利福平藥動學(xué)影響因素的研究進(jìn)展

荊 穎，黃淑萍，王 倩，張 潔（天津市海河醫(yī)院/天津市呼吸病研究所/國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥防治傳染病重點研究室，天津 300350）

利福平藥動學(xué)影響因素的研究進(jìn)展

荊 穎＊，黃淑萍，王 倩，張 潔（天津市海河醫(yī)院/天津市呼吸病研究所/國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥防治傳染病重點研究室，天津 300350）

目的：為臨床合理應(yīng)用利福平（RFP）以及實現(xiàn)其個體化用藥提供參考。方法：查閱PubMed、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中收錄的（1985－2015年）RFP的藥動學(xué)及相關(guān)影響因素研究文獻(xiàn)，并據(jù)此進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果：患者合并疾病、藥物劑型、聯(lián)合用藥及食物等因素對于RFP吸收方面存在影響；患者合并疾病、性別、體質(zhì)量等因素對于RFP分布方面存在影響；患者生活習(xí)慣、性別、年齡、體質(zhì)量、基因多態(tài)性、聯(lián)合用藥及結(jié)核桿菌基因變異等因素對于RFP代謝方面存在影響。結(jié)論：RFP的藥動學(xué)受到多種因素影響，在臨床結(jié)核病治療工作中，除常規(guī)的RFP血藥濃度監(jiān)測外，還應(yīng)開展相關(guān)基因多態(tài)性檢測以便調(diào)整劑量和防止耐藥的發(fā)生，并綜合考慮患者多方面情況包括基因型來制訂個體化給藥方案，以促進(jìn)臨床合理用藥。

利福平；藥動學(xué)；影響因素；基因多態(tài)性

自20世紀(jì)80年代以來，耐藥結(jié)核（Tuberculosis，TB）尤其是耐多藥TB的發(fā)病率不斷上升，人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）感染并發(fā)TB導(dǎo)致TB疫情再度蔓延，成為全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題和社會問題。令人遺憾的是，近幾十年來幾乎沒有新作用機制的抗TB藥問世[1]。利福平（Rifampicin，RFP）是一種半合成抗菌藥物，能抑制細(xì)菌DNA轉(zhuǎn)錄合成RNA，對TB桿菌和其他分支桿菌（包括麻風(fēng)桿菌等）在宿主細(xì)胞內(nèi)、外均有明顯的殺菌作用。因此，以RFP為代表的一線抗TB藥，在TB治療中任重道遠(yuǎn)[2-5]。而RFP的藥動學(xué)及其影響因素研究可以為抗TB治療的成敗提供理論依據(jù)，是該方面研究的焦點。故筆者以“Rifampicin”“Pharmacokinetic”“利福平”“藥動學(xué)”等組合作為關(guān)鍵詞，查閱PubMed、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中收錄的（1985－2015年）有關(guān)RFP的藥動學(xué)及相關(guān)影響因素的研究文獻(xiàn)，并據(jù)此進(jìn)行歸納和總結(jié)，旨在為臨床合理應(yīng)用RFP以及實現(xiàn)其個體化用藥提供參考。

1 在RFP的吸收方面

1.1 合并疾病對于RFP吸收的影響

研究顯示，在TB合并2型糖尿病的患者中，RFP的吸收速率常數(shù)（Ka）高于不合并2型糖尿病的TB患者[6]。該研究人群在臨床中較為常見，提示臨床醫(yī)師在用藥時應(yīng)考慮患者所合并疾病對于RFP吸收的影響。

1.2 劑型對于RFP吸收的影響

有觀點認(rèn)為，采用吸入給藥可以通過提高抗TB藥在肺部的血藥濃度來提高其治療作用。一項研究對象為幾內(nèi)亞豬的實驗證實，RFP霧化吸入可以縮短藥物的達(dá)峰時間（tmax），提高血藥濃度，并且用藥劑量更低[7]。提示如果在人群中應(yīng)用該劑型可能達(dá)到用量低、達(dá)峰快、血藥濃度高、不良反應(yīng)少的目標(biāo)。一項對墨西哥TB患者的研究中發(fā)現(xiàn)，制劑配方組成是影響Ka和生物利用度（F）的因素[8]。另一項對印第安健康成人的研究顯示，600 mg溶液劑與450 mg片劑相比，藥物在體內(nèi)的tmax短，血藥濃度高，藥-時曲線下面積（AUC）大，清除率（CL）低[9]，但兩組之間的藥動學(xué)參數(shù)變化的幅度與劑量的變化幅度不成正比。

