高原腦水腫發(fā)病機制及藥物作用分子機制研究進展

張新龍，李文華*，任 軍

·新進展·

高原腦水腫發(fā)病機制及藥物作用分子機制研究進展

張新龍1，李文華1*，任 軍2*

隨著平原人群初次或多次往返高原逐漸頻繁，高原腦水腫(HACE)以病情發(fā)展迅速，病死率較高，逐漸受到人們的重視。近年來，從血流動力學、分子機制以及藥物作用機制等方面對HACE的研究出現(xiàn)新的成果，本文通過總結與分析既往文獻，就此進行綜述。但由于HACE小鼠模型較難建立，導致關于HACE的諸多研究難以開展，HACE發(fā)病的病理生理機制至今還未完全闡明。

腦水腫；高原??；血流動力學；血腦屏障；藥理作用

高原腦水腫(HACE)是急性高原病(AMS)的急危重癥病，短時間內(nèi)病情變化迅速，病死率較高。目前，HACE發(fā)病的病理過程以及其導致高原腦血管病的機制尚不完全清楚，早期篩查手段及具體的治療也仍未解決，現(xiàn)認為其是血-腦脊液屏障(BBB)損壞、細胞因子及炎性因子等共同作用的結果。隨著移居、旅游以及科研人員不斷涌入高原，HACE越來越引起人們的重視，已成為高原危重病中研究的難點及熱點。本文收集了近幾年國內(nèi)外學者對HACE的研究成果，對其發(fā)病機制及藥物作用機制進行綜述。

1 HACE的腦血流動力學改變

1.1 低海拔人群初到高海拔地區(qū)的腦血流動力學變化 低海拔人群初次暴露在低壓缺氧條件下，腦血流量顯著增加，同時出現(xiàn)過度換氣癥。研究顯示，受試者首次進入高原，初步習服(2～7 d)后，并未發(fā)現(xiàn)過度換氣可提高腦的氧合功能[1]。用8 d時間緩慢上升到5 050 m，并服用乙酰唑胺以快速適應環(huán)境,腦血流量升高可達60%[2]，當快速上升到5 260 m,腦血流量升高達70%[3]。WILSON等[4]將志愿者分為3組，分別逐步上升到5 300、6 400、7 950 m，觀察受試者到達指定高度時大腦中動脈直徑。結果發(fā)現(xiàn)，到達6 400 m高度時，受試者大腦中動脈直徑擴張24%；當?shù)竭_7 950 m高度時，大腦中動脈直徑進一步擴張約90%，在供氧后迅速恢復到正常。有研究采用不同的方法觀察腦血流量、上升的速度及海拔等，結果均顯示，在到達高原后2～3 d腦血流量達到峰值，1～3周后恢復到海平面水平，其升高與動脈血氧分壓的降低密切相關，使得腦氧供能夠被維持以適應高原環(huán)境[5]。有研究首次顯示，在低海拔人群初到高原(4 400 m)時測其小的深腦靜脈容量發(fā)現(xiàn)，初到的2 h靜脈容量為116 cm3，22 h時為97 cm3，表明突然暴露在低壓缺氧環(huán)境下腦靜脈流出受到限制，其可能在腦水腫的形成中發(fā)揮重要作用[6]。VILLIEN等[7]通過研究指出，長時間暴露在低壓缺氧環(huán)境下，腦血管二氧化碳(CO2)反應能力下降，同時發(fā)現(xiàn)當人體返回到海平面后腦血流量持續(xù)數(shù)小時才能恢復正常，提示影響腦血流量改變的因素除了缺氧外還可能涉及其他的機制。

1.2 世居高原人群腦血流動力學變化 青藏高原和安第斯山脈的世居者經(jīng)過長期的自然選擇，使得其能夠適應高原環(huán)境。人的腦氧代謝率是恒定的，MILLEDGE等[8]研究顯示，安第斯山脈的世居者相較于平原人腦血流量更低；其腦動靜脈血氧分壓差為7.9 vol%，比平原人高20%；腦血流量和動靜脈血氧分壓差的逆線性關系使得高原世居者只需要較少腦血流量就可以維持腦氧耗。同時高原世居者的血紅細胞比容和動脈血氧分壓差升高，使得大腦中動脈血流速度與同齡的平原人相比下降約20%[9]，這對因急性嚴重的頭部創(chuàng)傷行開顱減壓術的患者神經(jīng)功能的恢復極為不利，甚至會導致患者死亡[10]。安第斯山脈世居者腦血流量的下降是否導致了其血液黏稠度增加和動靜脈血氧分壓差升高，目前尚不明確。JANSEN等[11]通過對青藏高原的世居者研究發(fā)現(xiàn)，其頸內(nèi)動脈和大腦中動脈的血流速率相較于海平面正常值分別升高11.7%和3.4%，同時推測安第斯山脈世居者腦代謝的改變和青藏高原世居者對一氧化氮(NO)利用的增加為兩種高原世居群體對高原環(huán)境適應差異的具體體現(xiàn)；SMIRL等[12]通過對居住在西藏的夏爾巴人研究發(fā)現(xiàn)，其大腦中動脈及后動脈也有著相似的速率。目前，對青藏高原世居者的腦氧代謝和動靜脈血氧分壓差的研究較少，無法與安第斯山脈和低海拔世居者進行系統(tǒng)的比較。

