復(fù)雜性局部疼痛綜合征的病理生理學(xué)機(jī)制及治療方法研究進(jìn)展

萬(wàn)福銘，王文熠，王 鋒

復(fù)雜性局部疼痛綜合征的病理生理學(xué)機(jī)制及治療方法研究進(jìn)展

萬(wàn)福銘，王文熠*，王 鋒

復(fù)雜性局部疼痛綜合征是難以解決的神經(jīng)性疼痛疾病之一，近年來(lái)成為基礎(chǔ)及臨床研究的熱點(diǎn)。雖然其病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確且缺乏特異性的治療手段，但大量的研究結(jié)果為本病的早期診斷和治療提供了相應(yīng)的依據(jù)。本文針對(duì)近年來(lái)有關(guān)復(fù)雜性局部疼痛綜合征的流行病學(xué)、病理生理學(xué)機(jī)制和治療方法的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

復(fù)合性局部疼痛綜合征；病理生理學(xué)機(jī)制；治療；綜述

萬(wàn)福銘，王文熠，王鋒.復(fù)雜性局部疼痛綜合征的病理生理學(xué)機(jī)制及治療方法研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(26)：3314-3318.[www.chinagp.net]

WANG F M,WANG W Y,WANG F,et al.Research progress of pathophysiological mechanism and therapeutic method of complex regional pain syndromes[J].Chinese General Practice，2017，20(26)：3314-3318.

復(fù)雜性局部疼痛綜合征(complex regional pain syndromes，CRPS)是一種人體對(duì)肢體和神經(jīng)損傷過(guò)度應(yīng)激所致的神經(jīng)性疼痛疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)及其周圍的疼痛，合并由多種應(yīng)激因素所觸發(fā)的血管舒縮功能異常。臨床上，灼性神經(jīng)痛、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、肩手綜合征、痛性營(yíng)養(yǎng)障礙均屬于CRPS的范疇[1]。CRPS目前仍是臨床上難以解決的神經(jīng)性疼痛綜合征之一，且其病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確。因本病的病程較長(zhǎng)且致殘率較高，故早期的診斷和治療尤為重要。本文就近年來(lái)有關(guān)CRPS的病理生理學(xué)機(jī)制及治療方法的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)及病因?qū)W

北美與歐洲的流行病學(xué)研究顯示，CRPS的年發(fā)病率為(5.46～26.20)/10萬(wàn)，50～70歲為發(fā)病高峰期，患病男女比例為1∶2～3，上肢患病率高于下肢2倍[2-3]。該病主要繼發(fā)于骨折、手術(shù)、腦卒中、脊髓損傷等，原發(fā)性CRPS很少見(jiàn)，約40%的CRPS繼發(fā)于骨折或外科術(shù)后，特別是手部的外科手術(shù)如掌筋膜切除術(shù)、腕管手術(shù)和橈骨遠(yuǎn)端骨折[4-5]，但CRPS的嚴(yán)重程度與作為其誘因的損傷程度并不一致，很小的損傷即可誘發(fā)CRPS[1]。術(shù)后制動(dòng)或腦卒中偏癱導(dǎo)致的肢體固定是CRPS發(fā)病的危險(xiǎn)因素[6]，因損傷或手術(shù)所致的焦慮、抑郁狀態(tài)也是CRPS發(fā)病的誘因之一[7]。雖然急性期CRPS有時(shí)可通過(guò)積極的物理療法得到改善，但病程超過(guò)1年者很少能自愈，約有80%的患者致殘[8]。

