睡眠障礙與腦卒中發(fā)病關(guān)系研究進(jìn)展

李成博 李 敏 于 寧 高雅然 高燕軍

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000)

睡眠障礙與腦卒中發(fā)病關(guān)系研究進(jìn)展

李成博 李 敏 于 寧 高雅然1高燕軍

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000)

睡眠障礙；腦卒中

正常的睡眠分為非快速眼動(dòng)(NREM)睡眠期和快速眼動(dòng)(REM)睡眠期，正常睡眠中兩期規(guī)律交替出現(xiàn)。睡眠開(kāi)始時(shí)先出現(xiàn)的是NREM睡眠1期，隨著睡眠程度的加深，逐漸進(jìn)入NREM睡眠2、3、4期，在80～100 min時(shí)進(jìn)入REM睡眠期，由REM睡眠期和NREM睡眠期組成一個(gè)睡眠周期。環(huán)境、藥物、睡前狀態(tài)等外源性因素及自身疾病、精神心理因素等內(nèi)源性因素導(dǎo)致睡眠障礙〔1〕。本文將就睡眠呼吸紊亂(SDB)、失眠等幾種臨床相對(duì)常見(jiàn)類型的睡眠障礙與腦卒中間的關(guān)系及其相關(guān)機(jī)制展開(kāi)綜述。

1 SDB與腦卒中

中國(guó)腦卒中一級(jí)預(yù)防指南2010版中，已把SDB列為可干預(yù)的腦卒中危險(xiǎn)因素之一〔2〕。SDB包括習(xí)慣性打鼾、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)及中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(CSAHS)。世界各地的中年人中OSAHS的發(fā)病率從4%～28%不等〔3〕。而一項(xiàng)涉及29個(gè)研究的Meta分析則顯示，高達(dá)72%的腦卒中患者患有OSAHS〔4〕。