1.3 腦血流動力學的區(qū)域變化及調(diào)控 海平面人的腦干部位較皮質(zhì)部位對缺氧反應更加敏感[13]；在高原，其環(huán)境變化會引起身體相應的變化，如動脈血氣、血細胞比容、腦脊液pH值及下游皮質(zhì)組織的代謝等，在適應的過程中呼吸和血流相互作用進而調(diào)控小腦動脈血流量；同時人體頸部大動脈如頸內(nèi)動脈、椎動脈，及腦部大動脈如大腦中動脈等，對缺氧也較為敏感[3,14]。研究顯示，低海拔人緩慢達到5 050 m時，未發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動脈和椎動脈之間血流量的差異[2]，而當快速上升到5 260 m時，發(fā)現(xiàn)椎動脈的血流量較頸內(nèi)動脈上升更明顯[3]；提示當突然暴露在低壓缺氧環(huán)境下，人體優(yōu)先維持腦干的血流供應。FEDDERSEN等[15]發(fā)現(xiàn)，登山者在海拔100～3 440 m時，其大腦前動脈和中動脈的血流速度均增加；當進一步到達5 050 m時，出現(xiàn)AMS的登山者大腦中動脈血流速度也隨之增加，然而所有登山者大腦后動脈血流速度隨著海拔不斷升高而下降，可知在低壓缺氧條件下腦部雖然有著類似的電生理變化，但腦部血流速度在不同的區(qū)域是不同的。

1.4 腦白質(zhì)及灰質(zhì)在低壓缺氧環(huán)境下的變化 低海拔人群在低壓缺氧環(huán)境下暴露30 min即可引起腦白質(zhì)體積變化，暴露10 h后更為顯著，甚至可能導致細胞毒性腦水腫[16]，當暴露3周后，腦灰質(zhì)體積縮小，腦的血管反應得到改善[17]。一項對生活在青藏高原(海拔2 300～4 000 m)2年的移居者(20～22歲)研究發(fā)現(xiàn)，腦灰質(zhì)體積在右側中央后回及右側額葉上回縮小，而在右額葉中回、右側海馬旁回及右顳葉中、下回增大；多個部位腦白質(zhì)各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)發(fā)生變化；在適應高原環(huán)境過程中，身體可能發(fā)生了結構性的變化，其中腦灰質(zhì)的變化可能與呼吸功能受損及心理缺陷有關[18]。ZHANG等[19]通過研究也指出，高原移民大腦的結構發(fā)生了變化，如局部的腦灰質(zhì)縮小，同時伴隨著腦白質(zhì)的改變；這些生理變化可使移民能更好地適應高原環(huán)境。但這些變化同時也會引起人體的不適，一項對大腦白質(zhì)中水的流動研究顯示，受試者在缺氧條件下暴露2 h，左側大腦白質(zhì)中水的平均擴散率降低，暴露10 h全腦白質(zhì)水的平均擴散率降低，顯示當?shù)秃０稳送蝗槐┞对诘脱醐h(huán)境中會引起腦白質(zhì)內(nèi)的水進入細胞內(nèi)，其可能參與了腦水腫的形成；這種大腦水流動的變化也與劇烈的高原頭痛有關[20]。

1.5 BBB在低壓缺氧環(huán)境下的變化 BBB是調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的細胞屏障,與高原缺氧和高原腦組織損傷的發(fā)生有關。缺氧使大腦血流動力學發(fā)生變化，BBB受損，導致水、血漿蛋白和電解質(zhì)等血管外滲從而導致腦組織水腫[21]。一項研究通過快速讓小鼠暴露在低壓缺氧環(huán)境下，并進行力竭性運動，發(fā)現(xiàn)硝酸鑭顆?？梢酝ㄟ^擴大細胞間緊密連接而從大腦微血管進入周圍組織，導致小鼠大腦含水量顯著增加，海馬結構破壞嚴重，錐體細胞數(shù)量減少，BBB的通透性增加，大腦結構變得松散且伴有明顯的水腫，并最終導致HACE的發(fā)生[22]。HUANG等[23]通過建立穩(wěn)定有效的HACE小鼠模型，同樣發(fā)現(xiàn)急性低壓缺氧能夠增加BBB的通透性，導致腦水腫。上述研究提示，BBB通透性改變在HACE的形成過程中發(fā)揮著重要的作用。有研究對體外模型觀察得出，高壓氧預處理通過調(diào)整緊密連接蛋白occludin和ZO-1可保護BBB的完整性[24]。

