幽門螺桿菌感染與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進展

葛小金 姚 剛 滿玉紅 于挺敏

(吉林大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130041)

幽門螺桿菌感染與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進展

葛小金 姚 剛 滿玉紅 于挺敏

(吉林大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130041)

幽門螺桿菌；神經(jīng)系統(tǒng)疾病

幽門螺桿菌(Hp)是常見的胃腸道致病菌，與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，如偏頭痛、缺血性腦卒中(IS)、帕金森病(PD)、阿爾茨海默病(AD)、多發(fā)性硬化(MS)、吉蘭-巴雷綜合征(GBS)等，抗感染治療后可減輕相應(yīng)疾病的臨床癥狀。本文就Hp感染與常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機制的相關(guān)性作一綜述。

1 Hp感染與偏頭痛

偏頭痛是一種常見的原發(fā)性頭痛，目前認為發(fā)病機制與遺傳、神經(jīng)遞質(zhì)及炎癥反應(yīng)相關(guān)。研究表明偏頭痛患者Hp陽性率高于健康人群。有研究顯示，偏頭痛患者Hp感染率明顯高于健康對照組〔1〕。有文獻報道偏頭痛患者Hp感染率顯著高于對照組(OR=1.92，95%CI：1.05～3.51，P=0.001)，多因素分析顯示Hp感染為偏頭痛的危險因素〔2〕。Hosseinzadeh等〔3〕認為偏頭痛發(fā)作及其嚴重程度與Hp活動性感染顯著相關(guān)，抗Hp治療可減少偏頭痛發(fā)作頻率、減輕頭痛程度，縮短病程。Ansari等〔4〕發(fā)現(xiàn)Hp-IgG滴度與頭痛程度相關(guān)，根治Hp治療可減少偏頭痛發(fā)作頻率、減輕頭痛程度，偏頭痛急性發(fā)作與活動性Hp感染有關(guān)，慢性Hp感染則可使偏頭痛病程慢性化。偏頭痛的三叉神經(jīng)學說機制認為偏頭痛是由血管痙攣及神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等釋放引起，Hp感染導致胃黏膜釋放多種炎癥趨化因子如白細胞介素(IL)-8、生長調(diào)節(jié)癌基因(GRO)-α等神經(jīng)遞質(zhì)及血管活性物質(zhì)，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)、一氧化氮釋放等，導致血管舒縮功能障礙，與偏頭痛發(fā)病機制相似，推測Hp感染與偏頭痛密切相關(guān)〔3〕。

2 Hp感染與IS

IS的常見危險因素包括糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、高脂血癥等，有研究表明Hp感染可能是IS的危險因素〔5〕。

對IS患者頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后所得的動脈粥樣硬化斑塊進行病理檢查，發(fā)現(xiàn)Hp感染者斑塊中多種炎癥因子表達高于非Hp感染者，表明Hp感染可能促進動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生炎癥反應(yīng)，體外試驗也觀察到Hp脂多糖成分可促進巨噬細胞向泡沫細胞轉(zhuǎn)變，影響動脈粥樣硬化形成〔6〕。任應(yīng)鵬等〔7〕發(fā)現(xiàn)急性IS患者中Hp感染者血同型半胱氨酸(Hcy)水平高于非Hp感染者，Hp感染導致胃黏膜中維生素B12、葉酸吸收障礙，引起Hcy代謝障礙，高水平Hcy可引起氧自由基增多、損傷內(nèi)皮細胞、促進血栓形成，促進動脈粥樣硬化形成。Kotlega等〔8〕認為C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平可反映IS炎癥反應(yīng)程度。管瓊峰等〔9〕發(fā)現(xiàn)IS患者中伴隨Hp現(xiàn)癥感染的hs-CRP水平高于既往Hp感染，且均高于對照組，表明伴Hp現(xiàn)癥感染IS患者的炎性反應(yīng)更嚴重，說明急性Hp感染可引起腦組織局部炎癥反應(yīng)。因此，Hp感染可能通過炎癥反應(yīng)及血脂、Hcy等代謝紊亂，促進動脈粥樣硬化形成，引起腦組織炎癥反應(yīng)導致IS。