OSAHS患者在呼吸暫停過(guò)程中伴有間歇性低氧、血壓波動(dòng)及腦血流量的改變，可直接導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生。其可能的機(jī)制如下：(1)低氧：間歇性低氧可促進(jìn)多種炎癥相關(guān)因子的釋放，引起氧化應(yīng)激，致使血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成。①間斷低氧及睡眠中呼吸暫?？蓪?dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化〔5〕。在OSAHS相關(guān)的低氧過(guò)程中，一氧化氮(NO)合成降低，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷；而機(jī)體頻繁經(jīng)歷缺氧-復(fù)氧-再灌注，又可促使活性氧(ROS)產(chǎn)生增多，而ROS可導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇沉積在血管壁，脂質(zhì)沉積于內(nèi)膜下造成動(dòng)脈硬化〔6〕。間斷低氧同時(shí)導(dǎo)致多種炎癥相關(guān)因子水平升高，如炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-6、IL- 8、腫瘤壞死因子(TNF)-α、可溶性CD40受體，可溶性P-選擇素〔7〕、血淀粉酶-A〔8〕、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等。這些炎癥相關(guān)因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。②低氧促進(jìn)血栓形成。在氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等相關(guān)機(jī)制作用下，血管內(nèi)皮損傷，擾亂正常的抗凝與促凝平衡。有研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，OSAHS患者纖維蛋白溶解酶原激活物的抑制因子(PAI)-1活性較高，而組織型纖維蛋白溶解酶原激活物(t-PA)活性則較低〔9〕。同時(shí)，隨著OSAHS嚴(yán)重程度的增加，血小板平均體積(MPV)也成比例地增加，而OSAHS患者中，MPV水平較高的患者心血管疾病患病率也較高〔10〕。血小板體積的增加與血小板活性的增加密切相關(guān)。此外，長(zhǎng)期慢性低氧還可促進(jìn)促紅細(xì)胞生成素分泌，導(dǎo)致紅細(xì)胞數(shù)增加，變形能力減低，血液黏稠度增加，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成。(2)血壓波動(dòng):呼吸暫停時(shí)血壓波動(dòng)劇烈,收縮壓的升高幅度明顯大于舒張壓的升高幅度〔11〕。在呼吸暫停過(guò)程中，反復(fù)出現(xiàn)的低氧血癥和高碳酸血癥及胸腔負(fù)壓增大,化學(xué)感受器受到刺激,導(dǎo)致交感神經(jīng)活性增強(qiáng),腎素、血管緊張素、兒茶酚胺和內(nèi)皮素等血管活性物質(zhì)分泌增多,導(dǎo)致血壓出現(xiàn)劇烈波動(dòng)，尤其體現(xiàn)在清晨高血壓上〔3，12〕。(3)腦血流量的改變:OSAHS可導(dǎo)致腦血流量減少及腦血管自我調(diào)節(jié)能力的減退。經(jīng)顱多普勒已經(jīng)證實(shí)呼吸暫停過(guò)程中伴有大腦中動(dòng)脈供血區(qū)血流速度的下降〔13〕。另一項(xiàng)研究則通過(guò)應(yīng)用近紅外線光譜技術(shù)表明在腦卒中患者睡眠呼吸暫停過(guò)程中，與其健側(cè)相比，病變側(cè)腦血流量波動(dòng)減少，而OSAHS與CSAHS相比，對(duì)腦血流量的影響更大〔14〕。同時(shí)，睡眠中呼吸暫停時(shí)，反復(fù)抵抗咽部阻力，使胸內(nèi)壓水平接近-65 mmHg，從而使心臟后負(fù)荷增加，減少心輸出量，進(jìn)而導(dǎo)致腦血流量減少〔3〕。此外，OSAHS患者清醒時(shí)也伴有腦血流量的減少及血管舒縮反應(yīng)性下降〔13〕。這些機(jī)制可能導(dǎo)致腦部小血管及腦白質(zhì)病變，從而引起腦組織損傷，甚至永久性的腦結(jié)構(gòu)改變。OSAHS與高血壓、糖尿病、肥胖等密切相關(guān)，進(jìn)而間接導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生。OSAHS與高血壓的相關(guān)性已得到廣泛證實(shí)，一些研究表明，40%的OSAHS患者患有高血壓，而30%～40%的高血壓患者則患有OSAHS〔3〕。OSAHS可增加胰島素抵抗，還與瘦素水平的改變相關(guān)。一方面，OSAHS通過(guò)增加胰島素抵抗和皮質(zhì)醇水平與2型糖尿病相關(guān)〔15〕。而未經(jīng)治療的OSAHS會(huì)抵抗瘦素的代謝作用，促進(jìn)體重增加及肥胖。另一方面，胰島素抵抗可能是動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的危險(xiǎn)因素，且胰島素抵抗與神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度有關(guān)〔16〕。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)腦梗死患者的血清瘦素水平明顯高于對(duì)照組，這進(jìn)一步證明腦卒中患者中的高瘦素水平可能是腦梗死發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔17〕。此外,OSAHS還可能與卵圓孔未閉及心律失常有關(guān)，從而增加心源性腦栓塞的風(fēng)險(xiǎn)〔18〕。

腦卒中也可能導(dǎo)致睡眠呼吸障礙。與一般人群相比，腦卒中患者有較高的OSAHS發(fā)病率，同時(shí)，CSAHS也是急性腦卒中患者不良預(yù)后的一種表現(xiàn)。CSAHS在腦卒中急性期發(fā)病率較高，而在慢性期其發(fā)病率有降低的趨勢(shì)〔19〕。CSAHS的發(fā)生可能與位于腦干的呼吸中樞受損及可能引起呼吸肌(上呼吸道肌肉、肋間肌、膈肌)癱瘓的額葉、基底節(jié)、內(nèi)囊等部位的腦組織損傷有關(guān)〔20〕。一項(xiàng)關(guān)于腦卒中患者睡眠呼吸暫停發(fā)病率的Meta分析顯示，可能與腦卒中患者SDB發(fā)病率有關(guān)的因素〔病人是否住院治療、是否接受康復(fù)訓(xùn)練、受試者的排除標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)試方法、計(jì)分方法、腦卒中的類型、性別、年齡及體質(zhì)指數(shù)(BMI)值等〕中，只有男性性別及復(fù)發(fā)性腦卒中與較高的SDB發(fā)病率有關(guān)〔4〕。而另一項(xiàng)研究則顯示在腦卒中的急性期，有23.1%的腦卒中患者存在位置性睡眠呼吸暫停(由于大部分病人在檢測(cè)時(shí)間內(nèi)都保持仰臥位，該比例可能低估了實(shí)際值)，而仰臥位睡眠可加重腦卒中患者OSAHS的嚴(yán)重程度〔21〕。

