藥物涂層球囊在冠狀動脈介入治療中的應(yīng)用

管考華 楊 巍 劉世諾 辛若丹 趙學(xué)忠

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林 長春 130021)

藥物涂層球囊在冠狀動脈介入治療中的應(yīng)用

管考華 楊 巍 劉世諾 辛若丹 趙學(xué)忠

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林 長春 130021)

藥物涂層球囊；冠狀動脈介入治療

冠狀動脈介入治療已成為冠心病的主要治療手段。借助生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)，從最初的單純經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)到裸金屬支架(BMS)置入術(shù)再到藥物洗脫支架(DES)置入術(shù)，再狹窄的發(fā)生率得到明顯改善，但DES仍存在5%左右的再狹窄率。另外，諸如小血管病變、分叉病變等特殊冠脈病變的介入治療也無一致且優(yōu)效的處理手段，仍然困擾著廣大介入醫(yī)生。近年來，一種以球囊為藥物載體的臨床新技術(shù)——藥物涂層球囊(DCB)的出現(xiàn)備受關(guān)注。其在球囊膨脹時可迅速將抗細胞增殖藥物轉(zhuǎn)移至靶病變血管，使藥物被冠狀動脈組織吸收，有效避免血管再狹窄。同藥物支架相比，其不在血管中留下永久性置入物，發(fā)生后續(xù)炎性反應(yīng)及正性重塑的風險低。DCB的出現(xiàn)無疑為冠脈介入治療拓展了治療的適應(yīng)證、提供了新的選擇。本文就DCB的技術(shù)發(fā)展及其在冠脈介入治療中的應(yīng)用進行綜述。

1 藥物洗脫球囊作用機制

關(guān)于DCB一直存在療效質(zhì)疑，爭議主要在單純的球囊膨脹能否克服血管彈性回縮，不置入支架，如何避免擴張所致冠脈血管夾層、機械損傷繼發(fā)的血栓形成及損傷修復(fù)出現(xiàn)的再狹窄。另外，球囊攜帶的藥物與靶病變接觸時間有限，加上血流的沖刷，能否有足量的藥物送至血管壁？能否與DES置入后的持續(xù)藥物釋放作用相當？體外研究發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的血管平滑肌細胞中加入紫杉醇和碘普羅胺的混合液進行共同培養(yǎng)，平滑肌細胞增生可以在短短3 min后就可以被完全抑制，并且抑制作用可持續(xù)長達2 w。該細胞學(xué)實驗證明了上述方法的有效性。1999年德國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在豬的冠狀動脈內(nèi)快速將碘普羅胺與紫杉醇混合注入，血管內(nèi)膜增生可以被明顯抑制。Scheller等〔1〕發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)注射紫杉醇和碘普羅胺混合液能夠有效抑制支架內(nèi)再狹窄?；A(chǔ)研究證實，紫杉醇是一種紫杉烷化合物，具有親脂性、高吸附率等特點，可以阻斷對內(nèi)膜增生具有關(guān)鍵作用的早期啟動因子，抑制包括微管系統(tǒng)在內(nèi)的細胞骨架生成，阻斷有絲分裂的進行，從而有效抑制細胞的快速增殖。紫杉醇亦可抑制平滑肌細胞的增殖、移行以及表型改變，抑制內(nèi)膜增生性炎癥反應(yīng)，對導(dǎo)致再狹窄的多種病理生理信號、傳導(dǎo)途徑及細胞炎癥因子均有抑制作用。當前DCB多為紫杉醇的藥物涂層〔2〕。 總結(jié)DCB作用基礎(chǔ)及優(yōu)勢有以下幾個方面〔3～5〕：(1)通過球囊擴張、向靶病變血管輸送抗細胞增殖藥物，在擴張狹窄病變時，作為藥物釋放高效載體和平臺的球囊緊貼血管壁，并且此時洗脫藥物的濃度最高，進而使具有親脂性的抗增殖藥物迅速被血管壁吸收。(2)球囊表面積遠遠大于支架金屬梁的面積，能輸送到管壁的抗增殖藥物也更多。(3)抗增殖藥物的釋放區(qū)域較具有網(wǎng)格的支架更均勻，避免了藥物釋放的“盲區(qū)”，故在分叉病變介入治療過程中，側(cè)支血管擴張DCB能在血管開口處釋放充足的藥物，彌補像T-支架技術(shù)導(dǎo)致的側(cè)支血管開口處無藥物覆蓋、容易形成再狹窄的技術(shù)不足。(4)血管壁對藥物的吸收具有均一性，微小的藥物載體覆蓋在血管壁上，保證藥物持續(xù)的釋放，具有較DES更優(yōu)的藥代動力學(xué)模式。(5)球囊擴張后導(dǎo)致血管壁受損，內(nèi)膜增生此時最為活躍，而此時存在于血管壁的抗增殖藥物濃度也最高，新生內(nèi)膜進程被很好地抑制。后期隨著血管壁的藥物濃度的降低及缺乏，則有助于支架的內(nèi)皮化。(6)無金屬梁置入，可減少對原始血管解剖結(jié)構(gòu)的影響，保有原有的動脈解剖結(jié)構(gòu)及柔韌性，減少了異常血流流態(tài)，適合小血管病變及分叉病變。(7)沒有金屬網(wǎng)格殘留，同時沒有Polymer聚合物基質(zhì)，無疑減少了異物置入帶來的血栓形成風險，可以縮短雙抗治療時間進而減少出血并發(fā)癥的發(fā)生。(8)對于支架內(nèi)再狹窄(ISR)，避免了再次支架置入的不便及損傷，保留了后續(xù)治療機會。(9)相較于支架，球囊通過病變的能力更強，在扭曲病變中更具優(yōu)勢。(10)如果需使用支架，對支架類型亦沒有限制。

