原發(fā)性食管小細胞癌患者的臨床特征及預后

蘇洪新 鐘 文 陳 穎 高 雅 陳延治 李 靜 白 露 王鶴潼 趙玉霞

(中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院放療科，遼寧 沈陽 110032)

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原發(fā)性食管小細胞癌患者的臨床特征及預后

蘇洪新1鐘 文 陳 穎 高 雅 陳延治 李 靜 白 露 王鶴潼 趙玉霞

(中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院放療科，遼寧 沈陽 110032)

目的 探討原發(fā)性食管小細胞癌患者的臨床特征及預后。方法 回顧性分析經(jīng)病理證實行放射治療的8例原發(fā)性食管小細胞癌患者的臨床資料、治療及生存情況。結果 8例食管小細胞癌患者占同期收治食管癌患者總數(shù)的2.0%。男/女為7/1，年齡56～71歲，病變均位于胸中和下段；首診時5例為局限期。病變長度4～12(平均6)cm。放療治療的有效率為87.5%。1、2和3年生存率和無進展生存分別為50%、25%及12.5%和37.5%、12.5%及12.5%。局限期和廣泛期中位生存時間(MST)分別為10個月(4～10個月)和22個月(14～41個月)，兩組差異顯著(P=0.014)。結論 原發(fā)性食管小細胞癌男性多見，病變多位于食管的中下段，放射治療是局部治療的有效方法，分期是影響預后的主要因素，全身化療是推薦的重要治療手段。

食管癌；小細胞癌

小細胞癌是臨床和病理均有明顯特征的一組疾病，其臨床表現(xiàn)為惡性程度高、早期轉(zhuǎn)移、預后差、長期生存率較低。食管小細胞癌約占小細胞癌的0.8%～2.4%，占肺外小細胞癌的18%〔1,2〕。由于食管小細胞癌的發(fā)病率低，目前關于其臨床資料尚無前瞻性隨機對照研究，也無針對該病的標準治療方案。小細胞癌對放化療敏感。本文探討原發(fā)性食管小細胞癌患者的臨床特征及預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月至2011年10月在中國醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腫瘤放療科共收治食管癌患者401例，經(jīng)組織學檢查及免疫組化證實為原發(fā)性食管小細胞癌患者8例，男7例，女1例，年齡56～71(中位66)歲。吸煙飲酒者7例，均為男性。首發(fā)癥狀均有進行性進食哽噎，首診時的病程10～90 d，平均(42.5±29.0)d。體重下降為50%。病變位于食管胸中段5例，胸下段3例，病變長度5～12〔平均(7.25±2.2)〕cm。首診時5例為局限期，3例廣泛期的均有肝臟轉(zhuǎn)移。TNM分期Ⅱ期3例，Ⅲ期2例，Ⅳ期3例，本組患者因臨床分期、一般狀況和患者本人及家屬意愿等原因均未行手術治療。單純放療1例，放療+化療7例，其中5例同期加序貫化療，1個周期誘導化療后放療1例，放療后序貫化療1例。放療均采用6 MV-X線，2 Gy/d，5次/w的三維適型放療。食管病變區(qū)域照射劑量7例為56～60 Gy，1例患者為32 Gy放療時,出現(xiàn)食管縱隔瘺中斷治療。化療方案為含順鉑的兩藥聯(lián)合，其中順鉑+替加氟方案2例，順鉑+足葉乙甙方案4例，順鉑+紫杉醇方案1例，化療1～6個周期不等，平均治療4個周期。

1.2 療效評估 根據(jù)WHO實體瘤療效評價標準評估其療效：完全緩解(CR)：腫瘤完全消失超過1個月。部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達50%，其他病變無增大，持續(xù)超過1個月。病變穩(wěn)定(SD)：病變兩徑乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，持續(xù)超過1個月。病變進展(PD)：病變兩徑乘積增大超過25%。在放療結束1個月和每兩周期化療后分別行食管碘片或食管鏡、胸腹部CT、頸部B超，頭MRI或PET-CT來評估原發(fā)病灶及是否有遠處轉(zhuǎn)移及根據(jù)癥狀選擇性進行骨單光子發(fā)射型計算機斷層掃描(ECT)等檢查?？偵嫫谑菑闹委熼_始到死亡或隨訪的最后日期。無進展生存期從治療開始到患者出現(xiàn)腫瘤進展或死亡的時間。

