非注射類鎮(zhèn)靜藥物用于兒童手術室外鎮(zhèn)靜的研究進展

羅 俊，顧恩華（天津市眼科醫(yī)院/天津市眼科學與視覺科學重點實驗室/天津醫(yī)科大學眼科臨床學院，天津300020）

·綜述講座·

非注射類鎮(zhèn)靜藥物用于兒童手術室外鎮(zhèn)靜的研究進展

羅 ?。?，顧恩華（天津市眼科醫(yī)院/天津市眼科學與視覺科學重點實驗室/天津醫(yī)科大學眼科臨床學院，天津300020）

目的：為非注射類鎮(zhèn)靜藥物用于兒童手術室外鎮(zhèn)靜提供參考。方法：以“兒童”“手術室外鎮(zhèn)靜”“一氧化二氮”“水合氯醛”“右美托咪定”“咪達唑侖”“Children”“Sedation outside the operating room”“Nitrous oxide”“N2O”“Chloral hydrate”“Dexmedetomidine”“Midazolam”等為關鍵詞，查閱近年來在PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫中收錄的有關非注射類鎮(zhèn)靜藥物用于兒童手術室外鎮(zhèn)靜的相關研究文獻，并進行總結(jié)和綜述。結(jié)果與結(jié)論：水合氯醛、N2O、咪達唑侖、右美托咪定等非注射類鎮(zhèn)靜藥物均可較安全、有效地用于兒童手術室外鎮(zhèn)靜，但不同鎮(zhèn)靜藥物存在各自優(yōu)勢和應用局限性，尚無一種藥物可達到兒童手術室外鎮(zhèn)靜的理想狀態(tài)并滿足各方面的要求。多種非注射類鎮(zhèn)靜藥物聯(lián)合應用可達到相互補充、降低風險的目的，是未來兒童鎮(zhèn)靜的主要研究方向之一。

兒童；手術室外鎮(zhèn)靜；非注射類鎮(zhèn)靜藥物

兒童在診療過程中常伴隨不同程度的緊張和恐懼，表現(xiàn)為耐受性降低、躲避或拒絕治療，有時需要進行充分鎮(zhèn)靜才能完成診療，故兒童手術室外鎮(zhèn)靜需求日益增多。安全、合理地應用鎮(zhèn)靜藥物是完成鎮(zhèn)靜的關鍵因素之一。非注射類鎮(zhèn)靜藥物在兒童手術室外鎮(zhèn)靜中更為常用，可避免注射鎮(zhèn)靜藥物過程中產(chǎn)生的刺激和相關并發(fā)癥，由經(jīng)過專業(yè)培訓的非麻醉醫(yī)師也可安全實施。故筆者以“兒童”“手術室外鎮(zhèn)靜”“一氧化二氮”“水合氯醛”“右美托咪定”“咪達唑侖”“Children”“Sedation outside the operating room”“Nitrous oxide”“N2O”“Chloral hydrate”“Dexmedetomidine”“Midazolam”等為關鍵詞，查閱近年來在PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫中收錄的有關非注射類鎮(zhèn)靜藥物用于兒童手術室外鎮(zhèn)靜的相關研究文獻，并進行總結(jié)和綜述，旨在為臨床提供參考。

1 兒童鎮(zhèn)靜藥物和鎮(zhèn)靜要求

理想的兒童鎮(zhèn)靜藥物應具有藥物劑量安全范圍大、起效及蘇醒快、無刺激性、無毒副作用、鎮(zhèn)靜成功率高、對呼吸和循環(huán)系統(tǒng)影響小等特點。目前，兒童常用的鎮(zhèn)靜藥物包括水合氯醛、咪達唑侖、巴比妥類藥物、異丙嗪、丙泊酚、右美托咪定和“N2O”等。按給藥途徑可分為注射類藥物（靜脈或肌內(nèi)注射）和非注射類藥物（口服及直腸、舌下、滴鼻、吸入給藥等）。有些藥物如咪達唑侖兼具上述兩種給藥途徑，本文僅介紹其非注射給藥方式。