2 HACE的病理分子機制

腦部血管內(nèi)皮細胞之間為緊密連接，其參與BBB的組成；炎性因子、細胞因子及免疫因子能導致BBB損傷，致使其通透性發(fā)生變化。

2.1 S100B S100B是大小為21 kD的二聚體鈣結合蛋白，主要位于腦星形膠質(zhì)細胞，血清S100B水平與BBB損傷顯著相關。高水平的S100B能激活小膠質(zhì)，促進炎性因子表達，導致BBB受損，并可通過NO依賴途徑促使神經(jīng)元死亡[25]。研究發(fā)現(xiàn)，進入海拔3 600 m時，S100B水平異常增高，且與急性高原病指數(shù)(lake louise scoring，LLS)顯著相關[26]。然而WINTER等[27]發(fā)現(xiàn)，當再次暴露在低壓缺氧環(huán)境下，血清中S100B水平?jīng)]有升高，進一步運動刺激也未能使其水平增高，這可能與BBB適應了低壓缺氧環(huán)境有關，尚需更進一步研究證實。

2.2 基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9) MMP-9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族一員，急性缺氧環(huán)境下，MMP-9可通過降解細胞外基質(zhì)而導致BBB通透性增加，在腦水腫發(fā)展過程中扮演著重要角色[28-29]。BAUER等[30]指出，缺氧條件下MMP-9的表達與緊密連接蛋白的重排可以導致HACE的發(fā)生，而MMP-9抑制劑能夠使血管通透性及緊密連接蛋白的重排減弱。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)能夠抑制MMP-9表達上調(diào)，進而改善HACE，其可能參與預防HACE的機制[31]。

2.3 水通道蛋白4(aquaporins 4，AQP4) AQP4在腦組織中分布最為廣泛，其表達異常參與了星形膠質(zhì)細胞的水腫過程，并在調(diào)節(jié)腦的水代謝平衡和腦脊液代謝中發(fā)揮重要作用[32]。既往研究表明，AQP4在腦水腫的形成中扮演著重要角色，在高原環(huán)境下，由于缺氧導致促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)釋放，作用于CRF1型受體(CRFR1)而激活了星形膠質(zhì)細胞中cAMP/PKA信號通路引起AQP4通道激活[33]，而機體在有全身性炎癥的情況時暴露在缺氧環(huán)境下還會通過TLR4、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)及其受體信號引起AQP4表達上調(diào)和通透性增加，進而引起腦水腫，抗炎藥和CRH1型受體(CRHR1)拮抗劑可能對預防和治療HACE有效[34]。

2.4 線粒體 線粒體提供人體所需能量的90%以上，高原環(huán)境中低壓缺氧是影響其能量生成的主要因素。研究顯示，低壓缺氧條件下，海馬與皮質(zhì)中的線粒體表現(xiàn)出不同的反應，如短期缺氧(1個月)時，海馬線粒體的呼吸頻數(shù)減少，膜電位下降，NO的產(chǎn)量增加，而皮質(zhì)線粒體則沒有明顯的變化；長期缺氧(7個月)時，海馬和皮質(zhì)線粒體氧耗量沒有明顯的變化，但線粒體膜電位分別下降了16%和8%，過氧化氫(H2O2)生成均減少，同時海馬神經(jīng)元NO的生成明顯增加；因此，NO代謝和線粒體膜電位的變化參與了高海拔環(huán)境中腦的自我保護機制[35]。LI等[36]運用比較蛋白質(zhì)組學技術發(fā)現(xiàn)，急性缺氧條件下，不同的缺氧時間能夠誘導多種腦線粒體蛋白差異表達，并對其中的10個蛋白點進行了質(zhì)譜鑒定，這些蛋白主要參與了神經(jīng)元線粒體能量代謝的調(diào)控，這為預防與治療急性缺氧性腦神經(jīng)元損傷的藥物研制與臨床試驗提供了針對性靶點。

