中藥干預(yù)慢性心力衰竭心肌能量代謝治療進(jìn)展

舒 華 陳新宇

(貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 貴陽 550000)

中藥干預(yù)慢性心力衰竭心肌能量代謝治療進(jìn)展

舒 華 陳新宇1

(貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 貴陽 550000)

中藥；慢性心力衰竭；心肌能量代謝；能量代謝重構(gòu)

慢性心力衰竭(CHF)發(fā)病率、致殘率和致死率呈持續(xù)增高趨勢(shì)，5年存活率與惡性腫瘤相仿〔1〕?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)CHF發(fā)病機(jī)制的研究經(jīng)歷了心腎學(xué)說、血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)激素學(xué)說、心肌重塑、細(xì)胞因子學(xué)說，近年越來越多的研究關(guān)注心肌能量代謝在CHF發(fā)生發(fā)展中的重要性，認(rèn)為心肌能量代謝異常是CHF進(jìn)展的重要機(jī)制之一，減少過度的心肌能量消耗和改善心肌能量代謝可改善心力衰竭預(yù)后?，F(xiàn)就心肌能量代謝在CHF中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 正常心臟心肌能量代謝特點(diǎn)

心臟是體內(nèi)主要耗能器官之一，為了維持其收縮活動(dòng)需要大量的能量，由于心臟能量需求高且對(duì)能量的儲(chǔ)備有限，因此必須高速合成三磷酸腺苷(ATP)。心臟通過能量代謝將代謝底物的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能以維持其泵功能，這一轉(zhuǎn)化過程主要包括三個(gè)環(huán)節(jié)：①能量代謝底物的轉(zhuǎn)化與利用。正常情況下，心臟能夠利用多種能量底物〔例如脂肪酸(FA)、葡萄糖、乳酸和酮體〕，其中FA供給心臟 60%～80%的能量，是主要的能量來源。游離脂肪酸(FFA)被攝入心肌細(xì)胞后活化成脂酰乙輔酶(Co)A，由于長(zhǎng)鏈脂酰 CoA 不能直接透過線粒體內(nèi)膜，其進(jìn)入線粒體需肉堿(卡尼丁)的轉(zhuǎn)運(yùn)，線粒體外膜存在肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)-1，CPT-1能催化長(zhǎng)鏈脂酰 CoA 與肉堿合成脂酰肉堿，脂酰肉堿即可在線粒體內(nèi)膜的肉堿-脂酰肉堿轉(zhuǎn)位酶的作用下通過內(nèi)膜進(jìn)入線粒體基質(zhì)內(nèi)，從而使脂酰 CoA 在線粒體內(nèi)經(jīng)過 β 氧化過程產(chǎn)生(Co)A，進(jìn)入三羧酸循環(huán)產(chǎn)生 ATP 提供能量。葡萄糖、乳酸和酮體等碳水化合物提供另外的10%～40%的能量。心肌細(xì)胞攝取葡萄糖后通過糖酵解生成丙酮酸，乳酸則在丙酮酸脫氫酶的作用下生成丙酮酸，最后在丙酮酸脫氫酶(PDH)的作用下生成 CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)產(chǎn)生 ATP〔2〕。②在心肌細(xì)胞線粒體的呼吸鏈中進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生ATP。在線粒體中，三羧酸循環(huán)產(chǎn)生的電子通過呼吸鏈復(fù)合物轉(zhuǎn)移到氧上，產(chǎn)生跨線粒體膜質(zhì)子電化學(xué)梯度，驅(qū)動(dòng) ATP 合成酶，使二磷酸腺苷(ADP)磷酸化，產(chǎn)生 ATP。③ATP 的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。ATP 中的高能磷酸鍵與肌酸結(jié)合形成肌酸磷酸。ATP 釋放了一個(gè)磷酸后，變成 ADP。肌酸磷酸可以彌散到肌纖維中，在肌酸激酶的催化下，重新釋放出 ATP，為心肌收縮和舒張?zhí)峁┠芰俊?/p>

2 CHF心肌能量代謝特點(diǎn)

心肌能量代謝障礙也是心力衰竭的發(fā)生機(jī)制之一。衰竭心臟的心肌組織存在“能量饑餓”是公認(rèn)的，van Bilsen等〔3〕提出了衰竭心肌的代謝重構(gòu)概念，即心力衰竭時(shí)，心肌細(xì)胞葡萄糖，F(xiàn)FA、代謝紊亂引起心臟能量代謝途徑改變，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象。越來越多的證據(jù)〔4〕表明心肌能量代謝可作為引起心力衰竭的原因之一，心力衰竭亦可加重心肌能量代謝障礙。