2 藥物球囊的分類

目前全球已經(jīng)批準上市或即將上市的DCB大約有10余種，按球囊表面涂層的藥物種類不同可以分為雷帕霉素DCB和紫杉醇DCB兩種，目前多數(shù)使用的是以紫杉醇為基礎(chǔ)的藥物涂層。DCB的涂層藥物較多采用紫杉醇，而非DES更多使用的雷帕霉素是因為紫杉醇較雷帕霉素類衍生物親水性好，在血管壁組織中停留時間長，短時間接觸后血管壁對藥物的吸收以及利用度，紫杉醇明顯優(yōu)于雷帕霉素。按球囊表面藥物涂層的方法分為基質(zhì)涂層技術(shù)和無基質(zhì)涂層技術(shù)。目前應(yīng)用的藥物涂層球囊主要有獲得歐洲CE認證的SeQuent Please和Dior兩種，其中SeQuent Please為基質(zhì)涂層。其采用PACCOCATH技術(shù)，即將碘普羅胺與紫杉醇混合，碘普羅胺作為媒介、使涂層具有較多孔隙，其親水特性和紫杉醇的親脂特性使藥物可以從球囊表面釋放并快速進入血管壁，大幅度提高了紫杉醇的生物利用度。擴張球囊僅需30 s，基質(zhì)涂層即可附在血管壁上。血管壁組織內(nèi)的紫杉醇藥物濃度24 h后就降至最低水平，但其抑制細胞增殖的作用卻可持續(xù)2 w以上。另外采用基質(zhì)涂層的還有Medtronic公司的In.Pact.Falcon等DCB。Dior則采用無基質(zhì)涂層、即納米微孔技術(shù)，直接將紫杉醇結(jié)合于球囊表面。且該球囊是一種設(shè)計新穎的可折疊式球囊，很好地避免了涂層藥物在球囊膨脹前的早期丟失并保證了球囊膨脹后藥物的快速有效釋放。另外采用無基質(zhì)涂層的還有Elutax、Genie等DCB；因DCB的設(shè)計原理及制作工藝不盡相同，其臨床效果也存在差異。2010年TCT年會上，德國的研究者報告亦指出，比較不同DCB效果的臨床研究結(jié)果顯示、不是所有的DCB都具有同樣的近期和遠期療效〔6〕。目前在我國上市的唯一一款DCB為B. Braun公司生產(chǎn)的SeQuent Please球囊(中文商品名新普立)，是DCB治療技術(shù)的業(yè)界標桿，且已獲準在歐洲臨床使用。該球囊是對原有的PACCOCATH 技術(shù)做出改進后的第二代產(chǎn)品。

