青蒿素在原蟲病治療中的作用及機(jī)理研究進(jìn)展

楊桂連石昊林王春鳳

（吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，吉林省動(dòng)物微生態(tài)制劑工程研究中心，長春130118）

青蒿素在原蟲病治療中的作用及機(jī)理研究進(jìn)展

楊桂連，石昊林，王春鳳?

（吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，吉林省動(dòng)物微生態(tài)制劑工程研究中心，長春130118）

原蟲是一種單細(xì)胞真核生物，整個(gè)蟲體由一個(gè)細(xì)胞構(gòu)成，可以寄生在機(jī)體的腔道、體液、組織或細(xì)胞內(nèi)。原蟲病嚴(yán)重危害人類健康和養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展。目前，廣泛使用的化學(xué)藥物治療會(huì)產(chǎn)生耐藥性、藥物殘留和毒副作用等弊端。青蒿素作為一種從植物黃花蒿中提取的天然物質(zhì)，對(duì)多種原蟲具有治療作用，與化學(xué)藥物相比更加安全、廉價(jià)甚至更高效。本文對(duì)青蒿素在原蟲病治療中的作用和機(jī)理進(jìn)行綜述，旨在為其應(yīng)用于原蟲病治療提供理論依據(jù)。

青蒿素；作用機(jī)理；利什曼原蟲；艾美爾球蟲；弓形蟲；瘧原蟲

二十世紀(jì)七十年代，中國人發(fā)現(xiàn)了青蒿素，由于青蒿素具有高效的抗瘧作用，很快引起了全世界的關(guān)注［1］。青蒿素是來自菊科草本植物黃花蒿中提取的的一種倍半萜內(nèi)酯類化合物。其衍生物包括雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚等，都具有抗瘧、抗寄生蟲等作用。目前，青蒿素已經(jīng)在全世界得到廣泛的使用，最主要應(yīng)用于非洲及東南亞的一些國家［2］。如今，人們發(fā)現(xiàn)青蒿素的功效已經(jīng)不局限于抗瘧，大量研究表明現(xiàn)青蒿素具有對(duì)抗多種寄生蟲、抗纖維化、對(duì)抗腫瘤等重要的作用，但其藥理作用機(jī)制的研究還并不完善［3］。本文介紹了青蒿素及其衍生物在原蟲病治療上的作用及機(jī)理研究進(jìn)展，為使用青蒿素治療原蟲病，以及其它寄生蟲病提供參考。

1 青蒿素及其衍生物的化學(xué)特性

含有過氧橋鍵是青蒿素及其衍生物的共同特征［4］。通常情況下，青蒿素的脂溶性和水溶性都很差。然而，青蒿素中10位碳上的羰基還原得到衍生物雙氫青蒿素具有良好的水溶性［5］。通過向雙氫青蒿素加入氨基、羰基、硫羰基或苯環(huán)等取代基可以合成醚類衍生物，例如最早合成的脂溶性醚類衍生物蒿甲醚和蒿乙醚。藥理學(xué)研究表明，大部分醚類衍生物具有良好的抗瘧能力，并且在機(jī)體內(nèi)半衰期較長。酯類衍生物是雙氫青蒿素的10位碳上的O－H鍵被酯基取代生成的衍生物。酯類衍生物中的青蒿琥酯是最早發(fā)現(xiàn)的水溶性青蒿素衍生物，在臨床應(yīng)用上具有速效和低副作用的特點(diǎn)［6］。