2.5 其他 α1-腎上腺素受體(α1-AR)主要分布在血管平滑肌，激動時能引起血管收縮，GOYAL等[37]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，長期暴露在缺氧條件下的綿羊大腦中動脈α1-AR亞型mRNA和蛋白表達較正常氧條件下明顯增多。胎盤生長因子(placental growth factor，PlGF)能夠調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細胞和內(nèi)皮細胞的功能，促進新生血管生成。FREITAS-ANDRES等[38]在缺氧條件下把帶有PlGF基因小鼠與敲除PlGF基因的小鼠進行比較，發(fā)現(xiàn)前者腦內(nèi)新生血管7 d內(nèi)增加了40%，后者新生血管14 d后才出現(xiàn)，缺氧環(huán)境下PlGF基因缺失可以延遲血管生成與成熟。MALAIRAMAN等[39]發(fā)現(xiàn)，低壓缺氧使大腦中的游離螯合鋅失衡，這與神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元凋亡有關。另外還發(fā)現(xiàn)，短暫缺氧時白介素6(IL-6)通過調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的程度，有助于減輕創(chuàng)傷性腦損傷后運動協(xié)調(diào)功能的喪失，可作為低壓缺氧下創(chuàng)傷性腦損傷治療干預的目標[40]。

3 HACE藥物作用分子機制

3.1 阿江欖仁樹樹皮提取物 阿江欖仁樹樹皮提取物在臨床上主要用來治療心血管疾病，其內(nèi)容物主要包含阿江欖仁酸、沒食子酸、兒茶素。KUMAR等[41]首次證明了阿江欖仁樹樹皮提取物具有預防高原疾病的作用，發(fā)現(xiàn)其通過心房鈉尿肽介導調(diào)控腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)而改善低壓缺氧誘導的大腦血管滲漏以及血清鈉離子積累，其還可提高動物大腦抗氧化的能力，亦有助于減輕腦血管泄漏。由于目前還沒有合適的預防AMS藥物，以及長期服用乙酰唑胺所造成的不良反應，對阿江欖仁樹樹皮提取物的進一步研究具有較大的臨床意義。

3.2 米諾環(huán)素(minocycline) 米諾環(huán)素屬于第二代半合成四環(huán)素，研究發(fā)現(xiàn)，其能透過BBB，在缺血性腦病、腦創(chuàng)傷及一些神經(jīng)退行性病變(如亨丁頓舞蹈癥、帕金森病等)中，具有較好的神經(jīng)保護作用[42]。低壓缺氧環(huán)境下，米諾環(huán)素可以通過SIRT-3/PHD-2信號通路減低低氧誘導因子1α(hypoxia-inducible factors-α，HIF-1α)引起的BBB通透性，是治療HACE潛在的藥物[43]。未來有必要對缺氧環(huán)境下米諾環(huán)素對炎癥和線粒體氧化應激方面的影響行進一步研究。

3.3 姜黃素 姜黃素是在姜黃屬藥用植物中提取的一種黃色多酚物質(zhì)，在缺氧環(huán)境下，其能減輕大鼠大腦的炎癥，并保持緊密連接蛋白的完整性，使流入大腦的液體減少[44]；減少海馬神經(jīng)元凋亡，有效改善低壓缺氧環(huán)境下大鼠的認知功能障礙[45]；亦能抑制腦缺血再灌注損傷大鼠MMP-2的表達，導致層粘連蛋白的表達增加，BBB通透性降低，從而使腦水腫得以改善[46]；近來還發(fā)現(xiàn)姜黃素可使大腦中動脈閉塞的大鼠核因子E2相關因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2)與血紅素氧合酶1(HO-1)的表達上調(diào)，有助于減輕局部缺血對大腦的損傷[47]。

3.4 銀杏內(nèi)酯B 銀杏內(nèi)酯B對缺氧缺血狀態(tài)下的神經(jīng)元有明顯的保護作用，可增強神經(jīng)元的抗氧化能力，使自由基生成減少，保護神經(jīng)元的功能與結構，對AMS的預防、促進高原習服方面有良好的作用[48]。銀杏內(nèi)酯B能夠減輕HACE、氧化應激反應，降低半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3)的表達，降低BBB的通透性；對大腦的保護作用可能與其抗氧化特性和抑制caspase依賴性的神經(jīng)元損傷有關[49]，銀杏內(nèi)酯B有望成為HACE的預防用藥。

3.5 槲皮素(quercetin) 槲皮素屬于天然黃酮類化合物,較地塞米松的抗氧化性和抗炎作用更強；在缺氧環(huán)境下，可通過誘導星形膠質(zhì)細胞高表達HO-1而發(fā)揮保護星形膠質(zhì)細胞損傷的作用[50]。通過下調(diào)caspase-3和泛素化蛋白表達而改善缺氧導致的腦功能障礙[51]，在沒有任何類固醇不良反應的情況下能夠有效減弱炎性反應和腦水腫的形成[52]，其可以作為治療HACE的強效藥物，同時也可作為一種神經(jīng)保護劑。