2.1 心臟底物攝取和利用的改變 主要表現(xiàn)為FFA氧化和葡萄糖代謝的改變。不同時(shí)期表現(xiàn)不同，多數(shù)研究〔5～7〕顯示，心力衰竭早期，F(xiàn)FA利用沒有或輕度改變，嚴(yán)重心力衰竭時(shí)顯著減少；而葡萄糖的利用增加，但嚴(yán)重心力衰竭時(shí)，由于心肌產(chǎn)生胰島素抵抗，葡萄糖的利用減少。

2.2 心肌細(xì)胞線粒體功能障礙 線粒體是能量代謝的主要細(xì)胞器，超過 90%的ATP 來源于線粒體。心力衰竭時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)的線粒體結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，表現(xiàn)為通過呼吸鏈產(chǎn)生的 ATP 顯著減少〔8～10〕，而活性氧(ROS)大量產(chǎn)生,這不但加重線粒體DNA的結(jié)構(gòu)和功能損害,還將觸發(fā)線粒體所誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡,形成惡性循環(huán)。

2.3 高能磷酸化合物代謝的改變 ATP轉(zhuǎn)移和利用受損后，平均ATP濃度下降、肌酸激酶轉(zhuǎn)移ATP能力降低導(dǎo)致線粒體轉(zhuǎn)移給肌纖維的高能磷酸鍵不足或游離ADP濃度增加，可能是心臟收縮功能受限。相關(guān)研究〔11〕表明，心力衰竭早期磷酸肌酸(PCr)水平就會(huì)下降，同時(shí) PCr/ATP 比值明顯下降,導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)至肌原纖維的能量減少,這種導(dǎo)致收縮功能儲(chǔ)備減少的能量代謝異常正是心力衰竭時(shí)心肌代謝的特征。

3 中藥干預(yù)心肌能量代謝實(shí)驗(yàn)研究

3.1 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)

3.1.1 單味中藥及中藥單體研究 王玉敏〔12〕研究顯示黃芪總提物及黃芪其有效成分可以顯著提高心力衰竭心肌的機(jī)械收縮力學(xué)性能,其機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)心肌能量代謝酶類、增加因心力衰竭而受損的能量代謝底物轉(zhuǎn)運(yùn)體的蛋白表達(dá)而修復(fù)其功能,從而糾正心力衰竭心肌對(duì)能量底物選擇等心肌力能學(xué)過程的紊亂等有關(guān)。于忠學(xué)等〔13〕發(fā)現(xiàn)黃芪能夠保護(hù)因缺血缺氧、心力衰竭、病毒感染等原因損傷的心肌,其機(jī)制在于黃芪能夠保護(hù)心肌線粒體的結(jié)構(gòu),提高能量代謝相關(guān)酶的活性,減少乳酸脫氫酶外漏,達(dá)到改善心肌能量代謝。林謙等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)黨參可以提高心肌中的糖原含量,提高心肌琥珀酸脫氫酶、超氧化酶的活性。張晶等〔15〕對(duì)黃芪甲苷調(diào)節(jié)心肌能量代謝的作用進(jìn)行觀察:黃芪甲苷可提高心肌細(xì)胞對(duì)FFA的氧化利用,抑制糖酵解,改善能量供應(yīng)不足。王承龍等〔16〕實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，西洋參莖葉總皂苷可以抑制缺血心臟能量的分解或增加其生成,進(jìn)而提高其能量?jī)?chǔ)備,對(duì)于心肌細(xì)胞的高能磷酸化合物具有保護(hù)作用,維持心肌細(xì)胞良好的功能狀態(tài),減少心肌細(xì)胞缺血損傷。

