正常，但膽紅素異常增高，屬于膽酶分離，所以需要加強(qiáng)退黃治療力度。有報(bào)道指出，腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸聯(lián)合治療妊娠期膽汁淤積療效確切[16-17]。該患者使用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸膠囊聯(lián)合方案，膽汁淤積癥狀明顯好轉(zhuǎn)。AFLP患者肝功能損害嚴(yán)重，且較早出現(xiàn)DIC，同時(shí)晚期妊娠婦女血液呈生理性的高凝狀態(tài)，也成為妊娠期多發(fā)DIC的基礎(chǔ)[18]。故妊娠前后分別給予其纖維蛋白原、冷沉淀等綜合治療，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者凝血功能、肝功能及全身有無(wú)出血情況，加強(qiáng)對(duì)癥支持治療，最終使患者轉(zhuǎn)危為安。

5 討論

孕婦作為特殊群體，在生理、病理等方面均表現(xiàn)出對(duì)藥物作用的特殊性，藥物在其體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均有所差異。妊娠期用藥需考慮對(duì)母體及胎兒的影響，用藥不當(dāng)可能給兩者帶來(lái)嚴(yán)重危害。臨床藥師要善于從各種復(fù)雜的矛盾中仔細(xì)分析，找出主要矛盾，根據(jù)藥物在孕婦和胎兒體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)解決矛盾，為妊娠期患者制訂個(gè)體化治療方案。

病例1患有罕見的代謝性疾病，臨床藥師仔細(xì)分析病理、生理過(guò)程后，查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，和醫(yī)師一起討論，為代謝產(chǎn)物的排出及肝臟功能的保護(hù)提出優(yōu)化治療方案；同時(shí)，根據(jù)治療效果，合理選擇用藥療程，及時(shí)減量或停藥，符合妊娠期用藥原則[19-20]。病例2的主要問(wèn)題是降低血脂和控制感染。胎兒隨胚胎周齡的增長(zhǎng)，對(duì)藥物的敏感性是不同的，應(yīng)用致畸藥物導(dǎo)致畸形的可能性與用藥時(shí)間長(zhǎng)短、劑量大小、胎齡有關(guān)。該患者處于妊娠中后期，使用的藥物對(duì)胎兒仍有一定影響，根據(jù)美國(guó)FDA妊娠期用藥的分類標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)首先選擇A或B類藥物，避免使用C、D類藥物。但該患者病情危重，且缺乏安全有效的降血脂治療方案，必須應(yīng)用對(duì)胎兒可能有危害的C類藥物。臨床在權(quán)衡利弊的基礎(chǔ)上選擇了有效的降血脂藥，及時(shí)挽救了患者生命。病例3、4為妊娠后的患者，臨床藥師主要考慮的是如何有效控制其感染和維持重要臟器功能?；颊呷焉锖笃谘h(huán)血容量增加約40%～45%，血漿平均增加1 000 mL，而紅細(xì)胞平均增加450 mL，易出現(xiàn)血液稀釋[21]，這就使藥物與血蛋白的結(jié)合減少，導(dǎo)致患者血藥濃度降低。患者產(chǎn)后初期的循環(huán)血容量不能快速恢復(fù)正常，按常規(guī)劑量用藥時(shí)，可能無(wú)法達(dá)到最低有效濃度；同時(shí)，患者體質(zhì)量增加明顯，產(chǎn)后感染的孕婦根據(jù)感染的程度，可考慮增大抗菌藥物的使用劑量；此外，妊娠期和產(chǎn)后高雌激素水平的影響使膽汁淤積，藥物排泄減慢，肝功能容易受損，因此應(yīng)避免使用肝毒性藥物。

綜上所述，臨床藥師在圍產(chǎn)期危重患者診療過(guò)程中，應(yīng)在權(quán)衡治療矛盾的基礎(chǔ)上，為患者提供安全、有效、合理的藥物治療方案：盡可能選擇A或B類藥物，選擇最佳用藥時(shí)機(jī)，考慮用藥療程是否充足、是否需要聯(lián)合用藥，用藥劑量應(yīng)根據(jù)病情的變化及時(shí)調(diào)整，密切關(guān)注有無(wú)藥品不良反應(yīng)發(fā)生等。當(dāng)用藥的安全性與藥物的有效性發(fā)生沖突的時(shí)候，應(yīng)權(quán)衡利弊，最大限度地保證孕婦和胎兒的生命安全，針對(duì)性地給予個(gè)體化的用藥建議和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。隨著臨床藥學(xué)工作的逐漸深入，臨床藥師對(duì)各種疑難、罕見疾病要善于提綱挈領(lǐng)，抓住主要矛盾，找到個(gè)體化的治療方案，及時(shí)評(píng)價(jià)治療效果和用藥后的反應(yīng)，根據(jù)病情變化及時(shí)調(diào)整治療方案和療程，才能使患者得到安全、有效的治療。

[1] 李晏真.圍產(chǎn)期的免疫學(xué)特點(diǎn)[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，1982，5（4）：8.

