血管內皮生長因子及其受體與卵巢癌相關性的研究進展

楊 娜 陳 琦

(南昌大學第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 南昌 330006)

血管內皮生長因子及其受體與卵巢癌相關性的研究進展

楊 娜 陳 琦

(南昌大學第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 南昌 330006)

血管內皮生長因子；受體；卵巢癌

卵巢癌早期往往不易診斷，約75%是在卵巢癌晚期及發(fā)生轉移遍布腹膜、肝臟的實質或胸膜后才被確診〔1〕。盡管目前卵巢癌的治療手段有所提高，但卵巢癌Ⅲ、Ⅳ期患者總體5年生存率分別為36%和17%〔2〕。血管內皮生長因子(VEGF)為特異的內皮細胞有絲分裂素，通過其特異性受體(VEGFR)介導，在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了舉足輕重的作用，最終導致惡性腹水的產(chǎn)生。卵巢癌發(fā)生、發(fā)展機制分子水平的鑒定，為卵巢癌的診斷、靶向治療和預后提供依據(jù)。本文就VEGF及其受體與卵巢癌相關性的最新研究進展作一綜述。

1 VEGF及VEGFR的結構及生物學功能

VEGF家族都是分泌型二聚體糖蛋白，包括VEGF(即VEGF-A)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盤生長因子(PIGF)-1、胎盤生長因子-2〔3〕。VEGFR家族：3種酪氨酸蛋白激酶受體(RTKS)超家族，分別為VEGFR-1(Fit-1)、VEGFR-2(激酶插入?yún)^(qū)受體/胎肝激酶1受體,KDR/FIk-1)、VEGFR-3(Fh-4)〔4〕；另外兩種受體為np-1(neuropilin-1)和np-2〔5〕。VEGF及VEGFR在血清、腹水及卵巢癌組織高表達，與卵巢腫瘤進展和預后密切相關。VEGF-A可結合兩個酪氨酸激酶受體(VEGFR-1和VEGFR-2)，大多數(shù)VEGF-A的生物效應是通過激活受體VEGFR-2介導的〔6〕。VEGFA與VEGFR2結合可以阻止漂浮在腹水中的卵巢癌球體凋亡〔7〕。VEGF-C和VEGF-D與VEGFR3結合對淋巴管生成發(fā)揮重要作用〔8〕。蒙玉剛等〔9〕通過研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌有淋巴結轉移組血清VEGF-C和VEGF-D與VEGFR3水平均明顯高于宮頸癌無淋巴結轉移組,并表示血清VEGF-C和VEGF-D與VEGFR3水平為預測宮頸癌早期淋巴轉移的有用指標。VEGF通過選擇性地與內皮細胞上的受體結合而發(fā)揮以下生物學效應：促進內皮細胞分裂增殖，促進血管生長作用，提高血管通透。

2 VEGF及VEGFR與卵巢癌的診斷、臨床治療療效和預后

目前多數(shù)研究結果不論單因素還是多因素分析均認為VEGF是卵巢癌診斷以及評估患者臨床治療療效和預后的一項重要指標。CA125是卵巢癌最常用的腫瘤標志物，但在某些結核、子宮內膜異位癥、炎癥患者中CA125也有較高表達，而且在有些癌性腹水中脫落細胞呈現(xiàn)假陰性結果，這些均給臨床診斷帶來困惑。李海霞等〔10〕采用酶聯(lián)免疫吸附試驗結果顯示卵巢癌性腹水中VEGF蛋白表達情況顯著高于結核性腹水。此研究彌補了CA125在這方面的不足，為卵巢癌的診斷開辟了新的思路。Chambers等〔11〕使用Logistic回歸研究卵巢癌組織中VEGF-A表達水平與臨床治療療效的關系，發(fā)現(xiàn)VEGF-A表達水平和腫瘤進展之間有顯著的相關性，卵巢腫瘤組織高水平表達VEGF-A對貝伐單抗聯(lián)合厄羅替尼化療方案耐藥，而卵巢腫瘤VEGF-A表達稍升高時，卵巢癌對此聯(lián)合化療方案的反應是比較穩(wěn)定的。然而，VEGFR-1表達水平和腫瘤進展之間無統(tǒng)計學意義的關聯(lián)。Yu等〔12〕通過一項薈萃分析結果顯示，在卵巢癌早期原發(fā)腫瘤或者血清中VEGF高表達，患者總生存期(OS)和無瘤生存期(RFS)低，但在卵巢癌晚期無明顯預測意義，這說明VEGF的表達是患者卵巢癌早期的重要預后因素。Sallinen等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者與正常人、卵巢良性腫瘤患者、交界性腫瘤患者相比促血管生成素(Ang)-1、Ang-2、VEGF、VEGF-D、VEGF/sVEGFR-2 and Ang-2/sVEGFR-2的水平是升高的，sVEGFR-2是降低的。Ang-2/sVEGFR-2升高的卵巢癌患者通常存在腹水、卵巢癌的分期及分級較高，且術后原發(fā)性殘癌>1 cm者Ang-2/sVEGFR-2水平升高，且疾病容易復發(fā)。Ang-1、Ang-2、VEGF、VEGF-D、VEGF/sVEGFR-2 and Ang-2/ sVEGFR-2水平升高，sVEGFR-2水平降低對卵巢癌患者總生存期(OS)和無瘤生存期(RFS)單因素生存分析具有顯著預測作用。提示 Ang-2、Ang-2/sVEGFR-2可做為臨床上降低患者生存期的血管生成標志物。