3.1.2 中藥復(fù)方研究 殷惠軍等〔17〕觀察參桂膠囊對(duì)大鼠心肌梗死后心力衰竭心肌細(xì)胞能量代謝和脂質(zhì)過氧化的影響，結(jié)果顯示心功能不全大鼠心肌細(xì)胞膜Na+-K+ATP酶和Ca2+-Mg2+ATP酶活性明顯降低，而膜脂質(zhì)過氧化作用明顯增強(qiáng)，參桂膠囊大中劑量組可明顯提高Na+-K+ATP酶和Ca2+-Mg2+ATP酶活性，還能明顯降低膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。說明參桂膠囊可顯著改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌的能量代謝，保護(hù)心肌線粒體免受脂質(zhì)過氧化損傷，從而改善心肌的收縮和舒張功能。王顯等〔18〕研究表明使用益氣溫陽中成藥心衰康能夠改善CHF心肌細(xì)胞的氧化磷酸化和三羧酸循環(huán)過程,提高心肌細(xì)胞的PCr及ATP,從而改善心臟功能。保心康通過調(diào)節(jié)腺苷酸含量改善CHF大鼠心肌代謝〔19〕。加味參附顆粒治療心力衰竭的作用機(jī)制可能是通過提高心力衰竭大鼠的心肌 ATP 酶活性來改善心力衰竭大鼠的心肌能量代謝，進(jìn)而改善血流動(dòng)力學(xué)〔20〕；其還對(duì)心力衰竭大鼠超微結(jié)構(gòu)有一定保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過CHF心肌各細(xì)胞因子的表達(dá)具有重要的抑制效應(yīng)，并通過調(diào)節(jié)心肌線粒體Na+-K+ATP酶、Ca2+-Mg2+ATP酶活性發(fā)揮作用〔21〕。溫補(bǔ)腎陽方能影響三羧酸循環(huán)，提高心肌線粒體功能，促進(jìn)ATP合成，進(jìn)而改善心肌能量供應(yīng)〔22〕。

芪藶強(qiáng)心膠囊可增加缺血心肌組織中腺苷酸含量，從而改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌能量代謝〔23〕。參芪益心方能改善CHF大鼠心功能，降低空腹血糖(FPG)和FFA，增加ATP含量，抑制CHF大鼠心肌代謝重構(gòu)〔24〕。高想等〔25〕研究認(rèn)為，利心沖劑可控制直接參與FFA氧化代謝的相關(guān)酶的基因表達(dá)來調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞能量。吳偉康〔26〕驗(yàn)證了四逆湯對(duì)缺血心肌能量代謝的影響機(jī)制,結(jié)果提示，四逆湯可遏制缺血心肌細(xì)胞內(nèi)的無氧酵解進(jìn)行,使心肌細(xì)胞內(nèi)的糖原消耗減少、乳酸產(chǎn)生減少、促進(jìn)糖原儲(chǔ)備增加,降低乳酸濃度,抑制缺血缺氧心肌細(xì)胞內(nèi)能量減少及酸中毒。心復(fù)康相關(guān)研究〔27〕表明心復(fù)康口服液能夠穩(wěn)定受損心肌細(xì)胞線粒體膜電位,改善心力衰竭大鼠能量代謝障礙;增加受損心肌能量,改善梗死后心力衰竭大鼠的心肌代謝率,從而保護(hù)心臟功能；抑制脂質(zhì)過氧化損傷心肌線粒體,從而達(dá)到改善心肌功能的目的。王萬鐵〔28〕研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪可抑制受損心肌細(xì)胞ATP分解及增加其生成而延緩ATP的衰竭,加強(qiáng)心肌細(xì)胞能量的儲(chǔ)備能力,保護(hù)心肌細(xì)胞高能磷酸化合物，促進(jìn)心肌細(xì)胞的能量生成而減輕心肌因缺血再灌注所造成的損傷。

3.2 體外實(shí)驗(yàn)

3.2.1 血管緊張素(Ang)Ⅱ誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn) 體外實(shí)驗(yàn)研究〔29〕表明，AngⅡ能夠誘導(dǎo)心肌細(xì)胞能量代謝物質(zhì)及代謝相關(guān)酶的變化從而導(dǎo)致能量代謝的障礙。于妍等〔30〕實(shí)驗(yàn)表明川芎嗪對(duì)AngⅡ所致的心肌細(xì)胞肥大有一定逆轉(zhuǎn)作用，其機(jī)制與降低心肌細(xì)胞單胺氧化酶活性，升高線粒體細(xì)胞色素C氧化酶活性，改善線粒體外膜損害和內(nèi)膜膜電位下降，調(diào)節(jié)線粒體能量代謝有關(guān)。川芎嗪能抑制AngⅡ?qū)е碌男募〖?xì)胞內(nèi)鈣濃度升高,從而抑制心肌細(xì)胞肥大,減輕線粒體損傷,線粒體功能損傷也隨之減少〔31〕。蘇敬澤〔32〕研究表明黃芪組分——黃芪皂苷和黃芪多糖在抑制 AngⅡ引起的心肌細(xì)胞線粒體活力下降方面具有相同的作用；黃芪皂苷和多糖能改善 AngⅡ引起的心肌細(xì)胞能量代謝相關(guān)酶的表達(dá)及活性的改變，從而改善能量代謝障礙，其機(jī)制在于抑制了 AngⅡ引起的F1-ATPaseβ及 iso-CK 的表達(dá)的變化，維持iso-CK活性的正常，保證了ATP 合成、存儲(chǔ)、轉(zhuǎn)運(yùn)的正常進(jìn)行。