CRPS的臨床表現(xiàn)包括感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能障礙，以及血管功能障礙和認(rèn)知功能障礙等一系列癥狀和體征，主要有患肢自發(fā)性疼痛(典型疼痛為患肢深部撕裂樣疼痛)及痛覺(jué)過(guò)敏、遠(yuǎn)端水腫、皮溫改變、感覺(jué)障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙甚至關(guān)節(jié)攣縮等[9-10]。目前CRPS的診斷主要依據(jù)其臨床癥狀，通用的改良CRPS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(布達(dá)佩斯標(biāo)準(zhǔn))于2007年由國(guó)際疼痛協(xié)會(huì)(IASP)頒布，該標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度為85%，特異度為69%[11]。其他診斷標(biāo)準(zhǔn)還包括Veldman標(biāo)準(zhǔn)[12]、布呂爾標(biāo)準(zhǔn)[13]等。但由于缺乏特異性的生物標(biāo)志物，尚無(wú)CRPS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)世。CRPS可分為Ⅰ型和Ⅱ型，兩者癥狀基本一致，區(qū)別在于Ⅱ型存在明確的周圍神經(jīng)損傷的證據(jù)，因而在腦卒中患者中，Ⅰ型更為常見(jiàn)。但在臨床上兩者很難區(qū)分，如腦卒中后因肩關(guān)節(jié)半脫位牽拉臂叢神經(jīng)所致的疼痛，其分型尚未有定論[14]。

2 急性和慢性CRPS

CRPS從急性期到慢性期，其癥狀和臨床表現(xiàn)是動(dòng)態(tài)變化的。急性期患肢水腫、皮溫升高、痛覺(jué)敏感，慢性期皮溫、水腫等神經(jīng)炎性反應(yīng)較急性期下降，主要表現(xiàn)為持續(xù)慢性疼痛及肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙，即從以外周神經(jīng)炎性反應(yīng)為主要特征的急性期向以肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙及認(rèn)知、情緒改變等中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變?yōu)橹饕卣鞯穆云谵D(zhuǎn)變[15]。

目前通過(guò)對(duì)動(dòng)物模型的研究，發(fā)現(xiàn)CRPS急性期及慢性期的脊髓基因表達(dá)截然不同，急性期以趨化因子信號(hào)通路、糖原降解及環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)信號(hào)通路激活為主，慢性期則以凝血系統(tǒng)、顆粒酶A信號(hào)通路及芳烴受體信號(hào)通路激活為主。進(jìn)一步的研究證實(shí)，急性期脊髓中趨化因子CCL2的mRNA及蛋白表達(dá)明顯上調(diào)，是導(dǎo)致CRPS機(jī)械性疼痛的主要機(jī)制[16]。另一項(xiàng)研究中，氯胺酮(一種N-甲基-D-天冬氨酸受體阻滯劑)被證實(shí)可減輕慢性期CRPS小鼠的痛覺(jué)過(guò)敏癥狀并改善患肢的運(yùn)動(dòng)功能，這種治療效果同時(shí)伴隨著脊髓中痛覺(jué)傳導(dǎo)相關(guān)蛋白質(zhì)(如N-甲基-D-天冬氨酸受體2b、鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等)的星形膠質(zhì)細(xì)胞激活和表達(dá)[17]。但本藥對(duì)急性期CRPS小鼠無(wú)效，這也進(jìn)一步證實(shí)了CRPS急性期與慢性期之間病理機(jī)制的不同。

3 CRPS的病理生理學(xué)機(jī)制

CRPS的病理生理學(xué)改變可分為3個(gè)部分：神經(jīng)源性炎性反應(yīng)、自主神經(jīng)功能障礙及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，3者之間相互影響。

3.1 神經(jīng)源性炎性反應(yīng) 雖然CRPS的癥狀(疼痛、腫脹、發(fā)熱、皮疹等)與典型炎性反應(yīng)的癥狀相似，但血液生化檢查結(jié)果卻不支持，因而神經(jīng)源性炎性反應(yīng)說(shuō)被廣泛接受。其理論基礎(chǔ)為，作為感覺(jué)傳入纖維的神經(jīng)C纖維不僅有痛覺(jué)傳入功能，還具有神經(jīng)分泌功能。特別是屬于化學(xué)感受器的機(jī)械性非熱敏C纖維(mechano-heat-insensitive C-fibers，C-MiHi)，其對(duì)機(jī)械性刺激和熱刺激不敏感，卻可被炎性遞質(zhì)激活并通過(guò)軸索反射釋放神經(jīng)肽[18]。臨床及基礎(chǔ)研究中的結(jié)論均顯示，在CRPS早期(即皮溫升高期)，交感神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)不良及功能障礙導(dǎo)致血管癥狀和疼痛的出現(xiàn)[19]。角質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中相關(guān)受體激活，可引起局部炎性細(xì)胞因子(主要是腫瘤壞死因子α和內(nèi)皮素6)和神經(jīng)生長(zhǎng)因子增多[20]及肥大細(xì)胞聚集[21]，使感覺(jué)傳入神經(jīng)纖維釋放P物質(zhì)及降鈣素基因相關(guān)肽等神經(jīng)肽，從而導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏，這個(gè)過(guò)程已在脛骨骨折模擬CRPS的嚙齒類動(dòng)物模型上得到證實(shí)[20-21]。最近的一項(xiàng)研究將急性和慢性CRPS患者的皮膚組織活檢結(jié)果進(jìn)行對(duì)比后顯示，在慢性CRPS患者中細(xì)胞因子下降和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)更明顯，急性CRPS患者角質(zhì)細(xì)胞的激活增殖以及腫瘤壞死因子α和內(nèi)皮素6的水平上升也與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果類似[22]。