根據(jù)鎮(zhèn)靜過程中患兒的意識水平、通氣情況、心血管系統(tǒng)抑制程度，可將鎮(zhèn)靜程度分為輕度、中度、深度鎮(zhèn)靜[1]。要保證多數(shù)患兒手術室外診療的順利進行，鎮(zhèn)靜程度要求達到中度至深度鎮(zhèn)靜，即患兒入睡，對輕度刺激無反應，對疼痛刺激有反應，呼吸、循環(huán)無需特殊處理也可以維持穩(wěn)定狀態(tài)。鎮(zhèn)靜藥物的選擇和使用以及所需鎮(zhèn)靜程度應綜合考慮患兒情況、診療特點以及實施人員的專業(yè)能力等因素[2]。

2 非注射類鎮(zhèn)靜藥物

2.1 水合氯醛

水合氯醛是目前兒童手術室外鎮(zhèn)靜的常用藥物，尤其適用于3歲以內(nèi)嬰幼兒影像診斷過程中的鎮(zhèn)靜。其價格低廉，不良反應相對較少，可經(jīng)口服或直腸給藥，國內(nèi)多用于超聲、CT、磁共振成像（MRI）、心電圖、腦電圖檢查時的鎮(zhèn)靜，國外還將其用于聽覺腦干反應測試時的鎮(zhèn)靜[3]?？诜下热┑某Ｓ脛┝繛?0～60 mg/kg，起效時間約為15～30 min，單次劑量維持時間超過60 min，60 min后需再次給藥。李碧蓮等[4]研究顯示，2個月～7歲兒童行CT檢查時采用口服水合氯醛50 mg/kg進行鎮(zhèn)靜，平均起效時間為21 min，鎮(zhèn)靜成功率達77.6%。金立紅等[5]對1 266例兒童的回顧性研究顯示，口服水合氯醛50 mg/kg可安全、有效地用于兒童心臟彩超和CT檢查時的鎮(zhèn)靜，單次給藥的鎮(zhèn)靜成功率可達90%，而進一步增加劑量并不能提高鎮(zhèn)靜的一次成功率。國外學者也得出相似結(jié)論，Delgado J等[6]對1 703例10歲以內(nèi)兒童的回顧性研究顯示，多數(shù)患兒單次口服水合氯醛40～60 mg/kg即可達到滿意的鎮(zhèn)靜效果，但仍有13.3%的患兒需要額外再次追加劑量，其中2歲以上患兒追加劑量的比例是2歲以下患兒的2倍。水合氯醛在使用時應根據(jù)診療操作的刺激程度進行劑量調(diào)整，MRI檢查時因存在巨大的噪聲刺激，需適度增加劑量。該研究還顯示，將口服水合氯醛劑量由50 mg/kg增加至60 mg/kg可使兒童MRI檢查的鎮(zhèn)靜成功率由51.5%提升至71.1%，而不良反應發(fā)生率并不增加。

當前國內(nèi)使用水合氯醛的劑量相對保守，而國外臨床已將水合氯醛的用量范圍擴大至40～100 mg/kg。Abdulhamid I等[7]對輕度哮喘兒童牙科治療時采用口服水合氯醛65 mg/kg；Razieh F等[8]和Gumus H等[9]分別將口服水合氯醛70 mg/kg和100 mg/kg用于兒童腦電圖監(jiān)測時的鎮(zhèn)靜。上述3項研究結(jié)果顯示，增加水合氯醛劑量均可使誘導時間縮短，但均未增加不良反應發(fā)生率。水合氯醛直腸給藥時起效時間和鎮(zhèn)靜深度存在不確定性，但國內(nèi)研究者在對兒童清創(chuàng)手術的鎮(zhèn)靜中發(fā)現(xiàn)，同等劑量的水合氯醛經(jīng)直腸給藥鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于口服給藥，起效時間更快、胃腸道不良反應更少[10]。