3 藥物球囊的臨床應(yīng)用

3.1 藥物球囊在ISR中的應(yīng)用 盡管DES顯著降低了ISR的發(fā)生率，但依舊存在一定比率的再狹窄發(fā)生，一旦發(fā)生，治療變得更加棘手。目前，治療ISR的主要手段包括單純球囊擴張術(shù)、切割球囊、再次支架置入等，其中球囊擴張后再次植入DES是最常用的治療方案。但Lemos等〔7〕研究顯示，DES內(nèi)再次置入DES的再狹窄發(fā)生率可高達43%。重復(fù)置入支架可能影響冠狀動脈旁路移植術(shù)效果，減少后續(xù)治療機會。DCB是近年來出現(xiàn)的一項新興治療手段，為一直存在爭議的ISR處理問題提供了新的選擇。ISR是DCB出現(xiàn)的首要推動因素，也是DCB的優(yōu)選適應(yīng)證。Scheller等〔8〕、Dommke等〔9〕學(xué)者在動物實驗研究到DCB將藥物輸送到靶組織的可靠性及有效性并印證了早期人工紫杉醇洗脫球囊在預(yù)防ISR作用中的優(yōu)越性及安全性，另外DCB在治療冠狀動脈ISR的療效優(yōu)于普通球囊、至少與DES相當，耐受性良好，且不需要再次置入支架。上述研究成果使DCB治療BMS-ISR獲得了2010年歐洲心臟病學(xué)會血運重建指南中的Ⅱa 類推薦。后續(xù)的ISAR DESIRE-3研究、PEPCAD-DES研究及國內(nèi)由阜外醫(yī)院牽頭17家中心參加的PEPCAD China ISR研究得出對于DES再狹窄的治療，DCB安全有效、優(yōu)于普通球囊、至少不劣于紫杉醇洗脫支架的結(jié)論。因此，2014年ESC/EACTS指南提升了DCB用于治療ISR的推薦等級為Ia適應(yīng)證。DCB應(yīng)用于ISR的處理療效良好、臨床證據(jù)充分，也獲得了2016年《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識》的認可和推薦。

3.2 藥物球囊在小血管病變的應(yīng)用 冠脈小血管病變主要見于女性、糖尿病患者。解剖上多位于冠狀動脈中遠段，常合并長病變及硬斑塊，一直以來都是介入治療中的難題。盡管支架技術(shù)不斷進步，對于小血管支架植入往往比較困難，即使植入DES，ISR的發(fā)生率也較高。DCB無金屬支架及高分子聚合物置入，會減輕血管壁的炎性反應(yīng)，使冠狀動脈可以保持其原有的解剖結(jié)構(gòu)及功能，減少異常的血流流態(tài)。因此相較DES，DCB在處理小血管病變中更具優(yōu)勢。前瞻性PEPCADⅠ研究是DCB治療小血管病變的首個臨床研究，研究中入組標準包括血管直徑在2.25～2.8 mm之間的小血管病變，病變狹窄大于70%，長度≤22 mm〔10〕，研究提示使用單純DCB治療方案處理小血管病變優(yōu)于DCB+BMS聯(lián)合治療。Latib等〔11〕研究對比了In.Pact Falcon DCB和Taxus紫杉醇DES在小血管病變中的作用效果，研究入組182例小血管病變，直徑<2.8 mm，隨機采用紫杉醇DCB或DES治療。其中DCB組在出現(xiàn)血管急性彈性回縮或嚴重夾層時補救性置入BMS，終點同樣為6個月后的冠脈造影結(jié)果。研究顯示，在晚期管腔丟失方面，DCB組不劣于甚至優(yōu)于DES組；在6個月的再狹窄、靶病變血運重建以及MACE發(fā)生率方面，兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究提示DCB在防止支架內(nèi)晚期管腔丟失方面明顯優(yōu)于DES，單純DCB治療方案效果更佳。通過以上的臨床試驗結(jié)果說明，DCB用于小血管的冠脈介入治療安全可行，單純使用DCB的作用優(yōu)于DCB合并裸支架，并且表現(xiàn)出了至少與DES相似的臨床作用。且使用DCB處理小血管病變可以避免支架置入，或許更能體現(xiàn)DCB的相對優(yōu)越性。但小血管病變在DCB擴張治療后往往較易出現(xiàn)血管彈性回縮及血管內(nèi)膜撕裂的情況，此時則需要支架置入，否則易引起急性血栓形成。值得注意的是，如果用DCB治療時需要置入支架，選擇支架的長度要小于DCB的長度，即所置入支架的兩端不宜超出DCB擴張過的區(qū)域，以避免支架在未經(jīng)藥物作用的區(qū)域發(fā)生再狹窄；且應(yīng)選擇金屬裸支架而不主張DES，因DCB聯(lián)合DES用于局部血管壁可能導(dǎo)致抗增殖藥物濃度過高，存在不確定的安全隱患。藥物球囊在歐洲獲得批準治療小血管病變，2016年《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識》亦認為DCB是冠脈小血管病變治療的優(yōu)選方案。