3.2 自主神經(jīng)功能障礙 盡管目前國(guó)際上“反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良”的名稱已逐漸被CRPS所取代，但大量證據(jù)表明交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)在該病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。近年來(lái)的研究結(jié)果表明SNS功能失調(diào)主要出現(xiàn)在該病的急性期或進(jìn)展期，而在疾病的后遺癥期則相對(duì)穩(wěn)定[23]，說(shuō)明盡管許多慢性CRPS患者也表現(xiàn)出SNS功能失調(diào)[24]，但SNS對(duì)該病的影響主要體現(xiàn)在早期。在對(duì)脛骨骨折模擬CRPS的小鼠模型的研究中，可觀察到交感神經(jīng)纖維分泌去甲腎上腺素，進(jìn)而刺激白介素6的分泌，更詳細(xì)的體外研究顯示β2-腎上素能受體是導(dǎo)致白介素6分泌的主要受體[25]。在CRPS患者皮膚樣本中亦可見(jiàn)α1-腎上素能受體的表達(dá)上調(diào)[26]，說(shuō)明SNS參與了CRPS的病理過(guò)程，但尚無(wú)證據(jù)證明這兩者之間存在直接聯(lián)系。在一項(xiàng)納入了24例CRPS患者并應(yīng)用顯微神經(jīng)成像技術(shù)對(duì)其進(jìn)行觀察的研究中，交感神經(jīng)傳出纖維的激活與分布于患肢的傷害感受器傳入纖維激活之間無(wú)相關(guān)性[27]。SNS功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致血管舒縮功能障礙，后者可激活巨噬細(xì)胞并影響傷害感受器的微環(huán)境，使炎性遞質(zhì)釋放，發(fā)生神經(jīng)源性炎性反應(yīng)，并最終導(dǎo)致傷害感受器的激活及痛覺(jué)過(guò)敏。以上過(guò)程或許是對(duì)SNS作用于CRPS發(fā)病機(jī)制的一種可能的解釋[28]。

3.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷 CRPS經(jīng)常伴隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，或繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷之后。約97%的CRPS患者存在患肢運(yùn)動(dòng)障礙，包括腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、震顫、肌力下降等[9-10]，而這些癥狀通常出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)大面積損傷(如腦卒中)的患者身上，患肢皮溫的改變亦與腦卒中部位和嚴(yán)重程度有關(guān)[29]。曾有研究證實(shí)，CRPS患者脊索中出現(xiàn)小膠質(zhì)增生[30]，腦脊液檢查示谷氨酸水平上升[31]，這些均進(jìn)一步證明了中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷與本病的聯(lián)系。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，由脊髓神經(jīng)肽(P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽)介導(dǎo)的脊髓炎性遞質(zhì)(腫瘤壞死因子α、內(nèi)皮素6、內(nèi)皮素1β、趨化因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等)上調(diào)是導(dǎo)致CRPS患者痛覺(jué)過(guò)敏的主要原因[32]。影像學(xué)研究已證實(shí)，丘腦、大腦皮質(zhì)感覺(jué)區(qū)S1及S2區(qū)(軀體感覺(jué)障礙)、扣帶回、杏仁核(情感障礙)、海馬(記憶障礙)等部位的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷與CRPS的癥狀相關(guān)[33-36]。但認(rèn)知、記憶方面的改變似乎是可逆的，已有文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用氯胺酮治療可使CRPS患者的認(rèn)知癥狀好轉(zhuǎn)[37]。