雖然已用于臨床多年，但水合氯醛存在的起效時間難以精準預測、藥理作用持續(xù)時間長、缺乏特異性拮抗藥逆轉(zhuǎn)等缺陷仍未能克服[11]。其常見的不良反應包括胃腸道刺激、惡心嘔吐、嗜睡、幻覺、氣道阻塞、呼吸抑制、血氧飽和度下降和心動過緩等，在年齡較小的早產(chǎn)兒中尤為明顯，劑量過高時則可能誘發(fā)快速型心律失常[12]。水合氯醛具有黏膜刺激性，當兒童患有胃炎、食管炎或消化性潰瘍時不宜口服給藥。目前，尚未有研究證實單劑量的水合氯醛具有致癌性，但一些國家基于安全因素考慮，不建議對兒童使用水合氯醛[13]。水合氯醛半衰期較短，但其代謝產(chǎn)物三氯乙醇及三氯乙酸的半衰期很長，且亦具有活性，可繼續(xù)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，因而大劑量的水合氯醛無論單次或分次給藥都能使藥物作用時間延長，患兒離院時仍存在嗜睡、惡心嘔吐的概率也較高。故建議應避免短時間內(nèi)重復大量使用水合氯醛進行鎮(zhèn)靜，同時使用后留院觀察12 h方可安全出院。

2.2 N2O

N2O具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抑制吞咽反射和鎮(zhèn)痛作用，通過吸入方式給藥，自19世紀60年代開始用于牙科手術至今，仍是兒童牙科最常用的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，此外還可用于多種診療操作，如靜脈穿刺、腰椎穿刺、骨髓穿刺、骨折復位和皮膚縫合等[14]。N2O具有蘇醒迅速、恢復時間短的特點，其鎮(zhèn)靜作用還可通過口服其他鎮(zhèn)靜藥物進行增強，使用相對安全，不良反應發(fā)生率低。其最常見的不良反應包括惡心嘔吐、頭暈、頭痛、刺痛感和興奮。研究顯示，使用N2O鎮(zhèn)靜的兒童不良反應發(fā)生率為6.5%，其中嘔吐最為常見，發(fā)生率為2.4%，只有0.2%的患兒出現(xiàn)了氧飽和度下降等嚴重不良反應，而N2O使用短于15 min時惡心和嘔吐發(fā)生率分別僅為1.6%和1%[15]。值得注意的是，患兒存在氣胸、心包積氣、中耳炎或腸梗阻等特殊情況時需禁用N2O。

2.3 巴比妥類藥物和異丙嗪

戊巴比妥鈉、美索比妥、硫噴妥鈉是短效巴比妥類藥物，通常采用肌內(nèi)注射或口服方式給藥。通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的γ-氨基丁酸受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用。此類藥物常見的副作用是呼吸抑制、低血壓、心肌抑制，其中戊巴比妥鈉鎮(zhèn)靜效果最好且副作用最小，而硫噴妥鈉經(jīng)直腸給藥時的副反應發(fā)生風險最高。此類藥物常造成蘇醒時間延長，且當與其他鎮(zhèn)靜藥物合用時可能存在氣道相關并發(fā)癥。

異丙嗪是一種抗組胺藥，常采用肌內(nèi)注射方式給藥。適用于水合氯醛鎮(zhèn)靜效果不佳時使用。研究顯示，異丙嗪可提供良好的鎮(zhèn)靜和診療成功率[16]。

相對于其他鎮(zhèn)靜藥物，巴比妥類藥物和異丙嗪的不良反應發(fā)生率較高，隨著新型鎮(zhèn)靜藥物的研究和應用以及醫(yī)療條件的改善，上述藥物的臨床應用已逐漸減少。

2.4 咪達唑侖

2.5 褪黑素

褪黑素是一種吲哚類的口服自然睡眠藥物，主要作用為調(diào)節(jié)晝夜睡眠節(jié)律，可安全、有效地用于兒童鎮(zhèn)靜[21]。目前，國內(nèi)對于褪黑素的研究和臨床應用較少，而國外有研究顯示，口服褪黑素用于兒童腦電圖監(jiān)測時可提供足夠的鎮(zhèn)靜，腦電圖記錄成功率達73%[22]。