2 青蒿素治療原蟲病的作用機(jī)制

2.1 青蒿素及其衍生物的過氧橋鍵裂解反應(yīng) 青蒿素是一種含過氧橋鍵的特殊倍半萜內(nèi)酯。這種過氧橋鍵是其可以有效對(duì)抗原蟲感染的重要因素之一。在機(jī)體中二價(jià)鐵離子影響下，青蒿素中的過氧橋鍵逐漸斷裂，兩個(gè)氧原子與鐵離子以共價(jià)鍵方式結(jié)合，產(chǎn)生不穩(wěn)定的絡(luò)合物［7］。鐵元素在青蒿素抗瘧研究中具有重要的作用［8］。絡(luò)合產(chǎn)物在外界條件刺激下裂解，并使鐵離子發(fā)生遷移，最終脫去鐵離子，形成兩個(gè)氧自由基從而起到抑殺原蟲的作用［9－11］。同時(shí)，血紅素中的亞鐵離子與青蒿素反應(yīng)會(huì)生成碳自由基中間體，碳自由基會(huì)導(dǎo)致血紅素烷基化和谷胱甘肽的烷基化［12－13］，基于這種烷基化的特性，人們合成了一種新化合物－Trioxaquines，Chandan等［14］應(yīng)用這種物質(zhì)對(duì)抗瘧原蟲的實(shí)驗(yàn)表明，青蒿素的烷基化作用對(duì)瘧原蟲的殺傷效果十分顯著。Carmony等通過熒光技術(shù)來測定用青蒿素處理被惡性瘧原蟲感染的紅細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在使用青蒿素治療處于紅細(xì)胞內(nèi)期的瘧原蟲細(xì)胞膜迅速被氧化，與未使用青蒿治療相比瘧原蟲數(shù)量大量減少。當(dāng)使用醚類取代其過氧橋鍵后，其對(duì)抗瘧原蟲能力顯著降低。證明了青蒿素及其衍生物中的過氧橋鍵在對(duì)抗瘧原蟲時(shí)起到了至關(guān)重要的作用。并且青蒿素能夠破壞紅細(xì)胞內(nèi)期的蟲體細(xì)胞膜，使原蟲的活力下降，有效的控制寄生蟲感染具有抑殺原蟲的作用［15－16］。

2.2 青蒿素及其衍生物恢復(fù)一氧化氮的生成能力大量研究表明，巨噬細(xì)胞分泌的一氧化氮（NO）可以對(duì)多種原蟲起到抑殺作用。如利什曼原蟲、弓形蟲、瘧原蟲、隱孢子蟲等。無論是在體內(nèi)還是體外試驗(yàn)都證明了通過刺激巨噬細(xì)胞增強(qiáng)NO生成能力后可以有效的對(duì)抗弓形蟲的感染，并且抑制弓形蟲在細(xì)胞內(nèi)的增值［16］。巨噬細(xì)胞是利什曼原蟲的主要寄生細(xì)胞，利什曼原蟲入侵機(jī)體后會(huì)嚴(yán)重的破壞巨噬細(xì)胞活性，從而破壞其分泌NO能力［17］。Evans的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在使用一氧化氮合成酶抑制劑抑制NO的生成后，機(jī)體幾乎不能控制利什曼原蟲在體內(nèi)的感染，寄生蟲數(shù)目顯著增多［18］。通過刺激巨噬細(xì)胞使其產(chǎn)生NO增加后，NO會(huì)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞對(duì)利什曼原蟲的細(xì)胞毒作用，從而有效的抑殺寄生蟲［19］，證明了NO在對(duì)抗原蟲感染中起到了重要的作用。Rupashree等人使用青蒿素治療人工感染利什曼原蟲的BALB/c小鼠，在未治療的受感染小鼠中發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞NO的生成量顯著降低了。當(dāng)使用青蒿素作用被感染的小鼠時(shí)，巨噬細(xì)胞NO的生成量被顯著地提高了，甚至與正常狀態(tài)未感染未治療的小鼠相比NO的含量增加了1.3倍，并且青蒿素可以很有效的控制利什曼原蟲的感染。這說明青蒿素能通過恢復(fù)甚至提高被感染巨噬細(xì)胞的NO產(chǎn)生量，從而可以對(duì)入侵巨噬細(xì)胞的利什曼原蟲起到顯著地殺傷作用［20］。

