載脂蛋白E ε4等位基因在阿爾茨海默病診斷及治療中研究進(jìn)展

鄭文選 鄭 磊 袁棟才

(哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院質(zhì)控處，河北 衡水 053000)

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載脂蛋白E ε4等位基因在阿爾茨海默病診斷及治療中研究進(jìn)展

鄭文選 鄭 磊1袁棟才2

(哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院質(zhì)控處，河北 衡水 053000)

阿爾茨海默?。惠d脂蛋白E ε4；早期診斷

阿爾茨海默病(AD)是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，臨床上以記憶損失和認(rèn)知功能下降為主，是老年癡呆的常見形式〔1〕。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球65歲以上老年人有13%發(fā)生AD，而85歲以上AD患病率高達(dá)45%，預(yù)計(jì)到2050年，全世界將有8 000萬人遭受AD困擾〔2〕。目前，由于AD病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，現(xiàn)有以AD病理特征為基礎(chǔ)的病理學(xué)檢測(cè)仍為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，然而AD病理檢測(cè)活檢受限，加之結(jié)果受檢測(cè)人員專業(yè)素養(yǎng)和主觀性影響，使其無法滿足臨床對(duì)AD早期診斷及治療的迫切需求〔3～5〕。因此，探尋特異靶點(diǎn)早期診斷鑒別AD易發(fā)人群，監(jiān)測(cè)病程進(jìn)展和藥物療效以實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)早治療的目標(biāo)。

1 載脂蛋白(APO)E基因多態(tài)性與AD

全基因組關(guān)聯(lián)研究證實(shí)，APOE基因多態(tài)性與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系密切，其APOE ε4等位基因是AD最強(qiáng)的遺傳危險(xiǎn)因素，與早發(fā)性和遲發(fā)性AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)〔6～8〕。人APOE存在3種主要亞型，即APOE2、APOE3、APOE4，分別由19號(hào)染色體長(zhǎng)臂上3個(gè)等位基因ε2、ε3、ε4編碼產(chǎn)生，其全球基因頻率分別為8.4%、77.9%、13.7%，然而，APOE ε4在AD患者中的頻率卻高達(dá)40%。已經(jīng)證實(shí)，APOE ε4以劑量相關(guān)方式增加AD的發(fā)病率并使患者發(fā)病年齡提前，F(xiàn)arrer等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)，91%的APOE ε4純合基因攜帶者在68歲左右發(fā)病，約47%的 APOE ε4雜合基因攜帶者在76歲時(shí)發(fā)病，而在APOE ε4非攜帶者中，僅20% 85歲時(shí)才發(fā)生AD。此外，在輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患者中，攜帶APOE ε4的患者表現(xiàn)出更快的認(rèn)知功能下降和記憶損失，而MCI被認(rèn)為是AD的早期階段，與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。APOE可通過介導(dǎo)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)脂類平衡。在外周組織中，APOE主要由肝臟和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，介導(dǎo)機(jī)體膽固醇代謝。已經(jīng)證實(shí)，APOE4與高血脂和高膽固醇血癥相關(guān)，而二者可引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈心臟病和腦卒中等心腦血管病。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，APOE4主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，通過低密度脂蛋白受體(LDLR)和LDL相關(guān)蛋白參與膽固醇平衡〔10〕。

2 APOE ε4等位基因與AD特征性病理特征

APOE與β-淀粉樣蛋白(Aβ)代謝密切相關(guān)，其基因亞型可強(qiáng)烈影響Aβ沉積所形成的老年斑(SP)，并促進(jìn)腦淀粉樣血管病(CAA)發(fā)生，而Aβ和CAA正是AD兩個(gè)最主要的病理特征。免疫組化證據(jù)表明，APOE與AD患者大腦中的SP共同沉淀，且APOE ε4攜帶者要顯著多于非攜帶者(40.7% vs 8.2%)，而這種差異在50～59歲最為明顯〔11〕。Barthel等〔12〕利用匹茲堡化合物(Pi)B正電子發(fā)射斷層成像(PET)技術(shù)證實(shí)，APOE ε4基因攜帶者在PiB PET陽(yáng)性AD患者中的比率顯著高于PiB PET陰性患者(65% vs 22%)，提示APOE ε4基因攜帶者擁有較多的纖維狀A(yù)β聚集，原因可能與APOE參與調(diào)節(jié)大腦Aβ代謝、聚集和沉積有關(guān)。已經(jīng)證實(shí)，大腦Aβ水平和淀粉樣斑塊的形成為APOE亞型依賴(ε4>ε3>ε2)〔13〕?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，APOE調(diào)節(jié)Aβ的清除主要是將大腦中Aβ通過血腦屏障運(yùn)輸?shù)酵庵苎貉h(huán)，而APOE4對(duì)Aβ的運(yùn)輸能力和清除效率顯著低于APOE3，可能與APOE4-脂蛋白與Aβ的親和力低于APOE3-脂蛋白相關(guān)〔14〕。此外，APOE亞型對(duì)大腦膽固醇水平的調(diào)節(jié)不同，而膽固醇可調(diào)節(jié)γ-分泌酶活性和Aβ的產(chǎn)生，相比于APOE4，APOE3可更有效地促進(jìn)酶介導(dǎo)的Aβ降解〔15〕。研究發(fā)現(xiàn)，APOE等位基因亞型可影響大腦及腦脊液中APOE的水平(ε4<ε3<ε2)，認(rèn)為APOE ε4基因攜帶者所引起的總APOE水平的降低可能有助于AD進(jìn)展〔16〕。此外，APOE還與AD其他的風(fēng)險(xiǎn)因子密切相關(guān)，已經(jīng)證實(shí)，APOE ε4可通過與動(dòng)脈粥樣硬化、周圍血管疾病及2型糖尿病等協(xié)同作用增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Yang等〔17〕亦證實(shí)，APOE與成人海馬齒狀會(huì)區(qū)域的神經(jīng)干細(xì)胞或祖細(xì)胞的維護(hù)密切相關(guān)，而APOE ε4可通過損傷海馬區(qū)γ-氨基丁酸(GABA)能中間神經(jīng)元抑制海馬神經(jīng)發(fā)生，從而導(dǎo)致記憶和學(xué)習(xí)障礙，揭示APOE4的一個(gè)重要病理作用，即通過抑制或減少神經(jīng)發(fā)生促進(jìn)AD進(jìn)展〔7〕。