3.3 藥物球囊在分叉病變的應(yīng)用 分叉病變約占所有PCI術(shù)中的15%左右，有著介入治療難度大、操作復(fù)雜、術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥高預(yù)后差的特點。DES得到應(yīng)用后，關(guān)于分叉病變更多的爭論是單支架、雙支架的策略選擇問題，結(jié)合近年來發(fā)表的多項對照研究，目前對于分叉病變的介入治療更傾向于采用簡單策略，僅主支單獨置入DES；只有在分支發(fā)生嚴重夾層、斑塊移位明顯、急性閉塞或者TIMI血流小于Ⅲ級時才考慮支架置入，盡可能不采取雙支架植入，稱之必要性支架植入術(shù)。這一處理明顯降低了主支的再狹窄率及再次靶血管重建率，并且提高了安全性，簡化了介入操作難度。但是此方法對分支血管的處理卻不甚理想。而DCB的出現(xiàn)及在分叉病變介入治療中的應(yīng)用有望改善這一臨床現(xiàn)狀。目前觀察比較DCB在分叉病變中應(yīng)用的臨床研究數(shù)量不多，且樣本量有限，但其中DCB均表現(xiàn)優(yōu)異。2009年的TCT年會上公布了PEPCAD V分叉病變的研究結(jié)果〔12〕。此項研究共入選了28例冠脈造影為分叉病變的患者，主支及側(cè)支均采用DCB分別治療，按照必要性支架植入的原則，主支擴張治療后置入BMS，分支視擴張治療后的血管情況決定是否置入支架。所有手術(shù)均取得成功。30 d隨訪無MACE發(fā)生；9個月隨訪支架內(nèi)再狹窄出現(xiàn)3例，支架內(nèi)血栓出現(xiàn)2例，靶病變血運重建出現(xiàn)1例，在邊支置入BMS的患者較單純DCB治療的患者晚期管腔丟失更高。這提示DCB對于分叉病變的介入治療初步結(jié)果有其優(yōu)越性。Stella等〔13〕研究對冠脈造影顯示病變只在側(cè)支(內(nèi)徑處在2.0～3.5 mm)開口處狹窄的64例患者隨機進行DCB治療及單純應(yīng)用普通球囊擴張進行比較，主要終點為9個月的冠脈造影隨訪結(jié)果，研究結(jié)果顯示，在晚期管腔丟失及再狹窄率方面，DCB組均優(yōu)于普通球囊組，說明DCB較普通球囊在分叉病變治療中更具優(yōu)勢。2011年TCT年會上公布的經(jīng)典的DEBIUT研究結(jié)果亦顯示，DCB應(yīng)用于分叉病變，對主干和側(cè)支再狹窄率顯著降低，管腔面積增大，血運重建率顯著降低；但卻不能證明DCB和裸支架聯(lián)合應(yīng)用的臨床效果優(yōu)于普通球囊和DES聯(lián)合應(yīng)用。另外，對于分叉病變，學(xué)者Sgueglia及Todaro提出了“DEB-only”的概念，即對分叉病變進行充分預(yù)擴張后評估血管撕裂的程度，再應(yīng)用DCB擴張釋放藥物，避免過多支架的植入。2014年，Schulz等〔14〕的研究完全采用DCB治療分叉病變，39例分叉病變患者的主支及分支均只通過DCB治療，不予支架置入。治療后均行雙抗治療1個月、后單服阿司匹林。經(jīng)4個月的臨床隨訪，結(jié)果顯示，所有經(jīng)治療患者均無心肌梗死及死亡發(fā)生，MACE的發(fā)生率僅為7.7%。這印證了上述概念的可行性，帶來了理念上的革命。