3.6 沙棘 沙棘，又名醋柳、沙棗、醋柳果等，具有預防大腦缺氧和保護神經(jīng)元的作用。研究發(fā)現(xiàn)，沙棘籽油預治療可使機體缺氧耐受性明顯增加，改善缺氧引起的大腦血管滲漏，預防HACE的發(fā)生[53]。

3.7 其他 5-羥甲基-2-糠醛(5-hydroxymethyl-2-furfural，5-HMF)可通過抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶的磷酸化與維護BBB完整性[54]，埃他卡林通過多種與SUR2型ATP敏感鉀通道有關的機制[55]，皆能有效地改善急性缺氧引起的大腦損傷，有望作為治療HACE的藥物。此外，KAUSER等[56]研究發(fā)現(xiàn)，胍法辛能夠有效改善低壓缺氧環(huán)境引起的認知功能障礙和神經(jīng)退行性病變。

4 展望

由于HACE小鼠模型較難建立成功，導致關于HACE的諸多研究難以開展，HACE發(fā)病的病理生理機制至今還未完全闡明。長期居住于高原的藏族人群對高原環(huán)境達到了基因層面的適應，但是我國對藏族人群的腦血流動力學研究較少，無法與平原世居者進行系統(tǒng)性的比較，期望將來能完善相關研究，盡早服務于臨床。臨床HACE患者常在出現(xiàn)明顯的神經(jīng)癥狀之后才確診，此時，常因患者無法配合治療及多臟器功能損害等導致治療更加困難，因此，對HACE的早期診斷十分重要[57]。通過對HACE患者早期臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學的聯(lián)合檢測，可提高HACE早期診斷效率。隨著生物學技術的不斷發(fā)展，有望通過對HACE小鼠模型的成功建立，HACE發(fā)病機制得以闡明，早期診斷效率更高，使得HACE患者病死率降低。

本文文獻檢索策略：

以關鍵詞“Brain edema、Altitude sickness、Hemodynamics、Blood-brain barrier、Pharmacologic actions”檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，以“高原腦水腫、血流動力學、血腦屏障、藥物作用”檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺，時間限定為建庫至2016年4月。按相關性進行排序，最終獲得200余篇英文文獻，30余篇中文文獻，最后篩選出57篇文獻。

作者貢獻：張新龍進行課題資料收集整理、文章初步撰寫；李文華進行課題設計與實施、收集資料、評估、成文并對文章負責；任軍進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Research Progress of Pathogenesis and Drug Action Mechanism of High Altitude Cerebral Edema

ZHANGXin-long1，LIWen-hua1*,RENJun2*

1.LifeScienceLaboratory,MedicineSchoolofXizangMinzuUniversity,Xianyang712082,China

2.DepartmentofNeurosurgery,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030,China

*Correspondingauthor：LIWen-hua,Professor;E-mail：xzmylwh@163.comRENJun,Chiefphysician;E-mail：rjok@163.com

As the roundtripping between plain and the highland among the population for the first time or many times are more and more frequently,high altitude cerebral edema(HACE),with rapid disease development and high mortality,is gradually receiving the attention from people.In recent years,researches from the aspects of hemodynamics,molecular mechanism and drug action mechanism have made new achievements on HACE.The paper summarized and analyzed the previous literatures and made a review on them.However,due to the difficulties in establishing of HACE mouse model,it is hard to carry out certain researches related to HACE,and the pathogenesis of HACE has not been fully clarified until now.

Brain edema;Altitude sickness;Hemodynamics;Blood-brain barrier;Pharmacologic actions

國家自然科學基金資助項目(81360299)

R 742

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.05.025

2016-07-15；

2016-11-11)

1.712082陜西省咸陽市，西藏民族大學醫(yī)學部生命科學基礎實驗室

2.730030甘肅省蘭州市，蘭州大學第二醫(yī)院神經(jīng)外科

*通信作者：李文華，教授；E-mail：xzmylwh@163.com 任軍，主任醫(yī)師；E-mail：rjok@163.com

張新龍，李文華，任軍.高原腦水腫發(fā)病機制及藥物作用分子機制研究進展[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(5)：622-627.[www.chinagp.net]

ZHANG X L，LI W H,REN J.Research progress of pathogenesis and drug action mechanism of high altitude cerebral edema[J].Chinese General Practice，2017，20(5)：622-627.