2.6 右美托咪定

右美托咪定是一種新型高選擇性的α2受體激動藥，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用，其半衰期短，無黏膜刺激反應，充分鎮(zhèn)靜的同時對呼吸、循環(huán)系統(tǒng)影響輕微，可減少惡心嘔吐的發(fā)生率，是目前較為理想的兒童鎮(zhèn)靜藥物。右美托咪定的非注射給藥方式包括口服和滴鼻兩種，口服給藥生物利用度低，而滴鼻給藥具有生物利用度高、起效迅速、使用方便等優(yōu)勢，臨床應用更為廣泛[23]。雖然目前右美托咪定滴鼻給藥仍屬于超說明書用藥，但國內(nèi)外大量的研究結(jié)果顯示其滴鼻給藥可安全、有效地用于兒童手術室外鎮(zhèn)靜，并逐漸成為兒童影像學診療操作的首選鎮(zhèn)靜藥物，同時在國外也常被用于聽覺腦干反應測試時的鎮(zhèn)靜[24]。通常認為，右美托咪定的鎮(zhèn)靜效果和起效時間存在劑量相關性，但單次劑量與蘇醒時間的劑量依賴性較低，發(fā)生蘇醒延遲的風險較低，目前其臨床常用的滴鼻劑量為2～4 μg/kg。

研究顯示，右美托咪定尤其適用于心臟病患兒的鎮(zhèn)靜，可減少心肌的耗氧量，減輕心臟負擔[25]。Miller JW等[26]對患有先天性心臟病的患兒進行鎮(zhèn)靜檢查時發(fā)現(xiàn)，使用右美托咪定滴鼻的鎮(zhèn)靜成功率超過90%，雖然部分患者出現(xiàn)了低血壓和心動過緩癥狀，但無需處理。并且有研究顯示，右美托咪定相比傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜藥物用于兒童手術室外鎮(zhèn)靜具有更好的效果[27]。右美托咪定1.5 μg/ kg滴鼻與咪達唑侖0.5 mg/kg滴鼻用于兒童的鎮(zhèn)靜效果相似，但由于右美托咪定具有輕度的鎮(zhèn)痛作用，用后疼痛評分更低[28]。在鎮(zhèn)靜效果相同時，單次右美托咪定滴鼻與口服水合氯醛相比，起效和蘇醒更為迅速，不增加低氧血癥的發(fā)生率[29]。國內(nèi)學者的研究也顯示，采用右美托咪定1.5～3.0 μg/kg滴鼻用于嬰幼兒的鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于口服水合氯醛50 mg/kg，且未見低氧血癥、呼吸抑制等不良反應[4]。

右美托咪定常見的不良反應是心動過緩和低血壓，但多發(fā)生于持續(xù)靜脈輸注的情況下，非注射給藥時發(fā)生率較低。Sulton C等[30]對13 072例使用右美托咪定非注射給藥進行鎮(zhèn)靜的患兒進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，嚴重不良事件的總體發(fā)生率僅為3.6%。

3 結(jié)語

單一藥物雖可較安全、有效地用于兒童手術室外鎮(zhèn)靜，但不同鎮(zhèn)靜藥物均存在缺陷和應用局限性，目前尚無一種藥物可達到兒童鎮(zhèn)靜的理想狀態(tài)以及滿足各方面的要求。多種非注射類鎮(zhèn)靜藥物的聯(lián)合應用可達到相互補充、降低風險的目的，是未來兒童鎮(zhèn)靜的主要研究方向之一，具有廣闊的研究和應用前景。隨著鎮(zhèn)靜藥物研發(fā)的進步和聯(lián)合應用研究的深入，臨床將能更好地滿足兒童手術室外鎮(zhèn)靜的要求。

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（編輯：周 箐）

R614.2

A

1001-0408（2017）21-3018-04

2016-12-14

2017-06-15）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：小兒麻醉、眼科麻醉。電話：022-37313337-83046。E-mail：jeff_8225@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.21.39