3.4 藥物球囊在其他冠脈病變中的應(yīng)用

3.4.1 慢性閉塞(CTO)病變 CTO病變是冠心病特殊的復(fù)雜病變，血管開通困難，且開通后置入支架多，再狹窄率也較高。研究〔15〕提示，對于那些不能耐受長時間雙抗治療、已應(yīng)用抗凝治療等不宜置入DES的患者，DCB至少可以作為替代治療方案。

3.4.2 急性心肌梗死(AMI) 將DCB應(yīng)用于AMI的治療中挑戰(zhàn)巨大，DCB-AMI是DCB處理AMI的一項試驗。2011年Stella在TCT大會上報告了試驗結(jié)果。結(jié)果顯示：BMS、BMS+DCB兩組在治療心肌梗死中晚期管腔丟失、ISR發(fā)生率和MACE發(fā)生率均高于DES組，說明應(yīng)用DES治療AMI效果遠好于DCB。DCB聯(lián)合BMS治療AMI的效果令人失望，因此，DCB應(yīng)用于AMI患者可能需要進一步的探索。

3.4.3 彌漫性血管病變 分析DCB在彌漫性血管病變中應(yīng)用效果的臨床試驗及研究不多，一項回顧分析比較了69例應(yīng)用DCB治療及93例只接受DES治療彌漫性血管病變患者的臨床效果〔16〕。69例接受DCB治療的患者中有7.4%在使用DCB擴張后又應(yīng)用了DES作為補救措施，36.6%的患者應(yīng)用DES作為聯(lián)合治療手段，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組靶病變血運重建、靶血管血運重建及MACE的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，借此說明在彌漫性血管病變患者的介入治療中DCB可以獲得和DES相似的臨床效果，且DCB可以減少支架的置入，為行冠狀動脈旁路移植術(shù)提供了后續(xù)治療機會。

4 DCB存在的問題

目前DCB應(yīng)用于冠脈介入治療中仍存在諸多亟待解決的問題。(1)目前關(guān)于DCB的臨床研究相對較少，其中多數(shù)為小樣本量研究，其臨床證據(jù)強度還需進一步加強。(2)DCB涂層的抗增生藥物的安全性需要評估及監(jiān)測。且其藥物濃度和藥物釋放藥代動力學(xué)相比DES更加復(fù)雜。(3)紫杉醇對平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞的抑制作用缺乏選擇性，可能造成內(nèi)皮的愈合延遲。除紫杉醇以外的涂層藥物的療效需研究及驗證。(4)DCB不能克服血管彈性回縮的問題，彈性回縮與再狹窄密切相關(guān)。DCB的設(shè)計需要改進以減輕彈性回縮。(5)聯(lián)合應(yīng)用DCB和BMS的臨床療效需明確，單純球囊成形術(shù)中約30%的患者因結(jié)果不滿意需置入支架，現(xiàn)有的資料提示DCB成形術(shù)后置入BMS可出現(xiàn)較高的再狹窄率，削弱了DCB在治療原位病變中的價值；若在DCB前置入BMS則無從體現(xiàn)其相對DES的優(yōu)越性。(6)與DES置入相關(guān)的邊緣效應(yīng)是否同樣會出現(xiàn)在DCB的應(yīng)用中還有待長期臨床隨訪證實。(7)DCB是否會和普通球囊一樣可減少晚期血管負性重構(gòu)的發(fā)生還不十分明確。(8)DCB的價格昂貴且只能一次性應(yīng)用，治療費用高。

5 DCB的展望

DCB作為一種新的器械及治療手段，其發(fā)展經(jīng)歷了一個艱難的過程。在研創(chuàng)的早期階段遇到了很多的非議和阻力，然而，通過基礎(chǔ)研究和臨床試驗的有力證實，已得到越來越多的介入工作者和患者的認可接受。DCB治療ISR效果確實，治療其他如小血管病變、分叉病變也有較好的效果。盡管不能完全取代 DES，仍存在問題和不足，但DCB豐富了介入治療手段、無疑已在冠心病介入領(lǐng)域占據(jù)了一席之地。相信隨著研究的不斷進展和完善，得到更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，DCB將會在臨床中的應(yīng)用更加廣泛。新一輪的球囊時代是否會到來，大家拭目以待。

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〔2016-12-27修回〕

(編輯 曲 莉)

趙學(xué)忠(1956-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事冠心病的臨床診治及發(fā)病機制研究。

管考華(1990-)，男，在讀碩士，主要從事心內(nèi)科疾病的臨床研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)05-1297-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.118