1.3 聯(lián)合用藥對于RFP吸收的影響

在TB患者的抗TB治療過程中，藥物的聯(lián)用是治療的基礎(chǔ)，作為一線抗TB藥的RFP和異煙肼（INH）兩者常常聯(lián)用，INH是肝藥酶抑制劑，而RFP是肝藥酶誘導(dǎo)劑，兩者聯(lián)用可能存在潛在的相互作用。有研究證實，同時服用抗壞血酸和RFP-INH復(fù)合物時，抗壞血酸可以防止RFP在酸性環(huán)境中降解而提高RFP的生物利用度，以提高抗TB治療的效果[10]。

1.4 食物對于RFP吸收的影響

在一項以亞洲大象為對象的群體藥動學(xué)模型研究中發(fā)現(xiàn)，食物攝取對于RFP的延遲吸收是一個顯著的影響因素[11]，服用RFP同時攝取食物的研究對象延遲吸收的時間為2.69 h，不同時攝取食物的延遲吸收時間為0.496 h。

2 在RFP的分布方面

2.1 合并疾病對于RFP分布的影響

韓國學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，TB合并2型糖尿病的患者中RFP的表觀分布容積（Vd）大于不合并2型糖尿病的患者[6]。

2.2 性別對于RFP分布的影響

在對墨西哥TB患者的研究中發(fā)現(xiàn)，性別與RFP的Vd大小有關(guān)，男性比女性的Vd高29%[8]。

2.3 體質(zhì)量對于RFP分布的影響

在以亞洲大象為對象的群體藥動學(xué)模型研究中發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量作為一項隨機變量對于RFP的Vd具有顯著影響[11]。

3 在RFP的代謝方面

3.1 生活習(xí)慣對于RFP代謝的影響

吸煙可以抑制CYP3A5的表達(dá)[12]；飲酒常與機體的代謝酶相關(guān)，乙醇作為肝藥酶的誘導(dǎo)劑長期應(yīng)用必然導(dǎo)致代謝乙醇相關(guān)的肝藥酶活性增加[13]，吸煙和飲酒對于肝藥酶的影響可能會對RFP代謝產(chǎn)生潛在影響。

3.2 基因多態(tài)性對于RFP代謝的影響

在南非TB病患者中，肝臟藥物轉(zhuǎn)運體1B1 （SLCO1B1）rs4149032基因的表達(dá)較普遍，該基因的表達(dá)使得RFP的血藥濃度降低[14-15]；CYP2C9＊2/＊3和＊3/＊3基因的表達(dá)導(dǎo)致較低的RFP血藥濃度[16]；CYP2C19 ＊2位點的AA基因型與GG基因型患者相比，給藥后2、4、8 h前者RFP血藥濃度顯著高于后者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CYP2C19＊3位點的AA基因型與GG基因型患者相比，給藥后8 h前者RFP血藥濃度顯著高于后者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）[17]。與Chigutsa E等和Gengiah TN等[14-15]的研究結(jié)果有所不同，Jeremiah K等[18]研究認(rèn)為SLCO1B1 rs4149032基因表達(dá)對RFP的血藥濃度沒有顯著影響；而另一項以中國人為對象的研究結(jié)果也認(rèn)為SLCO1B1 521T＞C基因多態(tài)性對于RFP的血藥濃度沒有顯著影響[19]。因此，不同人種及不同地區(qū)人群之間SLCO1B1基因多態(tài)性對于RFP血藥濃度的影響可能存在一定差異。另有研究顯示，ABCB1基因多態(tài)性與RFP、乙胺丁醇（EMB）的耐藥發(fā)生有關(guān)，研究認(rèn)為ABCB1基因的2677G＞A等位基因與同時發(fā)生RFP 和EMB耐藥有關(guān)[20]。