3 VEGF及VEGFR與卵巢癌的生長、浸潤及轉移

微環(huán)境被認為是促進癌細胞生長、浸潤和轉移的關鍵因素之一。VEGF不僅能促進血管形成，并且可通過旁分泌、自分泌機制促進腫瘤細胞增殖與轉移。Hedgehog/Gli信號通路是控制胚胎發(fā)育過程中細胞生長和分化的經(jīng)典信號轉導途徑，國內外研究發(fā)現(xiàn)該信號通路的激活能夠導致包括卵巢癌在內的多種惡性腫瘤的發(fā)生〔14〕。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)GANT61可能通過抑制Hh信號通路終末轉錄因子Gli進一步靶向抑制與卵巢上皮癌血管生成密切相關的基因VEGF的表達，從而抑制卵巢上皮癌的血管生成，進而減少腫瘤細胞的生長〔15〕。VEGF能增加新生血管的通透性，協(xié)助癌細胞進入血液并轉移到其他組織，促使腫瘤發(fā)生轉移〔16〕。Chen等〔17〕通過創(chuàng)建了一個誘導型基因敲除小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)VEGF通過介導粘著斑酪氨酸激酶(FAK)增加血管通透性。FAK抑制劑作用于血管內皮細胞可以阻止體內VEGF刺激其下游的血管內皮生長因子受體或Src酪氨酸激酶活化，從而阻止增強血管的滲透性。Yang等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)VEGF-B通過重塑腫瘤微血管促進腫瘤轉移，在腫瘤中敲除VEGF-B可增加血管周圍細胞覆蓋。且盡管原發(fā)腫瘤生長受損，VEGF-B高水平表達的腫瘤仍然容易發(fā)生轉移。VEGF-B是一個血管重塑因子促進腫瘤轉移，靶向VEGF-B可能是癌轉移的一個重要的治療方法。張巍等〔19〕實驗研究表明卵巢癌組織中VEGF蛋白陽性率明顯高于正常卵巢組織和纖維腺瘤組織，有淋巴結轉移組織中VEGF蛋白陽性率明顯高于無轉移組織。單核細胞趨化蛋白(MCP)-1可促進局部組織細胞表達VEGF并誘導血管生成，但僅限于動物實驗或腫瘤組織中。該實驗中MCP-1與VEGF表達呈正相關，即兩者呈同向表達，表明MCP-1在卵巢癌侵襲及轉移過程中也起重要作用，但是否通過調節(jié)VEGF表達間接發(fā)揮促血管生成作用，需深入研究。王麗梅等〔20〕研究顯示，VEGF可能通過與VEGFR-1結合，在淋巴結的轉移中起重要作用。另外，VEGF通過與VEGFR-2結合促進卵巢癌的肝轉移及血性轉移。楊麗娜等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)在卵巢癌中Twist蛋白和 VEGF 表達呈明顯正相關(r=0.646,P<0.01 ),且認為Twist 和 VEGF 在卵巢癌侵襲轉移中起協(xié)同作用。其機制可能是:(1)Twist 增加VEGF 表達,促進腫瘤血管、淋巴管生成,增加其通透性,從而增加其侵襲、轉移能力；(2)VEGF 通過上調 Twist表達,誘導上皮間質轉化(EMT),從而增強腫瘤細胞侵襲能力,利于播散、轉移。但兩者的具體作用機制有待進一步明確。因此，進一步研究VEGF及其受體調控卵巢癌生長、侵襲及轉移的分子機制將有利于更好尋找有效的治療藥物。

4 VEGF及VEGFR與卵巢癌腹水

由于卵巢位于盆腔深部，早期缺乏典型的臨床癥狀及體征，卵巢癌患者第一個明顯的臨床癥狀是由于高容量腹水的產(chǎn)生增加了腹部周徑。但卵巢癌伴惡性腹水患者預后一般較差，因此進一步研究卵巢癌VEGF及其受體與卵巢癌腹水的關系，緩解腹水癥狀，成為許多患者的主要治療目標。腹水形成最主要的病理機制是腹膜血管的通透性增加。Bekes等〔22〕通過對血管內皮通透性的分子調控研究表明，VEGF在血管病理通透性增加和腹水形成中起著重要的作用，主要通過下調血管內皮細胞鈣黏蛋白(VE-claudin)和緊密連接蛋白(claudin)5。王麗梅等〔20〕研究顯示，大量腹水及腹腔細胞學呈陽性的卵巢癌患者中，VEGF及其受體VEGFR-1表達增加，而KDR表達與腹水無相關性。這提示VEGF可能通過與VEGFR-1結合，促進惡性腹水的生成。Liao等〔23〕經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)轉化生長因子(TGF)-β阻滯劑能明顯抑制VEGF的表達，同時通過抑制腹水生成及改善腹水的排放來減少腹水量。因此可以考慮使用TGF-β抑制劑作為有腹水癥狀患者的保守治療方法。