4 CRPS的治療

目前針對(duì)CRPS的治療方法包括藥物治療、手術(shù)治療、物理療法和中醫(yī)治療等，但以上治療方法多來(lái)自病例報(bào)道或小樣本研究，其療效和機(jī)制有待于進(jìn)一步探討。

4.1 藥物治療 目前，針對(duì)CRPS的藥物治療主要以緩解急性期癥狀為主要目的，糖皮質(zhì)激素可阻斷前炎性細(xì)胞活素(如腫瘤壞死因子α，白介素1β)的表達(dá)，干擾炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生，減少神經(jīng)肽在痛覺(jué)傳入通路的表達(dá)并加速外周神經(jīng)肽的降解[38]。在通常伴有水腫、發(fā)熱的CRPS急性期，氫化可的松的應(yīng)用被證明是有效的[39]。對(duì)于CRPS引起的神經(jīng)性疼痛臨床上多采取對(duì)癥治療，常用藥物有抗驚厥藥、非甾體抗炎藥、抗抑郁藥和阿片類藥物等。近年來(lái)對(duì)CRPS神經(jīng)源性炎性通路的研究顯示，以抑制神經(jīng)肽和肥大細(xì)胞的脫顆粒作用為手段的治療方法可能是有效的[40]。如英夫利昔單抗(infliximab)，作為一種特異性腫瘤壞死因子α阻斷劑，可能對(duì)減輕CRPS患者的疼痛有作用，但這種治療作用或許只在細(xì)胞因子水平最高的CRPS急性期才會(huì)起作用[41]。盡管已有文獻(xiàn)記錄了應(yīng)用英夫利昔單抗可改善CRPS患者癥狀的病例報(bào)道[42]，但尚未見(jiàn)雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)支持。

4.2 手術(shù)治療 局部麻醉下交感神經(jīng)切除術(shù)是臨床最常用的CRPS有創(chuàng)治療方法之一[43]，但一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示在局部麻醉?xiàng)l件下行交感神經(jīng)阻滯對(duì)CRPS是無(wú)效的[44]。KASTLER等[45]的回顧性研究顯示對(duì)于慢性CRPS-Ⅰ型患者，頸胸神經(jīng)節(jié)射頻刺激的療效要優(yōu)于頸胸神經(jīng)節(jié)阻滯，可使50%的患者獲益。ALBAYRAK等[46]應(yīng)用脈沖射頻刺激C6、C7脊髓背根神經(jīng)節(jié)，治療2例腦卒中后繼發(fā)CRPS-Ⅰ型患者，取得了良好的效果。神經(jīng)刺激療法有望成為對(duì)CRPS綜合治療中的重要組成部分，但尚需大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)的支持。

4.3 物理療法 物理療法主要目的是改善和恢復(fù)患肢的運(yùn)動(dòng)功能，物理療法的早期介入對(duì)預(yù)防患肢痙攣和肌肉萎縮十分重要，并能夠有效緩解疼痛。淋巴引流能夠促進(jìn)水腫的消退，作業(yè)療法(occupational therapy)對(duì)于改善患肢功能和協(xié)調(diào)能力有重要作用，是臨床常用的物理療法。近年來(lái)鏡面視覺(jué)反饋療法也應(yīng)用于CRPS患者，將鏡子垂直于患者的中線擺放，僅使健側(cè)肢體映于鏡子里，鍛煉時(shí)使患肢模仿健側(cè)肢體的活動(dòng)，此時(shí)位于額葉皮質(zhì)的鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)被激活，對(duì)于急性期的CRPS患者有較好的效果[47]。對(duì)于慢性期的患者，則需要更加系統(tǒng)的動(dòng)作學(xué)習(xí)康復(fù)方案，從肢體識(shí)別訓(xùn)練到運(yùn)動(dòng)想象練習(xí)，再到上述的鏡面視覺(jué)反饋療法[48]。