3 Hp感染與PD

目前PD的發(fā)病機制與氧化應(yīng)激、免疫反應(yīng)及線粒體功能損傷有關(guān)，有研究提示Hp感染可通過氧化應(yīng)激等參與PD發(fā)病機制〔10〕。Tan等〔11〕在PD患者中檢測有無Hp感染，采用統(tǒng)一PD評價量表(UPDRS)Ⅲ評分和定時步態(tài)(timed gait)評定PD患者嚴重程度，結(jié)果顯示PD患者中Hp感染者UPDRS Ⅲ評分和定時步態(tài)均較非Hp感染者差，表明Hp感染與PD嚴重程度相關(guān)。王晏雯等〔12〕研究說明根除Hp治療可改善PD患者運動癥狀，延長“開”期時間，減少運動并發(fā)癥的發(fā)生，Hp感染可能通過影響左旋多巴吸收而加重波動癥狀。其機制可能為〔13〕：(1)長期Hp感染可使炎癥因子如IL-1β等分泌增加，導致胃酸分泌增多，而左旋多巴對pH非常敏感，pH降低使其吸收減少；(2)左旋多巴可能為Hp生長所需營養(yǎng)物質(zhì)，Hp感染使其吸收減少；(3)Hp感染可引起胃腸道肌細胞電活動障礙，引起胃蠕動減慢及胃排空障礙，左旋多巴吸收減少。范崇桂等〔14〕研究提示Hp感染可加劇PD患者機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重線粒體損傷，釋放大量自由基，導致神經(jīng)細胞死亡、神經(jīng)元丟失。

總之，Hp感染可能通過促進機體氧化應(yīng)激反應(yīng)、線粒體損傷等導致PD發(fā)生，對左旋多巴吸收的影響可導致血藥濃度不穩(wěn)定引起癥狀波動，加重運動癥狀。

4 Hp感染與癲癇

Asadi-Pooya等〔15〕認為Hp感染與癲癇無明顯相關(guān)性。該團隊隨后對尿素呼氣試驗陽性癲癇患者進行上消化道內(nèi)鏡下活檢確認Hp感染，共納入9例患者，對感染者進行抗癲癇及根治Hp治療，無感染者僅給予抗癲癇治療，發(fā)現(xiàn)治療前后癲癇發(fā)作頻率并無明顯差異〔16〕。由于該系列研究樣本量少，未能明確Hp感染是否與癲癇相關(guān)及根除Hp能否減少癲癇發(fā)作頻率。另一研究則認為Hp感染可引起機體釋放多種細胞因子如IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等〔17〕，破壞了血腦屏障完整性，影響癲癇病程。因此，Hp感染與癲癇是否相關(guān)尚需大樣本研究進一步明確。

5 Hp感染與AD

目前認為AD發(fā)病機制主要為神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成，老年斑沉積及神經(jīng)元退變死亡及腦內(nèi)β淀粉樣蛋白(Aβ)異常沉積。Zavos等〔18〕的研究支持Hp感染與AD有關(guān)，并認為可能是通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等機制破壞血腦屏障，促進Aβ蛋白纖維形成。