2 失眠與腦卒中

睡眠時(shí)間與血管疾病間存在“U”形關(guān)系，短睡眠(<6 h的睡眠)與糖尿病、肥胖、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)；長(zhǎng)睡眠(>9 h的睡眠)與腦卒中及冠狀動(dòng)脈性疾病相關(guān)〔18〕。一項(xiàng)涉及15個(gè)前瞻性研究的Meta分析顯示，長(zhǎng)睡眠或短睡眠都提示與缺血性腦卒中有關(guān)〔22〕。失眠可通過(guò)增加交感神經(jīng)興奮性，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸進(jìn)而增加皮質(zhì)醇水平等機(jī)制導(dǎo)致血管性疾病〔23〕。20%～56%的腦卒中患者有失眠的問(wèn)題〔20〕。失眠與腦組織本身受損相關(guān)，主要與丘腦和腦干受損相關(guān)。其與右側(cè)大腦半球受損的相關(guān)性尚不十分明確〔24〕。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)有經(jīng)過(guò)或不經(jīng)過(guò)丘腦的膽堿能神經(jīng)元和單胺能神經(jīng)元的兩條通路。單胺能神經(jīng)元主要包括去甲腎上腺素能神經(jīng)元群、5-羥色胺能神經(jīng)元群、多巴胺能A10細(xì)胞群、組胺能神經(jīng)元群和含黑色素聚集激素(MCH)的神經(jīng)元及含乙酰膽堿(ACh)或γ-氨基丁酸(GABA)的神經(jīng)元。而含有抑制性神經(jīng)遞質(zhì)促生長(zhǎng)激素神經(jīng)肽(Gal)和γ-GABA的下丘腦視前區(qū)則能夠廣泛抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活通路。腦卒中時(shí)，病變累及相應(yīng)部位,損傷相應(yīng)通路則出現(xiàn)嗜睡或者失眠〔25〕。近年來(lái)研究表明，食欲素與睡眠覺(jué)醒密切相關(guān)。機(jī)體可能通過(guò)上調(diào)體內(nèi)食欲素的水平來(lái)維持其覺(jué)醒狀態(tài)。對(duì)于急性腦梗死患者而言，機(jī)體對(duì)抗應(yīng)急事件的能力降低，食欲素原表達(dá)增高，最終導(dǎo)致患者維持在高水平的覺(jué)醒狀態(tài)〔26〕。此外，腦卒中時(shí)，大量腦細(xì)胞發(fā)生不可逆的損害，釋放大量氨基酸等毒性物質(zhì)，毒性物質(zhì)干擾網(wǎng)狀系統(tǒng)，影響睡眠覺(jué)醒機(jī)制，最終也可導(dǎo)致患者維持在高水平的覺(jué)醒狀態(tài)。急性腦卒中后患者出現(xiàn)的焦慮、悲觀、敵對(duì)等消極負(fù)面情緒及住院治療，腦卒中本身的并發(fā)癥、監(jiān)護(hù)、藥物治療等也可對(duì)睡眠產(chǎn)生影響〔20〕。