3 靶向APOE等位基因的AD治療

目前，AD的治療方法主要通過降低其特征性病理特征如Aβ寡聚合物、淀粉樣斑塊、微管相關(guān)蛋白tau聚合物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)等，以期阻止疾病進(jìn)展〔2，3〕。這種“減少毒素”的治療策略在AD早期可以取得較好效果，但在AD病程中后期僅能緩解AD癥狀，無法遏制或逆轉(zhuǎn)AD的病程〔1〕，迫切需要探尋新治療靶點(diǎn)以替代現(xiàn)有的AD治療策略。已經(jīng)證實(shí)，APOE基因亞型與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系密切，且對(duì)認(rèn)知功能有重要影響，因此，APOE基因可望成為AD治療的新靶點(diǎn)。

目前，靶向于APOE的AD治療策略主要包括藥物學(xué)方法和非藥物學(xué)方法。其中，藥物學(xué)方法涵蓋調(diào)節(jié)APOE的表達(dá)，阻斷APOE與Aβ相互作用，APOE結(jié)構(gòu)修飾等。已經(jīng)證實(shí)，APOE的表達(dá)受核受體過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)和肝臟X受體(LXR)與維A酸X受體(RXRs)協(xié)調(diào)作用影響。Cramer等〔18〕證實(shí)，在患有AD的嚙齒類動(dòng)物中，口服RXRs激動(dòng)劑蓓薩羅丁(bexarotene)可提高APOE的表達(dá)，并顯著增強(qiáng)APOE基因依賴的Aβ的清除，其72 h內(nèi)可將小鼠腦內(nèi)沉積的Aβ清除半數(shù)，最終的總清除率可達(dá)75%。Vanmierlo等〔19〕亦證實(shí)，LXR激動(dòng)劑(TO901317)可提高AD動(dòng)物大腦中APOE水平，從而有效促進(jìn)Aβ42的清除，并可逆轉(zhuǎn)其記憶缺陷。Sadowski等〔20〕通過模擬合成的Aβ12～28P表位肽，可有效降低動(dòng)物模型中Aβ的沉積，并改善其記憶障礙，提示其可能成為AD治療的新方法。Mahley等〔21〕亦證實(shí)，小分子制劑DIND-25和GIND-105可直接與APOE4結(jié)合并干擾其N-末端與C-末端結(jié)構(gòu)與之間的相互作用，進(jìn)而減少APOE依賴的Aβ的產(chǎn)生。

非藥物學(xué)方法，如免疫治療作為AD的治療策略亦取得一定成果，如近期靶向于Aβ N末端的抗體bapineuzumab，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，bapineuzumab可有效阻止攜帶APOE ε4基因的輕中度AD患者大腦Aβ的沉積，降低其微管相關(guān)蛋白tau的磷酸化水平。這些研究表明，靶向于Aβ的免疫治療可有效清除AD患者大腦中的Aβ，其清除效率可能依賴于APOE基因亞型。然而，bapineuzumab治療AD亦存在重大缺陷，即可引起血管源性腦水腫和微出血，且APOE ε4基因攜帶者的發(fā)生率顯著高于非攜帶者。此外，Head等〔22〕研究表明，維持血管健康，積極的休閑活動(dòng)和鍛煉有助于減少APOE ε4基因攜帶者AD的發(fā)生和認(rèn)知功能下降。

綜上，APOE ε4作為AD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因子正逐漸成為探索AD發(fā)病機(jī)制的熱點(diǎn)，然而基于AD發(fā)病機(jī)制的關(guān)系仍不清楚。由于APOE對(duì)AD的作用還可能受LDLR基因及膽固醇水平等因素調(diào)節(jié)，單純將APOE ε4等位基因作為AD診斷及治療靶點(diǎn)仍存在一些局限。

1 Alzheimer's Association.2012 Alzheimer's disease facts and figures 〔J〕.Alzheimers Dement,2012;8:131-68.

2 Humpel C.Identifying and validating biomarkers for Alzheimer's disease 〔J〕.Trends Biotechnol,2011;29(1):26-32.

3 Mullard A.Sting of Alzheimer's failures offset by upcoming prevention trials〔J〕.Nature Rev Drug Discov,2012;11(9):657-60.

