炎癥和氧化應(yīng)激在糖尿病腎病中的作用

陳小永 宋軍營(yíng) 王自闖

(河南中醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450002)

炎癥和氧化應(yīng)激在糖尿病腎病中的作用

陳小永 宋軍營(yíng)1王自闖

(河南中醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450002)

糖尿病腎??；炎癥；氧化應(yīng)激

糖尿病腎病(DN)是普遍存在的導(dǎo)致終末期腎衰竭的主要原因，與心血管疾病關(guān)系密切，這也是糖尿病的致死率增加的原因之一。其主要的病理生理學(xué)相關(guān)因素包括糖代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)異常、氧化應(yīng)激(OS)、細(xì)胞因子參與及遺傳因素、腎素-血管緊張肽的激活等。研究〔1,2〕認(rèn)為OS和炎癥在DN的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵的作用。兩者的相互作用，共同促進(jìn)DN發(fā)生發(fā)展，因此，抗氧化和抗感染反應(yīng)也成為DN治療的新靶點(diǎn)。本文對(duì)炎癥和OS在DN發(fā)生發(fā)展與治療中作用進(jìn)行綜述。

1 DN與炎癥

研究〔3,4〕數(shù)據(jù)表明免疫系統(tǒng)激活和炎癥在DN的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。許多炎癥相關(guān)因子如細(xì)胞黏附因子(ICAM)、生長(zhǎng)因子、趨化因子和促炎因子在DN患者的腎臟組織中呈高表達(dá)〔5,6〕。此外，在DN患者的血液和尿中也檢測(cè)到呈正相關(guān)的細(xì)胞因子和ICAM的表達(dá)。

1型糖尿病主要是由于細(xì)胞介導(dǎo)的胰島細(xì)胞損傷導(dǎo)致胰島素分泌不足造成的。DN的發(fā)生與血漿中C反應(yīng)蛋白(CRP)和炎癥細(xì)胞因子如血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1和白細(xì)胞介素(IL)-1β的增加有密切關(guān)系。炎癥持續(xù)增加的后期繼發(fā)成2型糖尿病。一些研究〔7,8〕報(bào)道：2型糖尿病、胰島素抵抗和CD8+T細(xì)胞在肥胖脂肪組織中被激活。

免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與了DN前期的腎功能損傷〔9〕。在DN每個(gè)時(shí)期都有一些具有活性的分子演化為炎性細(xì)胞，如參與了DN的炎癥應(yīng)答反應(yīng)趨化因子——單核趨化因子(MCP)-1在動(dòng)脈粥樣硬化早期中起作用。MCP-1能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞中單核細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，后者還能夠產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子，如IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α。有研究表明高血糖能夠影響胰島素分泌IL-6，反之，則抑制胰島素分泌；DN患者的IL-6、IL-12和CRP表達(dá)水平升高〔10〕。細(xì)胞因子是生理作用廣泛、多功能的分子。他們能夠聯(lián)合作用放大功能效應(yīng)誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子的合成或表達(dá)。首次發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子參與DN發(fā)病過(guò)程是伴隨炎癥作用的。炎癥性細(xì)胞因子在DN發(fā)病中起著重要作用，而且也參與了糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)病過(guò)程。ILs在不同組織中由多種細(xì)胞產(chǎn)生的一群細(xì)胞因子，根據(jù)它們的生理作用劃分為抗炎因子和促炎因子〔9〕。其中IL-1、IL-6和 IL-18在DN患者中表達(dá)增加，作為促炎因子改變細(xì)胞通透性、增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)、促進(jìn)其他炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生并上調(diào)ICAM-1，從而參與DN的發(fā)病過(guò)程。TNF-α在腎細(xì)胞中的有直接細(xì)胞毒性效應(yīng)，其可以對(duì)DN發(fā)病過(guò)程中起決定因素的因子如第二信使、轉(zhuǎn)錄因子(TF)、生長(zhǎng)因子、ICAM和細(xì)胞因子的表達(dá)或合成等具有激活作用。TNF-α不僅能夠改變血小球的血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)血管內(nèi)皮通透性的增加；而且可以通過(guò)炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)、新形成的細(xì)胞外基質(zhì)、活性氧(ROS)和血流阻礙的產(chǎn)生明確TNF-α在腎臟結(jié)構(gòu)中的作用。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1是TGF-β1超家族中的一員，作為TF與通過(guò)促進(jìn)腎纖維化引起腎損傷的發(fā)生密切相關(guān)，參與了腎炎性和纖維化的發(fā)展過(guò)程〔11～13〕。還有一些TF〔如上游刺激因子(USF)1和 USF2〕和同源分子(如Smad3、Smad4和Smad7等)通過(guò)參與代謝或環(huán)境刺激及與TGF-β1的相互調(diào)節(jié)在DN的發(fā)病過(guò)程中起作用。在KK小鼠中，Smad7表達(dá)的增高和TGF-β表達(dá)的降低，充分證明了TGF-β/Smad7信號(hào)通路在DN的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用〔14〕。此外，VCAM-1和ICAM-1參與了白細(xì)胞黏附血管壁及滲入內(nèi)膜的作用，一旦成功，白細(xì)胞就分泌蛋白水解酶引起組織和器官的損傷或分化成泡沫細(xì)胞，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生〔15〕。脂聯(lián)素和抵抗素由脂肪細(xì)胞分泌的一種激素，能夠調(diào)節(jié)胰島素作用，低脂聯(lián)素血癥和高抵抗素癥與炎癥有關(guān)。在小鼠中低脂聯(lián)素是蛋白尿發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，而人類中抵抗素主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。高抵抗素能夠促進(jìn)黏附分子的表達(dá)并參與導(dǎo)致蛋白尿和腎損傷的過(guò)程。