2.3 青蒿素及其衍生物調(diào)控鈣離子濃度 弓形蟲、隱孢子蟲和瘧原蟲等寄生蟲侵襲宿主細(xì)胞依賴于蟲體頂端微線體蛋白的分泌，并受到鈣離子濃度的影響［21］。例如在弓形蟲體內(nèi)最主要就是依靠肌質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2＋－APT酶（SERCA）來調(diào)節(jié)Ca2＋濃度，從而影響微線體蛋白的分泌作用。研究表明對(duì)于Ca2＋和相關(guān)蛋白激酶的調(diào)控可以影響弓形蟲速殖子的滑行運(yùn)動(dòng)、入侵宿主細(xì)胞和逃離作用。雖然其Ca2＋信號(hào)通路和相關(guān)蛋白激酶的作用機(jī)制是十分復(fù)雜的，但在弓形蟲整個(gè)生活史中起到了至關(guān)重要的作用，所以控制宿主細(xì)胞對(duì)Ca2＋的通透性也是宿主抵抗弓形蟲的一種重要手段［22］。

Nagamune等［23］研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物可以通過抑制SERCA的Ca2＋－ATP酶的活性來破壞蟲體細(xì)胞內(nèi)Ca2＋的動(dòng)態(tài)平衡，作用類似于毒胡蘿卜素，通過抑制SERCA從而有效的起到抑殺弓形蟲的作用。在使用傳統(tǒng)化學(xué)藥物例如磺胺嘧啶和乙胺嘧啶治療弓形蟲時(shí)會(huì)產(chǎn)生明顯的副作用，然而使用青蒿素替代化學(xué)藥物治療弓形蟲感染是一個(gè)安全有效的手段［24］。

Emilio等［25］使用青蒿素對(duì)人工感染的柔嫩艾美爾球蟲雛雞進(jìn)行治療。探討青蒿素控制SERCA的表達(dá)量對(duì)球蟲產(chǎn)生的影響。通過流式細(xì)胞技術(shù)和免疫熒光技術(shù)檢測，結(jié)果表明在使用青蒿素治療被球蟲感染的雞中的SERCA的表達(dá)量顯著降低，同時(shí)卵囊也顯著減少。這是由于卵囊壁的形成是一種鈣依賴性機(jī)制，受到SERCA的影響，由于青蒿素的作用使被球蟲感染的雞中SERCA降低，導(dǎo)致卵囊發(fā)育異常甚至導(dǎo)致卵囊的死亡。發(fā)育異常的卵囊即使被雞排出，也喪失孢子化能力，起到了控制球蟲繼續(xù)傳播的重要作用［26］。

2.4 青蒿素及其衍生物調(diào)節(jié)Th1、Th2免疫應(yīng)答平衡 寄生蟲侵襲宿主后，隨著寄生蟲在體內(nèi)感染的階段不同，會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不同的刺激從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，引起免疫系統(tǒng)發(fā)生復(fù)雜的免疫應(yīng)答。其中輔助性T細(xì)胞（Th細(xì)胞）在機(jī)體對(duì)抗寄生蟲感染免疫中起到關(guān)鍵作用。Th細(xì)胞分為兩個(gè)不同亞群Th1和Th2。Th1可以分泌IL－2和IFN－γ，促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)；Th2可以分泌IL－4、IL－5、IL－6和IL－10，增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)。IFN－γ和IL－2主要誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化，IL－4和IL－5主要誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化［27－29］。

