苦參堿抗腫瘤作用機制的研究進展Δ

劉晶晶，牟艷玲(1.濟南大學(xué)/山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟南 250200;2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，濟南 250062;3.衛(wèi)生部生物技術(shù)藥物重點實驗室，濟南 250062;4.山東省罕少見病重點實驗室，濟南250062)

苦參堿抗腫瘤作用機制的研究進展Δ

劉晶晶1，2，3，4＊，牟艷玲2，3，4#(1.濟南大學(xué)/山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟南 250200;2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，濟南 250062;3.衛(wèi)生部生物技術(shù)藥物重點實驗室，濟南 250062;4.山東省罕少見病重點實驗室，濟南250062)

目的:為苦參堿以及苦參堿相關(guān)新藥的進一步研發(fā)及應(yīng)用提供參考。方法:以“苦參堿”“腫瘤”“藥理”“Matrine”“Neoplasms”“Pharmacology”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年1月-2017年4月在PubMed、Wiley-Blackwell、EBSCO、Elsevier-ScienceDirect、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻，對苦參堿抗腫瘤的主要作用機制進行綜述。結(jié)果與結(jié)論:共檢索到相關(guān)文獻169篇，其中有效文獻48篇?？鄥A抗腫瘤作用機制包括阻滯腫瘤細胞周期和抑制腫瘤細胞分裂增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞分化和凋亡、抑制腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移以及調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯水平、誘導(dǎo)腫瘤細胞自噬、抑制腫瘤血管生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的多藥耐藥性、抑制端粒酶活性等?？鄥A在體外抗腫瘤作用的研究已較為完善，今后應(yīng)增加對苦參堿體內(nèi)抑瘤作用及其機制的實驗研究。苦參堿對腫瘤細胞的穿透能力及其對各個信號通路的靶向性研究仍有待提高。今后應(yīng)對苦參堿進行適當?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾、改造，并對合適的藥物進行篩選。

苦參堿;抗腫瘤;作用機制

苦參堿是豆科植物苦參的干燥根、植株、果實經(jīng)乙醇等有機溶劑提取制成的一種生物堿，其分子式為C12H24N2O，分子量為248.37，屬于四環(huán)喹嗪啶類化合物，現(xiàn)已得苦參堿的α、β、r、δ4種異構(gòu)體，常見的為α-苦參堿[1-2]?？鄥A具有抗腫瘤、抗纖維化、抗病毒、抗炎及抑制免疫等多種藥理作用[3-7]，對于心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚等疾病有很好的療效。近年來，隨著人們對苦參堿研究的深入，發(fā)現(xiàn)其在抗腫瘤方面的應(yīng)用效果尤為突出，如苦參堿能阻滯人肝癌細胞HepG2進入S期，抑制細胞分裂增殖;對于大腸癌移植瘤模型，苦參堿能誘導(dǎo)癌細胞凋亡，抑制裸鼠體內(nèi)結(jié)直腸癌細胞的生長;Liu T等[8-10]通過體內(nèi)、體外試驗發(fā)現(xiàn)，苦參堿可顯著抑制胰腺癌細胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡;苦參堿可通過下調(diào)核因子κB(NF-κB)信號通路抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP-9)的表達和人類肝癌細胞的入侵。

筆者以“苦參堿”“腫瘤”“藥理”“Matrine”“Neoplasms”“Pharmacology”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年1月-2017年4月在PubMed、Wiley-Blackwell、EBSCO、Elsevier-ScienceDirect、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻169篇，其中有效文獻48篇。現(xiàn)對苦參堿在抗腫瘤方面的主要作用機制進行綜述，以期為苦參堿以及苦參堿相關(guān)新藥的進一步研發(fā)及應(yīng)用提供參考。

1 阻滯腫瘤細胞周期和抑制腫瘤細胞分裂增殖

細胞周期是指細胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程，分為分裂間期與分裂期兩個階段，分裂間期又分為G1期、S期和G2期[11]。