1.3 統(tǒng)計學方法 用Kaplan-Meier繪制生存曲線。

2 結 果

8例食管小細胞癌患者占同期收治食管癌患者總數(shù)的2.0%(8/401)。8例均獲得隨訪。隨訪截止日期為2012年10月30日，隨訪時間為4～41個月。放療結束1個月評效CR為5例，PR為2例，PD為1例，有效率為87.5%。截止到隨訪日期有6例死亡，生存期4～41個月，疾病無進展時間為4～37個月，中位時間為9個月(95%CI=3.53～16.47)。1、2和3年生存率和無進展生存率分別為50%、25%及12.5%和37.5%、12.5%及12.5%。死亡主要原因5例是遠處轉(zhuǎn)移，其中1例患者，放療32 Gy時，出現(xiàn)食管縱隔瘺，放棄治療，疾病進展而死。單一放療1例，生存期4個月。生存的2例患者中1例患者在診斷后的12.5個月出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，經(jīng)放療后顱內(nèi)病灶達CR,現(xiàn)無證據(jù)顯示疾病進展,另1例患者放療后不接受化療,腎上腺轉(zhuǎn)移后接受順鉑+依托泊苷(EP)化療3個周期,評效為PR。5例局限期的患者治療后肺轉(zhuǎn)移2例,腦、骨和腎上腺轉(zhuǎn)移各1例,3例廣泛期的患者肝轉(zhuǎn)移未控2例,并有1例發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，1例出現(xiàn)了淋巴結轉(zhuǎn)移。6例死亡的患者未接受二線治療。7例完成放射治療的患者3例為廣泛期中位生存時間(MST)為10(4～10)個月,1年生存率為0%，4例局限期MST為22.0(14～41)個月，1年生存率為100%,兩組有顯著差別(P=0.014)。3例廣泛期無進展生存時間(PFS)為8(4～10)個月，4例局限期PFS為11.5個月(12～37)個月，局限期 vs.廣泛期P=0.010)。除1例食管縱隔瘺的患者外，未見2級以上的血液、消化系統(tǒng)、食管炎及放射性肺炎。

3 討 論

原發(fā)性食管小細胞癌由McKeown〔3〕于1952年首次報道。John等〔4〕總結了1990～2008年收治的食管惡性腫瘤患者647例,其中有8例為食管小細胞,占同期的1.2%，原發(fā)性食管發(fā)病率低約占所有食管惡性腫瘤的0.5%～6.7%〔5～14〕，診斷時50%～70%有遠處轉(zhuǎn)移〔9,15～18〕。宋巖等〔19〕總結了243例肺外小細胞癌患者，其中原發(fā)性食管小細胞癌為153例,男性116例(75.8%)，平均年齡59歲，初發(fā)癥狀有吞咽困難86.1%。胸背疼痛者占32.5%。Vos等〔17〕報道24例原發(fā)性食管小細胞癌患者：年齡59～69歲，男性占63%，79%有吞咽困難，體重下降54%，胸骨后和上腹部疼痛46%，吸煙、飲酒分別為90%和70%。Nichols等〔9〕報道的11例原發(fā)性食管小細胞癌患者，10例有重度吸煙或飲酒，9例即又吸煙又有飲酒，病變位于中段5例，下段6例，年齡40～75歲,11例患者均有吞咽困難。Casas等〔15〕總結199例文獻復習中，病變在食管胸下段48%～56%，胸中段40%～45.5%，僅不足5%位于胸上段。Ku等〔13〕報道的22例原發(fā)性食管小細胞癌患者年齡51～73歲，男與女比為18∶4，單純吸煙和飲酒者分別為9例和1例，7例即吸煙又飲酒。吞咽困難16例(76%),體重下降9例(41%)。原發(fā)性食管小細胞癌發(fā)病率低，男性多于女性，以中老年及吸煙飲酒者為多發(fā)，年齡55～59歲，發(fā)病部位90%以上為食管中下段，胸上段少見。確診時50%以上出現(xiàn)局部播散或遠處轉(zhuǎn)移。

原發(fā)性食管小細胞癌由于病例數(shù)少，至今沒有標準的治療模式，對該病的治療尚存較大爭議，常借鑒原發(fā)性食管小細胞癌的治療方法。原發(fā)性食管小細胞癌治療失敗的主要原因為遠處轉(zhuǎn)移，化療作為全身治療的手段起到重要的作用。Nemoto等〔8〕報道的20例局限期小細胞肺癌的患者均接受了放療,化療14例與未化療6例比遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率低,MST延長(24 vs 5個月,P=0.006 1)。1997 年Casas等〔15〕得出局限期與廣泛期的MST和2年生存分別為8個月和17%與3個月和0.01%(P<0.000 1),局部治療手段(手術或放療)對生存無明顯影響。Vos等〔17〕得出聯(lián)合放化療組的MST 為36個月(14～93個月),非聯(lián)合放化療組的MST為11個月(9～15個月)(P=0.044)。Mcfudden〔20〕復習文獻總結了45例手術治療食管小細胞癌的患者的平均生存期為8 個月。Doherty等〔18〕報告6 例放療的患者,吞咽困難癥狀均改善,但平均生存期僅3 個月。Lv等〔7〕分析原發(fā)性食管小細胞癌患者,單純手術22例、放療12例、化療7例、手術加化療34例、放療加化療23例，各組廣泛期所占的比例分別為：22.7%、66.7%、85.7%、5.9%和69.6%，MST分別為5、6、8、17、13.5個月。進一步對73例復發(fā)的患者治療與中位生存時間進行分析得出聯(lián)合放化療最長為9.8個月，手術與化療為5.8個月，單純放療為5.0個月，單純手術為2.2個月，放療與手術比生存上獲益程度高。Yamashita等〔10〕對9例原發(fā)性食管小細胞癌患者同期行放化療,放射治療劑量為50 Gy(2 Gy/25次,5次/w),4個周期的EP化療,有5例(56%)達CR，生存時間為4.2～42.8個月，3年生存率為55.6%。Kazushige等〔21〕報告了11例聯(lián)合放化療的原發(fā)性食管小細胞癌患者，放射治療劑量為50～70 Gy，CR為7例、PR為3例，PD為1例，中位生存時間為13.2個月，1年和3年的生存率分別為63%和24%，1年和3年的疾病無進展生存率分別為45%和14%。Chen等〔22〕回顧性分析了40例SCEC患者,單純手術的25例，手術加化療的8例、手術加放療的4例、手術加放化療的3例，中位生存時間分別為13.0、22、5和28個月，1年和3年生存率分別為52.0%、71.4%、50%、66.7%和16.7%、42.9%、25.0%和33.3%；11例化療的患者和29例未化療的患者中位生存時間分別為28個月和13個月，有化療參與改善了生存預后(P=0.013)。Kuo等〔14〕回顧性分析了8例局限期SCEC患者,4例手術聯(lián)合化療和4例未手術(3例單純化療,1例放療)的MST分別為54.5(20～221)個月和17.5(2～21)個月，P=0.034。