Toll樣受體(TLR)通過(guò)識(shí)別受體負(fù)責(zé)初始炎癥及免疫反應(yīng)。最新證據(jù)〔16〕表明TLR2和TLR4通過(guò)調(diào)節(jié)參與各種腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制參與DN持續(xù)性炎癥。而且，TLR2和TLR4通過(guò)激活核因子(NF)-κB促使促炎因子和細(xì)胞因子的合成和分泌。最新研究發(fā)現(xiàn)核苷酸結(jié)構(gòu)域樣受體(NALP)3炎性復(fù)合體參與了DN中足細(xì)胞和腎小球損傷；硫氧還蛋白結(jié)合蛋白(TBP)-2參與了DN的足細(xì)胞中NALP3炎性復(fù)合體的形成和激活〔17〕。作為OS因子和促炎性因子TBP-2也可能是DN OS的一個(gè)主要因素或?qū)⒖赡艹蔀橹委煱悬c(diǎn)。因此，炎癥在DN的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，主要表現(xiàn)為參與細(xì)胞因子的產(chǎn)生、炎性細(xì)胞滲入腎臟、促炎因子的產(chǎn)生及阻止損傷。

2 DN與OS

OS是機(jī)體內(nèi)高活性分子如ROS和活性氮(RNS)產(chǎn)生過(guò)多或消除減少，從而使氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)之間的平衡失調(diào)而導(dǎo)致組織損傷。研究〔18〕表明ROS是與凋亡、增殖、損傷和炎癥有關(guān)的信號(hào)通路的第二信使，其在1型和2型糖尿病及糖尿病并發(fā)癥中起著重要作用，在DN患者的血清和尿中能夠檢測(cè)到ROS的增加〔18〕。就像引起蛋白質(zhì)和DNA損傷導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂一樣，OS導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化。而脂質(zhì)過(guò)氧化能夠引起8-異前列素-F2a，4-羥基壬烯醛的產(chǎn)生。8-羥基-2-脫氧鳥(niǎo)苷，8-異前列素-F2a，4-羥基壬烯醛等是檢測(cè)OS的金指標(biāo)。某些DN患者的血清和尿中能夠檢測(cè)到8-羥基-2-脫氧鳥(niǎo)苷，8-異前列素-F2a，4-羥基壬烯醛的增加〔19,20〕。因此，OS在DN發(fā)病機(jī)制及發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。研究〔21,22〕發(fā)現(xiàn)高血糖能夠促使一些信號(hào)通路參與DN及其并發(fā)癥的發(fā)病過(guò)程，如腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活、終末糖基化產(chǎn)物的形成、多元醇通路激活、醇醛還原酶激活、蛋白激酶(PK)C通路激活、細(xì)胞因子增加(胰島素生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生子因子)和OS通路等。糖尿病和胰島素抵抗發(fā)揮的核心作用是產(chǎn)生OS，并激活葡糖醛糖還原酶和多元醇通路，以降低還原型輔酶Ⅱ(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)/輔酶Ⅱ(尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)(NADPH/NADPH+)比率，而且通過(guò)從頭合成甘油二酯增加細(xì)胞內(nèi)葡糖糖的含量激活PKC通路〔23〕。腎小球中PKC的激活與系膜擴(kuò)張、基底膜增厚、血管內(nèi)皮功能障礙、平滑肌細(xì)胞收縮、細(xì)胞因子和 TGF-β的激活有關(guān)〔24〕。PKC通過(guò)線粒體NAPH氧化酶誘導(dǎo)OS。ROS能夠引起內(nèi)皮功能障礙、炎癥和凋亡〔25〕。高血糖能夠引起腎小球系膜和腎小管內(nèi)皮ROS增多，高血糖引起近端小管細(xì)胞線粒體超氧化物增多。DN患者的OS水平也是增高的，OS通過(guò)NADPH氧化酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通路在DN的發(fā)展中起決定性作用。OS是許多與DN發(fā)病機(jī)制相關(guān)的分子機(jī)制的共同產(chǎn)物，這之間是個(gè)復(fù)雜的相互關(guān)系：OS激活其他致病途徑，其他途徑通過(guò)OS受到損傷或直接導(dǎo)致OS損傷，因此，抑制OS成為多治療協(xié)同效應(yīng)的焦點(diǎn)〔26〕?；贠S在糖尿病早期及后期發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，把抗氧化治療作為糖尿病及DN的重要治療策略。嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果〔27〕表明抗氧化治療能夠改善或者抑制DN發(fā)生。研究〔28，29〕報(bào)道具有抗氧化功能的中草藥提取物能夠抑制腎小球肥大；具有抗氧化作用的維生素C或者維生素C與維生素E合用能夠降低尿微白蛋白和腎小球肥大。轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子(Nrf)2是細(xì)胞解毒應(yīng)答和氧化還原狀態(tài)的調(diào)節(jié)子。在腎臟和腎細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)上調(diào)的Nrf2和其下游抗氧化分子應(yīng)答高血糖。輔酶Q也能夠改善糖尿病小鼠的腎小球硬化癥。不論在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是DN患者體內(nèi)，標(biāo)志性的OS基因升高，表明OS在腎病綜合征的起始及發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵的或者說(shuō)是核心作用。此外，流行病學(xué)研究證明了長(zhǎng)期腎病與炎癥和OS有相關(guān)性，抗氧化與抗炎癥藥物的聯(lián)合使用治療更能達(dá)到滿意的結(jié)果。