在利什曼原蟲感染的研究中發(fā)現(xiàn)，在感染期間，機(jī)體免疫反應(yīng)從細(xì)胞免疫反應(yīng)向體液免疫反應(yīng)偏斜，這也成為了寄生蟲能夠在細(xì)胞內(nèi)持續(xù)的存活關(guān)鍵［30］。Haldar等［31］使用青蒿素治療利什曼原蟲感染的BALB/c小鼠，通過檢測Th細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子變化來說明Th1和Th2表達(dá)水平的變化。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠在感染利什曼原蟲后與未感染小鼠比較IFN－γ和IL－2的表達(dá)水平顯著降低了，而IL－4和IL－10的表達(dá)無明顯變化。在使用青蒿素治療感染小鼠后，可明顯提升IFN－γ和IL－2的表達(dá)水平，并且治療效果超過葡萄糖酸銻。實(shí)驗(yàn)證明，青蒿素可以通過促進(jìn)IFN－γ和IL－2表達(dá)水平升高，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化，使機(jī)體不平衡的細(xì)胞免疫與體液免疫重新達(dá)到平衡，起到控制并殺死寄生蟲的作用。同時(shí)青蒿素可通過調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的細(xì)胞因子IL－17、IL－25與Treg細(xì)胞的細(xì)胞因子IL－10、IL－35之間的平衡，來糾正Th17/Treg細(xì)胞的免疫失衡［32］。

3 青蒿素及其衍生物耐藥機(jī)制

由于青蒿素及其衍生物具有高效抗瘧、加工簡單、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，被長期廣泛應(yīng)用于臨床治療。在臨床上長期、大量、持續(xù)的治療過程中，逐漸產(chǎn)生了耐藥性［33］。研究表明，在長期地藥物壓力下一些惡性瘧原蟲對(duì)青蒿素及其衍生物敏感性逐漸降低，如果去除藥物壓力，耐藥株對(duì)青蒿素及其衍生物的敏感性也逐漸恢復(fù)［34］。這說明青蒿素及其衍生物的耐藥性產(chǎn)生與長期連續(xù)的藥物使用密切相關(guān)。大量研究表明，長期藥物壓力會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)基因表達(dá)發(fā)生改變，引起作用靶蛋白表達(dá)量發(fā)生變化等結(jié)果。

Li等［35］研究表明，機(jī)體電子傳遞的變化會(huì)影響機(jī)體對(duì)青蒿素的敏感性。如果電子傳遞發(fā)生改變引起了電勢下降會(huì)抑制機(jī)體線粒體功能。研究表明線粒體破壞會(huì)導(dǎo)致編碼線粒體脫氫酶NDE1或NDI1的缺失。這些酶的缺會(huì)使機(jī)體對(duì)青蒿素敏感性減低。Krishna等［36］從惡性瘧患者病例中發(fā)現(xiàn)，PfATP6基因序列的第769位的絲氨酸突變?yōu)樘於０罚⊿769N），突變出現(xiàn)對(duì)蒿甲醚耐藥現(xiàn)象。不僅是在宿主中基因突變會(huì)引起機(jī)體對(duì)青蒿素及其衍生物敏感性發(fā)生變化，在瘧原蟲的遺傳過程中某些基因的突變也會(huì)影響其對(duì)青蒿素及其衍生物的敏感性。如與瘧原蟲抗藥性產(chǎn)生密切相關(guān)的惡性瘧原蟲多藥抗性基因（Plasmodium falciparum multi－drug resistance gene sequence，簡稱pfmdr1）、惡性瘧原蟲氯喹抗性性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Plasmodiumfalci?parum chloroquine resistant transporter，簡稱pfcrt）的基因序列的變化可能會(huì)導(dǎo)致膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的改變，從而使藥物外排增多，使其無法實(shí)施有效的抗瘧作用而產(chǎn)生耐藥性［37－38］。