4 Herrmann N,Chau SA,Kircanski I,etal.Current and emerging drug treatment options for Alzheimer's disease:a systematic review 〔J〕.Drugs,2011;71(15):2031-65.

5 Lu B,Nagappan G,Guan X,etal.BDNF-based synaptic repair as a disease-modifying strategy for neurodegenerative diseases 〔J〕.Nat Rev Neurosci,2013;14(6):401-6.

6 Harold D,Abraham R,Hollingworth P,etal.Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer's disease 〔J〕.Nat Genet,2009;41(10):1088-93.

7 Liu CC,Kanekiyo T,Xu H,etal.Apolipoprotein E and Alzheimer disease:risk,mechanisms and therapy 〔J〕.Nat Rev Neurol,2013;9(2):106-18.

8 Huang Y,Mucke L.Alzheimer mechanisms and therapeutic strategies 〔J〕.Cell,2012;148(6):1204-22.

9 Farrer LA,Cupples LA,Haines JL,etal.Effects of age,sex and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease.A meta-analysis APOE and Alzheimer disease meta analysis consortium 〔J〕.JAMA,1997;278(16):1349-56.

10 Bu G.Apolipoprotein E and its receptors in Alzheimer's disease:pathways,pathogenesis and therapy 〔J〕.Nat Rev Neurosci,2009;10(5):333-44.

11 Kok E,Haikonen S,Luoto T,etal.Apolipoprotein E-dependent accumulation of Alzheimer disease-related lesions begins in middle age 〔J〕.Ann Neurol,2009;65(6):650-7.

12 Barthel H,Gertz HJ,Dresel S,etal.Cerebral amyloid-β PET with florbetaben(18F)in patients with Alzheimer's disease and healthy controls:a multicentre phase 2 diagnostic study 〔J〕.Lancet Neurol,2011;10(5):424-35.

13 Castellano JM,Kim J,Stewart FR,etal.Human apoE isoforms differentially regulate brain amyloid-β peptide clearance 〔J〕.Sci Transl Med,2011;3(89):89ra57.

14 Deane R,Sagare A,Hamm K,etal.ApoE isoform-specific disruption of amyloid beta peptide clearance from mouse brain 〔J〕.J Clin Invest,2008;118(12):4002-13.

15 Osenkowski P,Ye W,Wang R,etal.Direct and potent regulation of gamma-secretase by its lipid microenvironment 〔J〕.J Biol Chem,2008;283(33):22529-40.

16 Wahrle SE,Shah AR,Fagan AM,etal.Apolipoprotein E levels in cerebrospinal fluid and the effects of ABCA1 polymorphisms 〔J〕.Mol Neurodegener,2007;2:7.

17 Yang CP,Gilley JA,Zhang G,etal.ApoE is required for maintenance of the dentate gyrus neural progenitor pool 〔J〕.Development,2011;138(20):4351-62.

18 Cramer PE,Cirrito JR,Wesson DW,etal.ApoE-directed therapeutics rapidly clear β-amyloid and reverse deficits in AD mouse models 〔J〕.Science,2012;335(6075):1503-6.

19 Vanmierlo T,Rutten K,Dederen J,etal.Liver X receptor activation restores memory in aged AD mice without reducing amyloid 〔J〕.Neurobiol Aging,2011;32(7):1262-72.

20 Sadowski MJ,Pankiewicz J,Scholtzova H,etal.Blocking the apolipoprotein E/amyloid-beta interaction as a potential therapeutic approach for Alzheimer's disease 〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2006;103(49):18787-92.

21 Mahley RW,Weisgraber KH,Huang Y.Apolipoprotein E4:a causative factor and therapeutic target in neuropathology,including Alzheimer's disease 〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2006;103(15):5644-51.

22 Head D,Bugg JM,Goate AM,etal.Exercise engagement as a moderator of the effects of APOE genotype on amyloid deposition 〔J〕.Arch Neurol,2012;69(5):636-43.

〔2015-08-22修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

河北省2013年醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題(No.20130345)；哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院研究生課題(No.201202)

袁棟才(1956-)，男，主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內(nèi)科及老年癡呆研究。

鄭文選(1972-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事老年癡呆研究。

R749

A

1005-9202(2017)14-3636-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.112

1 哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室

2 哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科