3 問(wèn)題與展望

目前，抗氧化治療措施在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)防治DN中取得一定效果，但在臨床防治DN 的實(shí)踐中并未取得理想的效果。主要存在的原因：第一，經(jīng)典的抗氧化治療藥物不能很好滲透細(xì)胞器如線粒體，也不能完全使氧自由基消除；第二，抗氧化治療藥物消除氧自由基是一對(duì)一的發(fā)揮作用，而糖代謝引起的過(guò)量過(guò)氧化物是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程，因此抗氧化治療藥物并不能消除整個(gè)OS反應(yīng)鏈，而且其中間分子可能發(fā)揮了分叉信使作用；第三，抗氧化治療藥物并不能消除已經(jīng)被氧自由基損傷或修飾的某些分子，它們?nèi)匀荒軌蛲苿?dòng)致病機(jī)制等。理論上，要很好地抑制DN 的發(fā)生，除了要徹底根除糖尿病等相關(guān)疾病基礎(chǔ)(目前很難)外，還應(yīng)尋找出控制OS反應(yīng)鏈的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)其進(jìn)行調(diào)控，才能扼住開(kāi)關(guān)，達(dá)到防治DN 的最佳效果。

1Elmarakby AA,Sullivan JC.Relationship between oxidative stress and inflammatory cytokines in diabetic nephropathy〔J〕.Cardiovasc Ther，2012;30(1):49-59.

2Aghadavod E,Khodadadi S,Baradaran A,etal.Role of Oxidative Stress and Inflammatory Factors in Diabetic Kidney Disease〔J〕.Iran J Kidney Dis，2016;10(6):337-43.

3Lee SH,Lee TW,Ihm CG,etal.Genetics of diabetic nephropathy in type 2 DM: candidate gene analysis for the pathogenic role of inflammation〔J〕.Nephrology (Carlton)，2005;10(Suppl):S32-6.

4Navarro JF,Mora C.Role of inflammation in diabetic complications〔J〕.Nephrol Dial Transplant，2005;20(12):2601-4.

5Navarro-Gonzalez JF,Jarque A,Muros M,etal.Tumor necrosis factor-alpha as a therapeutic target for diabetic nephropathy〔J〕.Cytokine Growth Factor Rev,2009；20(2):165-73.

6Navarro-Gonzalez JF，Mora-Fernandez C.The role of inflammatory cytokines in diabetic nephropathy〔J〕.J Am Soc Nephrol,2008；19(3):433-42.

7Batra A1,Okur B,Glauben R,etal.Leptin: a critical regulator of CD4+ T-cell polarization in vitro and in vivo〔J〕.Endocrinology，2010;151(1):56-62.

8車婷婷,肖彩芝.肥胖與免疫細(xì)胞相關(guān)性研究進(jìn)展〔J〕.現(xiàn)代免疫學(xué),2014;34(4):349-52.