青蒿素是一種天然植物提取物，在抗瘧方面相對(duì)于傳統(tǒng)抗瘧藥物不易產(chǎn)生耐藥性。但是隨著青蒿素的普遍使用，在泰柬邊境地區(qū)已出現(xiàn)了青蒿素耐藥性的現(xiàn)象，并且體外藥物敏感性監(jiān)測檢測時(shí)也發(fā)現(xiàn)惡性瘧原蟲野外分離株的敏感性有降低的現(xiàn)象［39－40］。同樣，在中國的云南、海南等瘧疾高發(fā)并應(yīng)用青蒿素類抗瘧藥較久的地區(qū)，惡性瘧原蟲的敏感性呈緩慢下降的趨勢［41］。因此，研究青蒿素及其衍生物耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制并加以解決對(duì)防治瘧原蟲病有重要意義。

4 結(jié)論

青蒿素作為一種高效的抗瘧藥物已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于全世界。它除了在抗瘧原蟲的應(yīng)用上有顯著的效果之外，青蒿素及其衍生物也被發(fā)現(xiàn)在對(duì)抗其它原蟲，例如利什曼原蟲、阿米巴、錐蟲、球蟲等也是十分有效的。有研究發(fā)現(xiàn)青蒿素的一種衍生物，蒿乙醚可以針對(duì)影響宿主中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原蟲感染例如弓形蟲、棘阿米巴蟲、錐蟲，在治療上的效果十分顯著，對(duì)于這些類似疾病的治療與研究具有極大的潛力［42］。

現(xiàn)在，原蟲病的治療還面臨和許多難題，例如常用的抗原蟲藥物在應(yīng)用中都有很大的局限性，它們都普遍具有嚴(yán)重的副作用，且長期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性。利什曼原蟲和錐蟲經(jīng)過長期傳統(tǒng)藥物治療已經(jīng)出現(xiàn)耐藥性，對(duì)臨床治療帶來巨大的挑戰(zhàn)，至今也沒有一個(gè)安全高效的治療牛新孢子蟲病和賈第鞭毛蟲病的特效藥物。青蒿素的化學(xué)特性以及青蒿素對(duì)抗原蟲病機(jī)制的研究已取得一定成果。使用青蒿素及其衍生物進(jìn)行治療，相對(duì)傳統(tǒng)藥物治療手段，具有毒副作用低、無耐藥性、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。無論是單獨(dú)使用還是與其他藥物聯(lián)合使用都為治療原蟲病提供了一個(gè)新的方式。

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［42］Ni Loo C S，Kei Lam N S，Yu D，et al.Artemisinin and its derivatives in treating protozoan infections beyond malaria［J］.Pharmacological research，2016（11）：17－73.

（編輯：陳希）

Research Progress on Therapeutic Effect and Mechanism of Artem isinin against Protozoan Infection

YANG Gui－lian，SHIHao－lin，WANG Chun－feng?
（College of Animal Science and Technology，Jilin Provincial Engineering Research Center ofAnimal probiotics，Jilin Agricultural University，Changchun130118，China）

Protozoan is amonoplast eukaryon.The whole polypide consists of only one cell.Protozoa could live in the cavity，humor，tissue or cells of the livestock.Nowadays，there are few kinds of protozoosis jeopardizing human health and animal farming industry.However，medicines have lose their potency over time due to the development of resistance，drug remnants and side effects.Artemisinin is extracted fromArtemisia annual.Compared with traditionalmedicine，it is safer，cheaper and more efficient.In this review，we demonstrated the mechanism of artemisinin treatmentof protozoosis，the purpose is to provide some theoretical basis in use of artemisinin treatment of protozoosis.

artemisinin；mechanism；Leishmania；Eimeria tenella；Toxoplasma gondii；Plasmodium

2016－12－21

A

1002－1280（2017）04－0060－00

S859.79

國家“863”計(jì)劃項(xiàng)目（2013AA102806）；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（31272552，31272541，31672528）；吉林省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（20160519011JH）；吉林省產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新專項(xiàng)資金項(xiàng)目（2016C063）

楊桂連，副教授，從事動(dòng)物寄生蟲免疫防治方面研究；石昊林，與楊桂連為共同第一作者。

王春鳳。E－mail：wangchunfeng＠jlau.edu.cn