[2] H?berle J，Boddaert N，Burlina A，et al.Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders[J].Orphanet J Rare Dis，2012，doi：10.1186/1750-1172-7-32.

[3] Lamb S，Aye CY，Murphy E，et al.Multidisciplinary management of ornithine transcarbamylase（OTC）deficiency in pregnancy：essential to prevent hyperammonemic complications[J].BMJ Case Rep，2013，doi：10.1136/bcr-2012-007416.

[4] 周亞魁，楊體雄，何躍明.高脂血癥性胰腺炎[J].臨床外科雜志，2002，10（1）：52-53.

[5] 林旻潔，趙水平.高甘油三酯血癥的防治進(jìn)展[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52（3）：232-235.

[6] 石小舉，王廣義，劉亞輝，等.高脂血癥性胰腺炎的治療[J].中華肝膽外科雜志，2011，17（11）：949-952.

[7] 孫俊峰，湯親青，張劍林，等.高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展[J].肝膽外科雜志，2014，22（5）：394-396.

[8] Ewald PN，Kloer HU.Treatment options for severe hypertriglyceridemia（SHTG）：the role of apheresis[J].Clin Res Cardiol Suppl，2012，7（Suppl 1）：31-35.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組.急性胰腺炎診治指南：2014版[J].中華消化外科雜志，2015，14（1）：1-5.

[10] 袁琦文，莊圓，陳勇，等.產(chǎn)婦圍產(chǎn)期醫(yī)院感染臨床特征與病原菌監(jiān)測(cè)分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015，25（14）：3314-3316.

[11] 盧焱，葉萍，王靖，等.腹部外科常見的厭氧菌感染及其快速診斷[J].上海醫(yī)學(xué)，2001，24（11）：684-687.

[12] Solomkin JS，Mazuski JE，Bradley JS，et al.Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children：guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infet Dis，2010，50（2）：133-164.

[13] 范春燕.妊娠期急性脂肪肝的診治[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2007，10（10）：815-816.

[14] Cheng N，Xiang T，Wu X，et al.Acute fatty liver of pregnancy：a retrospective study of 32 cases in South China [J].J Matern Fetal Neonatal Med，2014，27（16）：1693-1697.

[15] 晉茂生.妊娠期急性脂肪肝[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2008，6（10）：1098-1099.

[16] 陳泓，張琚芳，朱啟英.腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2014，14（8）：991-998.

[17] 文傳芳.腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸治療妊娠期膽汁淤積的臨床療效[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，13（29）：62-63.

[18] 王文工，張穩(wěn)健，馬杰.晚期妊娠婦女纖維蛋白原、D-二聚體及抗凝血酶Ⅲ的檢測(cè)及分析[J].臨床輸血與檢驗(yàn)，2014，16（2）：164-165.

[19] 張萬(wàn)智，王暢.孕婦用藥藥學(xué)服務(wù)的要點(diǎn)分析[J].臨床合理用藥雜志，2013，6（1C）：41-42.

[20] 郭艷杰，尚麗新.妊娠期合理用藥[J].人民軍醫(yī)，2016，59（4）：414-416.

[21] 童榮生.妊娠和哺乳期患者治療臨床藥師指導(dǎo)手冊(cè)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：2.

Analysis of Pharmaceutical Treatment and Pharmaceutical Care for Critical Patients at Perinatal Stage

LI Lixia1，DU Junming2，LU Xiaotong1（1.Dept.of Pharmacy，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China；2.SICU，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China）

OBJECTIVE：To explore the role of clinical pharmacists in the treatment of critical patients at perinatal stage. METHODS：During the treatment process of 4 critical patients at perinatal stage，according to the patients’special pathophysiologic status（such as urea cycle disorder，dyslipidemia，severe infection，can not recover circulating blood volume rapidly，etc.），weighing the order of priority，based on relevant guidelines and literatures，clinical pharmacists provided individual medication advices in respects of drug selection，medication timing，treatment course，drug combination and dosage adjustment，such as using cefuroxime，reduced glutathione，ursodesoxycholic acid，etc.，stopping drugs timely or adjusting antibiotics therapy plan.They also provided pharmaceutical care as lab index determination and ADR monitoring.RESULTS：Physicians adopted clinical pharmacists’advices，and then 4 critical patients were all recovered.CONCLUSIONS：During the treatment course of critical patients at perinatal stage，clinical pharmacists should select safe and effective drugs as much as possible and adjust therapy plan in time according to clinical symptoms.When the security runs counter to effectiveness，clinical pharmacists should fully weigh the advantages and disadvantages and guarantee the maximum safety of pregnant or delivery women and fetuses.

Perinatal stage；Critical patient；Clinical pharmacist；Drug therapy；Pharmaceutical care

R969.3

A

1001-0408（2017）11-1561-06

2016-04-01

2016-11-18）

（編輯：張?jiān)拢?/p>

新華醫(yī)院院級(jí)臨床研究項(xiàng)目（No.15LC11）

＊副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：021-25077154。E-mail：llxlyy88@sina.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：021-25077152。E-mail：luxit@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.36