9Lopez-Parra V,Egido J,Gomez-Guerrero C.Immunoinflammation in diabetic nephropathy:molecular mechanisms and therapeutic options〔J〕.Diabetic Nephropathy,2012；Chapters:127-46.

10劉丹鋒，陳春輝，于 強(qiáng).炎癥因子表達(dá)與糖尿病腎病胰島素抵抗相關(guān)性研究〔J〕.白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013；11(6):532-3.

11El Mesallamy HO,Ahmed HH,Bassyouni AA,etal.Clinical significance of inflammatory and fibrogenic cytokines in diabetic nephropathy〔J〕.Clin Biochem，2012；45(9):646-50.

12Nakamura A,Shikata K,Hiramatsu M,etal.Serum interleukin-18 levels are associated with nephropathy and atherosclerosis in Japanese patients with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care,2005；28(12):2890-5.

13Sanchez AP，Sharma K.Transcription factors in the pathogenesis of diabetic nephropathy〔J〕.Expert Rev Mol Med,2009；11:e13.

14Furukawa M,Gohda T,Tanimoto M,etal.Pathogenesis and novel treatment from the mouse model of type 2 diabetic nephropathy〔J〕.Sci World J,2013；2013:928197.

15Rubio-Guerra AF,Vargas-Robles H,Lozano Nuevo JJ,etal.Correlation between circulating adhesion molecule levels and albuminuria in type-2 diabetic hypertensive patients〔J〕.Kidney Blood Press Res,2009;32(2):106-9.

16呂楚風(fēng),方 成.糖尿病及糖尿病腎病的自身免疫〔J〕.中國(guó)糖尿病雜志,2017;25(3):281-4.

17Gao P,Meng XF,Su H,etal.Thioredoxin-interacting protein mediates NALP3 inflammasome activation in podocytes during diabetic nephropathy〔J〕.Biochim Biophys Acta,2014;1843(11):2448-60.

18Oberg BP,McMenamin E,Lucas FL,etal.Increased prevalence of oxidant stress and inflammation in patients with moderate to severe chronic kidney disease〔J〕.Kidney Int,2004;65(3):1009-16.

19Calabrese V,Mancuso C,Sapienza M,etal.Oxidative stress and cellular stress response in diabetic nephropathy〔J〕.Cell Stress Chaperones,2007;12(4):299-306.

20Jha JC,Jandeleit-Dahm KA,Cooper ME.New insights into the use of biomarkers of diabetic nephropathy〔J〕.Adv Chronic Kidney Dis,2014;21(3):318-26.

21李 敬,張?zhí)m勝.糖尿病腎病病機(jī)及治療〔J〕.中醫(yī)藥臨床雜志,2017;29(9):1371-5.

22余曉波,余 永.糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展〔J〕.中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué),2017;10(10):1022-5.

23Ishii H,Jirousek MR,Koya D,etal.Amelioration of vascular dysfunctions in diabetic rats by an oral PKC beta inhibitor〔J〕.Science,1996;272(5262):728-31.

24Koya D,King GL.Protein kinase C activation and the development of diabetic complications〔J〕.Diabetes,1998;47(6):859-66.

25Cave AC,Brewer AC,Narayanapanicker A,etal.NADPH oxidases in cardiovascular health and disease〔J〕.Antioxid Redox Signal,2006;8(5-6):691-728.

26王凌云,柳 潔.氧化應(yīng)激和糖尿病腎病的研究進(jìn)展〔J〕.山西醫(yī)藥雜志(下半月刊),2007;(9):734-6.

27Tavafi M.Diabetic nephropathy and antioxidants〔J〕.J Nephropathol,2013;2(1):20-7.

28Lee EY,Lee MY,Hong SW,etal.Blockade of oxidative stress by vitamin C ameliorates albuminuria and renal sclerosis in experimental diabetic rats〔J〕.Yonsei Med J，2007;48(5):847-55.

29Yoshida M,Kimura H,Kyuki K,etal.Effect of combined vitamin E and insulin administration on renal damage in diabetic rats fed a high cholesterol diet 〔J〕.Biol Pharm Bull，2005;28(11):2080-6.

R587.2

A

1005-9202(2017)24-6254-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.24.108

國(guó)家自然科學(xué)基金聯(lián)合培養(yǎng)項(xiàng)目(No. U1504829)；河南省科技廳科技攻關(guān)項(xiàng)目(No.132102310158)

1 河南中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)藥免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室

王自闖(1980-)，女，講師，碩士，主要從事腫瘤分子病理學(xué)研究。

陳小永(1978-)，男，講師，碩士，主要從事腎臟病中西醫(yī)結(jié)合研究。

〔2016-11-17修回〕

(編輯 杜 娟)