3 晝夜節(jié)律異常與腦卒中

晝夜節(jié)律是指接近24 h的周期性生物和生理過(guò)程。睡眠-覺(jué)醒周期、體溫、血壓、神經(jīng)內(nèi)分泌激素的釋放具有明顯的晝夜節(jié)律性。成年人晝夜節(jié)律異常多由于輪班工作，而長(zhǎng)期的輪班工作可增加肥胖、高血壓、糖尿病、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)及各種原因的死亡率，但是否會(huì)增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議〔18〕。一項(xiàng)8 000多名女護(hù)士參加的關(guān)于護(hù)士身體健康的隊(duì)列研究顯示，在控制其他危險(xiǎn)因素后，每輪班工作5年，可增加4%的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)〔27〕。這可能主要與其睡眠中血壓的晝夜節(jié)律性異常有關(guān)。正常24 h的動(dòng)態(tài)血壓變化表現(xiàn)為杓型，即日間有兩個(gè)高峰，分別在上午9點(diǎn)和下午7點(diǎn)，而血壓最低點(diǎn)則出現(xiàn)在夜間睡眠中。前瞻性研究表明，非杓型的血壓波動(dòng)增加了相關(guān)靶器官損害的風(fēng)險(xiǎn)，包括：左心室肥大，心肌梗死，充血性心力衰竭，血管性癡呆和腦卒中。非典型的杓型血壓波動(dòng)與腦卒中及死亡率有關(guān)〔18〕。一項(xiàng)4 000人的研究數(shù)據(jù)表明，遲發(fā)或是缺少夜間血壓下降將增加全原因死亡率〔28〕。位于下丘腦的視交叉上核可對(duì)自身的晝夜節(jié)律進(jìn)行自我調(diào)節(jié)，當(dāng)腦卒中病變累及該部位時(shí)可出現(xiàn)晝夜節(jié)律的異常〔26〕。腦卒中患者晝夜節(jié)律的異常主要表現(xiàn)為血壓的“杓型”節(jié)律的異常。在對(duì)急性腦卒中患者持續(xù)動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，非杓型及反杓型血壓波動(dòng)的患者各占30%和58%〔29〕。急性腦卒中患者夜間血壓不下降可能與腦卒中病變累及血壓自主調(diào)節(jié)區(qū)特別是島葉皮質(zhì)，導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，腎上腺素、去甲腎上腺素分泌增加及住院治療產(chǎn)生心理壓力有關(guān)〔29,30〕。

4 睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙和腦卒中

與SDB和失眠相比，人們對(duì)睡眠相運(yùn)動(dòng)障礙與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性關(guān)注較少。不寧腿綜合征(RLS)和周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMs)引起腦卒中的證據(jù)還不充分。有研究表明，在均衡了年齡、性別及其他腦卒中危險(xiǎn)因素后，RLS患者與正常人相比，有更高的腦卒中發(fā)病率，但差異不顯著〔31〕。這可能與反復(fù)的交感神經(jīng)興奮及相關(guān)的血壓和心率的驟增有關(guān)。同時(shí)，急性腦卒中可導(dǎo)致新發(fā)的RLS和PLMs或原有的RLS惡化〔32〕。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)在腦卒中后1個(gè)月內(nèi)有12%的患者有RLS癥狀〔33〕。這可能與基底節(jié)、放射冠、腦橋及錐體束等部位損傷有關(guān)。綜上，睡眠障礙與腦卒中具有高度相關(guān)性，睡眠障礙可通過(guò)多種直接或間接的機(jī)制導(dǎo)致腦卒中，而腦卒中又可導(dǎo)致睡眠障礙的發(fā)生，或使原有的睡眠障礙進(jìn)一步加重，兩者互為因果。未來(lái)的研究應(yīng)側(cè)重于從神經(jīng)生理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、分子學(xué)水平研究睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制，需要較多大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)各種類型的睡眠障礙與腦卒中發(fā)病的相關(guān)性。應(yīng)對(duì)公眾特別是醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)行教育，加強(qiáng)其對(duì)睡眠障礙的認(rèn)識(shí)與干預(yù)，進(jìn)而降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，并改善其預(yù)后。

1 王 昆，劉詩(shī)翔.睡眠障礙與常見(jiàn)內(nèi)科疾病關(guān)系的研究進(jìn)展〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2012；12(9):1772-5.

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〔2015-12-19修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

高燕軍(1958-)，男，主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究。

李成博(1990-)，女，碩士，住院醫(yī)師，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究。

R743

A

1005-9202(2017)08-2057-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.08.105

1 河北省人民醫(yī)院