5 VEGF及VEGFR與卵巢癌的靶向治療

卵巢癌細胞對化療藥物的耐藥嚴重阻礙了化療藥物的抗腫瘤效應。隨著卵巢癌相關臨床靶點被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，針對性地治療卵巢癌，使得卵巢癌患者的長期生存率有所改善。VEGF作為重要的血管生成因子在各種實體腫瘤發(fā)生中起重要作用，通過抑制VEGF調節(jié)血管生成作用，抑制腫瘤及其他以病理性血管生成為特征的疾病，已成為一種有效的治療方法〔24〕。雖然胎盤生長因子作為靶向治療的意義仍然不完全清楚，Anti-PIGF治療目前正在進行臨床試驗。Jenny等〔25〕研究12個小鼠腫瘤模型發(fā)現(xiàn)用Anti-PIGF抑制原發(fā)性腫瘤生長被一個過度表達VEGFR-1的細胞系所限制。所有對Anti-PIGF敏感的腫瘤細胞系中VEGFR-1是陽性，相反，所有對Anti-PIGF耐藥的腫瘤細胞系中VEGFR-1是陰性的。這些數(shù)據(jù)表明，Anti-PIGF治療效果可能是阻斷腫瘤PLGF/VEGFR-1細胞信號轉導。由此我們可以推測VEGFR-1的表達可以作為患者選擇Anti-PIGF治療的一個生物標志物。BRCA突變基因攜帶者一生有40%到80%的風險患乳腺癌和20%～40%的風險患卵巢癌〔26〕。Lim 等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)抑制VEGFR3表達導致BRCA基因下調，誘導細胞生長周期阻滯，增強化療的作用。這表明VEGFR3是治療卵巢癌一個重要的臨床靶點。蛋白酪氨酸磷酸酶4A3(PTP-4A3)在腫瘤血管中廣泛表達，Zimmerman等〔28〕研究發(fā)現(xiàn)蛋白酪氨酸磷酸酶4A3參與VEGF信號通路傳導，有助于病理性血管生成，在控制惡性細胞的遷移和侵襲中起重要作用。蛋白酪氨酸磷酸酶4A3是血管內皮生長因子下游潛在的治療靶點，可以作為癌癥抗血管生成治療的多通道靶點。Sunitinib(SU11248)是一種新型的小分子多靶點受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，通過靶向抑制 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β以及PDGFR-a抑制腫瘤生長。Biagi等〔29〕進行了Sunitinib的Ⅱ期臨床試驗，通過給30名鉑類敏感的復發(fā)性卵巢癌患者單獨間歇給藥結果顯示：3.3%有應答和10%CA125產(chǎn)生變化，53%疾病穩(wěn)定，整體中位無進展生存期為4.1個月。副作用主要有疲勞，胃腸道癥狀，手足綜合征，高血壓，無消化道穿孔發(fā)生。Fang等〔30〕通過體外實驗表示：VEGF111b蛋白在絲裂霉素C誘導下具有抗血管生成作用。Li等〔31〕通過體內和體外研究發(fā)現(xiàn)：VEGF111b在裸鼠體內過表達可抑制卵巢癌細胞生長，主要作用機制可能是VEGF111b與VEGF-R2結合，減少VEGF-R2酪氨酸磷酸化和阻止其下游信號傳導,這為卵巢癌的分子靶向治療開辟了新的途徑。

6 展 望

近年來，隨著對腫瘤研究的不斷深入，微觀分子腫瘤途徑發(fā)展，靶向治療特別是抗腫瘤血管生成藥物的研發(fā)成功，給卵巢癌的治療提供了全新的治療思路。當前雖然在研發(fā)血管生成抑制劑上已經(jīng)取得了一些成果，但對抗腫瘤血管生成的內在分子調控機制尚有待于進一步闡明。目前國內外已有研究發(fā)現(xiàn)VEGF很可能是Hh信號通路促腫瘤生長的下游靶基因。因此，繼續(xù)深入研究VEGF及其受體與Hh信號通路在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展過程中可能的分子調控機制，為卵巢癌的分子靶向治療提供了新思路。

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〔2016-06-07修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學基金項目(No.81460392);江西省衛(wèi)計委科技項目(No.20131062)

陳 琦(1974-)，女，博士，主任醫(yī)師，副教授，主要從事婦科腫瘤研究。

楊 娜(1990-)，女，碩士在讀，主要從事婦科腫瘤研究。

R73

A

1005-9202(2017)02-0491-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.105