實驗發(fā)現(xiàn)Hp濾液在組織及細胞水平均使tau蛋白過度磷酸化，同時糖原合酶激酶(GSK-3β)活性升高，抑制GSK-3β活性則可逆轉(zhuǎn)過度磷酸化，而tau蛋白過度磷酸化、異常定位與神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成及突觸功能障礙有關(guān)；大鼠腹腔注射Hp濾液可導致其空間學習記憶受損，皮質(zhì)及海馬區(qū)Aβ42增多，但神經(jīng)元數(shù)量未減少，表明Hp感染可引起突觸功能障礙而導致認知功能損傷〔19〕。Bu等〔20〕研究證實Hp感染可導致血清Aβ(Aβ40、Aβ42、總Aβ)及炎癥細胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6)水平升高。另有研究證明載脂蛋白E(ApoE)基因型是AD發(fā)生的危險因素〔21〕。而Kountouras等〔22〕發(fā)現(xiàn)AD患者中Hp感染者ApoE聚集高于Hp陰性患者。因此，Hp感染可能通過多個途徑促進腦內(nèi)Aβ沉積、神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成，影響神經(jīng)突觸功能而導致AD。

6 Hp感染與MS

MS是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性脫髓鞘為特點的自身免疫疾病，T淋巴細胞在MS發(fā)病中起重要作用。研究推測早期Hp感染可激活免疫系統(tǒng)Th1免疫反應(yīng)，抑制Th2免疫反應(yīng)(與MS高敏反應(yīng)及遺傳特異性相關(guān))，阻止晚期過敏反應(yīng)及自身免疫而對MS起保護性作用〔23〕。實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)大鼠模型發(fā)現(xiàn)，CNS中CD4+T細胞擴增效應(yīng)顯著減弱，Hp感染可使進入CNS的Th1、Th17細胞減少，Hp感染大鼠肢體癱瘓程度減輕，表明Hp可減輕EAE嚴重程度〔24〕。Mohebi等〔25〕表明Hp感染可能是MS的保護性因素。

然而Gavalas等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)MS患者Hp陽性率顯著高于對照組，Hp感染可引起體液及細胞免疫反應(yīng)，并與神經(jīng)細胞產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)，加重神經(jīng)損傷。Deretzi等〔27〕同樣發(fā)現(xiàn)MS患者Hp陽性率高于對照組，根除Hp治療可減少再次發(fā)作，且EDSS評分降低，并認為Hp激發(fā)早期炎癥免疫反應(yīng)，釋放多種細胞因子、炎癥因子，破壞血腦屏障，導致神經(jīng)損傷?？傊琀p對MS是保護作用還是促進作用，仍需深入研究。

7 Hp感染與GBS

GBS是一種與病原體感染有關(guān)的以周圍神經(jīng)炎性細胞浸潤和神經(jīng)纖維脫髓鞘為病理特征的自身免疫性疾病。

GBS與對照組血清及腦脊液檢測結(jié)果說明血-神經(jīng)屏障(BNB)受損后通透性增加，抗體通過BNB進入腦脊液引起免疫反應(yīng)〔28〕。血清高抗Hp-IgG抗體滴度與GBS嚴重程度相關(guān)〔29〕，腦脊液中Hp空泡毒素(VacA)特異性抗體與外周神經(jīng)隨鞘成分發(fā)生免疫反應(yīng)，Hp感染產(chǎn)生多種促炎癥細胞因子及血管活性物質(zhì)，破壞BNB而引起炎性脫髓鞘改變。多項研究綜合分析發(fā)現(xiàn)Hp感染可通過分子模擬引起自身免疫反應(yīng)、分泌炎性因子破壞BNB、氧化應(yīng)激等機制導致GBS〔30〕。

綜上所述，Hp感染與偏頭痛、IS、PD、AD、GBS等疾病的病理生理機制密切相關(guān)，而與癲癇、MS等疾病的相關(guān)性或作用尚無定論。Hp可能通過炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、氧化應(yīng)激、血脂及Hcy代謝紊亂等參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

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〔2016-02-15修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)

(3R211Z123429)

于挺敏(1961-)，女，教授，主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事慢性頭痛的臨床與基礎(chǔ)研究。 滿玉紅(1976-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事慢性頭痛的臨床與基礎(chǔ)研究。

葛小金(1991-)，女，在讀碩士，主要從事慢性頭痛的臨床與基礎(chǔ)研究。

R741

A

1005-9202(2017)02-0515-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.114