3.3 體質(zhì)量對于RFP代謝的影響

在一項印度尼西亞的TB患者的研究中發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和營養(yǎng)狀況對于RFP在血中的總濃度及蛋白結(jié)合型濃度產(chǎn)生主要的影響[21]。韓國學(xué)者的群體藥動學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BMI對于RFP的CL有顯著影響[6]。故RFP的給藥劑量應(yīng)當(dāng)根據(jù)體質(zhì)量進(jìn)行調(diào)整，以達(dá)到臨床治療需要的血藥濃度。

3.4 性別對于RFP代謝的影響

在對墨西哥TB患者的研究中發(fā)現(xiàn)，性別與RFP的CL高低有關(guān)，女性在服藥后2 h的血藥濃度峰值比男性高，男性比女性的CL高40%[8]。在另一項有關(guān)印度尼西亞的TB患者的研究中發(fā)現(xiàn)，RFP在女性中總的AUC和蛋白結(jié)合型AUC比男性分別高11 h·mg/L（18.58%）和1.4 h·mg/L（22.58%）[21]。

3.5 TB桿菌基因變異對于RFP耐藥的影響

TB桿菌RpoB基因突變可能導(dǎo)致RFP的耐藥，相關(guān)的檢測試劑盒已經(jīng)在臨床上廣泛用作RFP耐藥的檢測手段之一[22-24]。但TB桿菌RpoB基因突變致RFP耐藥的具體機制目前還未十分明了，仍有待進(jìn)一步探討。

3.6 年齡對RFP代謝的影響

兒童的RFP血藥濃度水平較成人低且消除半衰期也較成人短，為優(yōu)化治療結(jié)果，應(yīng)將年齡作為考慮因素來修正RFP用于兒童的給藥劑量[25-26]。在馬拉維兒童應(yīng)用抗TB藥的藥動學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，與已公布的成人藥動學(xué)參數(shù)值相比，兒童應(yīng)用RFP、INH、吡嗪酰胺（PZA）、EMB等藥物時的相關(guān)參數(shù)值都比較低，且預(yù)測給藥劑量為15 mg/kg時才能與成人10 mg/kg給藥劑量時所得到的AUC存在可比性[26]。

3.7 聯(lián)合用藥對于RFP代謝的影響

單用RFP或INH均可發(fā)生肝損害，聯(lián)用INH時肝損害程度更為嚴(yán)重[27]。雙環(huán)醇是在五味子素的基礎(chǔ)上人工合成的一類新藥，具有明顯的肝細(xì)胞保護作用和一定的抗肝炎病毒作用。雙環(huán)醇對由抗TB藥引發(fā)的肝損害患者的癥狀體征及肝功能指標(biāo)均有明顯改善作用，目前臨床上常將其用于預(yù)防和治療抗TB藥引起的肝損害[28]。實驗發(fā)現(xiàn)，該藥與RFP合用于大鼠后對其體內(nèi)RFP藥動學(xué)過程無顯著影響[29]。但由于治療TB聯(lián)合用藥的復(fù)雜性，其他合并用藥對于RFP代謝是否存在影響仍值得進(jìn)一步研究。

4 結(jié)語

目前，在我國TB治療的臨床工作中，開展RFP血藥濃度監(jiān)測是關(guān)系到治療效果的重要環(huán)節(jié)。通過以上分析表明，合并疾病、年齡、性別、基因多態(tài)性、體質(zhì)量、藥物劑型、聯(lián)合用藥等因素均可能影響RFP的藥動學(xué)。在現(xiàn)階段TB的治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測RFP的血藥濃度，考慮可能影響因素（如相關(guān)基因多態(tài)性檢測結(jié)果），酌情調(diào)整劑量，避免濃度過低而導(dǎo)致治療失敗或濃度過高而導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生；同時注意檢測TB桿菌是否發(fā)生RpoB基因突變以防止耐藥的發(fā)生。在未來的治療中，應(yīng)綜合考慮患者多方面情況包括相關(guān)基因型，來制訂個體化給藥方案，以促進(jìn)臨床合理用藥。

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（編輯：周 箐）

R969.1

A

1001-0408（2017）12-1726-03

2016-05-21

2017-03-16）

＊副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：022-58830259。E-mail：jingyinglc@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.12.39