Brennan等〔11〕認為原發(fā)肺外小細胞癌采用與小細胞肺癌相同的治療方案，即放化療(同步或非同步)綜合治療方法?；煼桨缚蓞⒄辗涡〖毎┗蚴彻馨┑姆桨福嗖捎煤K類藥物的方案，亦有采用順鉑(DDP)+長春地辛+博來霉素等其他多藥聯(lián)合方案，尚未有文獻報道其治療效果存明顯差異。1994 年Ajani〔23〕首次報道了紫杉醇單藥治療50 例晚期食管癌患者的研究結果，有效率可達32%，中位緩解時間17 w。Cao等〔24〕用紫杉醇聯(lián)合奈達鉑治療晚期食管癌的研究顯示，兩藥聯(lián)合的有效率達41.7%，平均中位隨訪期為20.5 個月，中位無進展生存期和總生存期分別為6.1 個月和11.5個月。Polee等〔25〕報道紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療同5-FU聯(lián)合順鉑化療方案比可明顯延長食管癌患者的生存。Keisho等〔12〕用伊立替康加順鉑治療12例食管小細胞癌CR 2例，PR 8例，PD 2例,中位生存時間為417(97～1 626)d，Kuo等〔14〕對1例51歲,男性,初診為食管與胃交界處的低分化腺癌,分期為Ⅵa的患者用紫杉醇化療3個周期后疾病進展,手術治療,術后病理為小細胞癌,EP方案輔助化療6個周期,52個月后發(fā)現(xiàn)上腹包塊,病理為小細胞,采用了放化療的方法達CR,生存>11.2年。紫杉類是一種可以促進微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物，是細胞周期特異性藥物,已一線應用于非小細胞癌的化療,有作者〔10〕已經(jīng)二線應用于食管小細胞,但無系統(tǒng)的研究。本研究中8例患者中1例Ⅱa期，采用放療后序貫應用紫杉醇聯(lián)合順鉑化療的生存時間為41個月。

原發(fā)性食管小細胞癌最常見的轉(zhuǎn)移部位為肝和淋巴結〔6，8,13,16,17,21〕。雖然肺外小細胞癌與小細胞肺癌同屬小細胞癌，但其腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率卻有明顯差異，不主張對肺外小細胞癌行全腦預防放療〔1〕。Eckert等〔26〕回顧性分析51例肺外小細胞患者有11例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,6例在治療過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者生存時間僅2個月。 Nemoto等〔8〕報道20例中有3例(15%)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，Hudson等〔16〕報道的16例SCEC患者，3例做了腦預防放療(PCI)的患者，1例48個月無進展生存，另2例分別生存24個月和14個月，無腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。本研究8例患者中2例(25%)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,2例均為在治療后出現(xiàn)的,1例未行放療的患者2個月后死亡,另1例行腦部放療后為CR的患者已生存29個月。

原發(fā)性食管小細胞癌轉(zhuǎn)移部位以肝和淋巴結多見，主要治療策略與原發(fā)性食管小細胞癌相似，聯(lián)合放化療是主要治療方法，放療是局部治療的主要手段，臨床分期是影響預后的主要因素。應用PFS對評估一線治療方案的優(yōu)劣更可靠。全身化療是推薦的重要治療手段，化療方案與原發(fā)性食管小細胞癌相似。原發(fā)性食管小細胞癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率低,對于腦轉(zhuǎn)移的患者放療延長生存期，原發(fā)性食管小細胞癌預后差,治療上采用新的化療方案和是否行全腦預防放療值得探索。

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〔2015-10-09修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

遼寧省臨床能力建設項目(LNCC-B08-2014)

趙玉霞(1962-)，女，主任醫(yī)師，博士生導師，主要從事腫瘤放射治療研究。

蘇洪新(1987-)，男，碩士，住院醫(yī)師，主要從事食管癌放射治療研究。

R735.1

A

1005-9202(2017)04-0896-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.050

1 蘭州大學第一醫(yī)院放療科