4.4 中醫(yī)治療 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CRPS主因患者久病體虛或創(chuàng)傷所致氣血津液運(yùn)行不暢，瘀滯脈內(nèi)，不通則痛，且郁久生熱化濕，發(fā)為肢體腫脹、麻木。中醫(yī)治療該病以針灸療法為主，主要針對(duì)其持續(xù)性疼痛和運(yùn)動(dòng)功能障礙癥狀。許軍峰等[49]應(yīng)用開(kāi)關(guān)通脈針?lè)ㄖ委熌X卒中后CRPS-Ⅰ型患者75例，取開(kāi)關(guān)穴(肩髃、肩貞、肩髎、尺澤、小海、肘髎、陽(yáng)池、陽(yáng)溪、陽(yáng)谷)、通脈穴(極泉、少海、臂中、十宣)，并與傳統(tǒng)手三陽(yáng)經(jīng)取穴對(duì)照，結(jié)果顯示治療后觀察組上肢Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分及對(duì)疼痛的療效優(yōu)于對(duì)照組，但對(duì)腫脹的改善兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。劉元石等[50]采用長(zhǎng)圓針治療腦卒中后CRPS-Ⅰ型，主要針對(duì)患者受累經(jīng)筋及結(jié)筋病灶點(diǎn)進(jìn)行關(guān)刺、恢刺等解結(jié)法，可迅速緩解疼痛，改善癥狀。并根據(jù)回顧性分析總結(jié)出該病受累的經(jīng)筋為手太陽(yáng)、手陽(yáng)明、手少陽(yáng)和手太陰經(jīng)筋，筋結(jié)灶點(diǎn)多出現(xiàn)在舉肩次、肩貞次、肩髃次、臑俞次、臑會(huì)次等穴位，故治療過(guò)程中，可著重針對(duì)該段經(jīng)絡(luò)、穴位進(jìn)行治療。

5 結(jié)語(yǔ)

雖然目前對(duì)于CRPS已做了大量研究，但仍有相當(dāng)多的問(wèn)題需要解決。作為一種多種機(jī)制綜合作用所導(dǎo)致的疾病，除了神經(jīng)源性炎性反應(yīng)、自主神經(jīng)功能障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷外，CRPS與自身免疫系統(tǒng)的相關(guān)性也是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)[51]。而CRPS的診斷和治療，也需要大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)使其標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化。對(duì)于CRPS的病理生理學(xué)機(jī)制的進(jìn)一步明確，并對(duì)其相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)以達(dá)到治療的目的，可能是今后相關(guān)研究的重點(diǎn)方向。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“復(fù)雜性局部疼痛綜合征、肩手綜合征、機(jī)制、進(jìn)展”“Complex regional pain syndrome、Shoulder-hand syndrome、Pathophysiology、Incidence、Therapy、Review”為中英文關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed。納入標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)雜性局部疼痛綜合征相關(guān)的病例對(duì)照研究、基礎(chǔ)研究；排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報(bào)道，質(zhì)量較差及較舊的文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：萬(wàn)福銘負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集，撰寫論文；王鋒進(jìn)行論文的修訂；王文熠進(jìn)行文章質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：張小龍)

ResearchProgressofPathophysiologicalMechanismandTherapeuticMethodofComplexRegionalPainSyndromes

WANG Fu-ming,WANG Wen-yi*,WANG Feng

Department of VIP Acupuncture，F(xiàn)irst Teaching Hospital of Tianjin University of TCM，Tianjin 300193，China

*Corresponding auther：WANG Wen-yi，Physician；E-mail：1468905188@qq.com

As one of the most difficult issues concerning neurological pain diseases,complex regional pain syndromes has become a hot topic in basic and clinical research in recent years.Although pathophysiological mechanism is not clear and specific therapeutic approaches are insufficient，a large number of research results have provided corresponding basis for early diagnosis and treatment of this disease.The papers reviews the recent studies on the epidemiology，pathophysiological mechanism and treatment methods of complex regional pain syndromes.

Complex regional pain syndromes;Pathophysiology;Therapy;Review

國(guó)家中醫(yī)藥管理局國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項(xiàng)課題(JDZX2015026)

R 745

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.26.023

2017-02-13；

2017-08-23)

300193天津市，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院特需針灸科

*通信作者：王文熠，醫(yī)師；E-mail：1468905188@qq.com