3.2.2 其他方式誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn) 馬晨等〔33〕采用大鼠離體心臟灌流技術(shù)研究丹參注射液調(diào)節(jié)心肌能量代謝，發(fā)現(xiàn)丹參注射液可抑制FFA氧化,逆轉(zhuǎn)FFA所引起的心肌組織中乳酸升高,提高心肌能量生成,減少過多氧耗保護(hù)心肌細(xì)胞。丹參素可以使大鼠離體心臟ATP含量及腺苷酸能荷值升高,乳酸含量降低,優(yōu)化病理狀態(tài)下的心肌能量代謝〔34〕。丹參注射液水溶性成分含量的改變也能增加心肌ATP儲(chǔ)備，升高腺苷酸能荷值，同時(shí)降低心肌組織中乙酸輔酶(AcCo)A/輔酶(Co)A比值，從而提高心肌能量代謝效率〔35〕。張軍芳〔36〕采用離體 Langendorff 心臟灌流裝置，低鈣 K-H 液灌注制作離體心力衰竭模型，揭示芪藶強(qiáng)心膠囊改善心肌能量代謝的作用機(jī)制與腺苷酸活化蛋白激酶/過氧化物酶體增殖物(p-AMPK/PPAR)α信號(hào)通路有關(guān)；并能通過上調(diào)線粒體融合蛋白(Mfn)2、下調(diào)動(dòng)力相關(guān)蛋白(Drp)1 mRNA 保護(hù)心肌線粒體，同時(shí)下調(diào)Drp1 mRNA 的表達(dá)可抑制細(xì)胞色素氧化酶(CytC)介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡途徑，證實(shí)能量代謝之線粒體與衰竭心臟的結(jié)構(gòu)重構(gòu)具有相關(guān)性。

去甲腎上腺素誘導(dǎo)的H9C2心肌細(xì)胞損傷研究中，參芪益心方能有效調(diào)節(jié)受損心肌細(xì)胞能量代謝,通過抑制PPARa的表達(dá)抑制FFA代謝,使受損心肌細(xì)胞以葡萄糖氧化為主要能量來源,在耗氧相同的情況下高效合成ATP,維持心肌細(xì)胞代謝需要，并能有效保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體膜電位水平,調(diào)節(jié)受損心肌細(xì)胞能量代謝〔37〕。

綜上，機(jī)體神經(jīng)-內(nèi)分泌-細(xì)胞因子被激活及相互作用是心力衰竭時(shí)心室重構(gòu)的主要機(jī)制〔38〕,目前神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑等仍是基本治療模式，盡管取得明顯進(jìn)步，但病死率仍然很高〔39，40〕，調(diào)整心肌能量代謝可能是心力衰竭治療的新思路新靶點(diǎn)。

大量研究表明，中藥通過調(diào)控心肌能量代謝治療CHF，有一定的優(yōu)勢(shì)和特色，其藥物大多以單味或復(fù)方提取物為多，功效以益氣溫陽為主，主要從調(diào)節(jié)脂質(zhì)和糖代謝、保護(hù)線粒體、提高ATP酶活性及影響心肌能量代謝信號(hào)調(diào)控通路四個(gè)方面進(jìn)行觀察，對(duì)心肌能量代謝均有一定程度的改善。但目前研究尚屬初始階段，還應(yīng)深入探索心肌能量代謝在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制；研究觀察對(duì)象以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為主，對(duì)心力衰竭患者的心功能、生活質(zhì)量的改善及其對(duì)心力衰竭遠(yuǎn)期預(yù)后的影響仍有待開展多中心的臨床試驗(yàn)。

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〔2015-12-09修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81173213/H2708)；湖南省科技廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.2011FJ3042)；湖南省中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)項(xiàng)目(No.201106)；湖南省研究生科研創(chuàng)新項(xiàng)目(No.CX2015B314)

陳新宇(1962-)，男，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，教授，主要從事心血管疾病研究。

舒 華(1976-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事心血管疾病研究。

R442.8

A

1005-9202(2017)03-0742-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.098

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院