細胞只有分裂才能增殖，細胞分裂則呈周期性。細胞周期則是由細胞周期素(Cyclin)、細胞周期素依賴性激酶、細胞周期素依賴性激酶抑制劑等共同進行調(diào)控[12]。Zhang Z等[13]研究表明，苦參堿能通過下調(diào)細胞G1/S期的必需蛋白Cyclin E的表達，從而使胃癌細胞發(fā)生G1期阻滯。p21蛋白是已知的具有最廣泛激酶抑制活性的細胞周期負性調(diào)節(jié)因子，而苦參堿通過上調(diào)p21蛋白，使細胞阻滯在G0/G1期，相應(yīng)地S期細胞數(shù)量比例下降[14]。

細胞的生長、增殖離不開蛋白的翻譯及表達，而腫瘤細胞增殖的抑制與細胞周期正相關(guān)蛋白因子Cyclin D1的減弱以及p53、p21等負調(diào)節(jié)因子的表達增強有關(guān)[15]。王涌等[16]將不同濃度的苦參堿作用于人肝癌細胞SMMC-7721后發(fā)現(xiàn)，苦參堿可誘導(dǎo)腫瘤干細胞的細胞黏附調(diào)節(jié)基因、E-鈣黏蛋白、層黏連蛋白、纖連蛋白基因表達上調(diào)，從而抑制肝癌干細胞的體外增殖，并有效抑制其轉(zhuǎn)移能力。Wang L等[5]研究表明，將苦參堿作用于人肝癌細胞HepG2，其可通過下調(diào)甲胎蛋白、增殖細胞核抗原、B淋巴細胞瘤2(Bcl-2)等蛋白的表達，以及上調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax蛋白)的表達，從而干擾脂質(zhì)蛋白的新陳代謝，破壞細胞結(jié)構(gòu)以及誘導(dǎo)脂質(zhì)蛋白的水解而形成脂質(zhì)顆粒，且隨著時間的推移、劑量的增加，人肝癌細胞HepG2開始皺縮、變圓及部分分離，直至死亡。

上述結(jié)果顯示，苦參堿可將腫瘤細胞周期阻滯于不同的分隔點，或調(diào)控細胞周期中部分蛋白因子的表達，從而達到阻滯腫瘤細胞周期和分裂增殖的作用。

2 誘導(dǎo)腫瘤細胞的分化和凋亡

細胞分化的啟動受多種蛋白因子的調(diào)控，某些癌基因的表達過度會導(dǎo)致細胞分化障礙，繼而細胞無限增殖并形成腫瘤，而其表達下降則又會反過來促進細胞的分化。ZhouW等[17]研究發(fā)現(xiàn)，高劑量苦參堿作用于人肝癌細胞HepG2 48 h后，HepG2的細胞周期發(fā)生阻滯，有明顯的形態(tài)學(xué)變化，表現(xiàn)為細胞開始萎縮、核內(nèi)異染色質(zhì)明顯增多、核周隙增大、細胞分化甚至裂解，說明苦參堿能將癌細胞阻滯在G0、G1、G2等不同的周期，通過上調(diào)半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)等促凋亡蛋白以及表面分化抗原CD11b等的表達，誘導(dǎo)腫瘤細胞的分化和凋亡。

凋亡是一個多基因參與的過程，有3種途徑能啟動細胞凋亡，即死亡受體途徑、線粒體途徑以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑。何春游等[18]在苦參堿對人胰腺癌細胞CFPAC-1體內(nèi)外生長抑制作用的研究中發(fā)現(xiàn)，苦參堿能通過上調(diào)Bax蛋白的表達，有效地抑制人胰腺癌細胞CFPAC-1的增殖并促進其凋亡，其機制可能與其影響了Hedgehog信號通路及通路下游Bcl-2的表達有關(guān);同時，苦參堿增加了Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9裂解活化，啟動了凋亡的線粒體途徑;而通過上調(diào)Fas基因的表達，則導(dǎo)致了Caspase-8和Caspase-3的裂解活化，啟動了凋亡的死亡受體途徑?？鄥A還可通過下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達和上調(diào)促凋亡蛋白Bax表達，減小Bcl-2/Bax的比值從而誘導(dǎo)人乳腺癌細胞MCF-7的凋亡[19]。白銀亮等[20]研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿對TM 40D人乳腺癌荷瘤小鼠的體內(nèi)抑瘤作用和放射增敏作用，可能是通過線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)瘤組織細胞凋亡實現(xiàn)的。

miR-21作為一個致癌miRNA，在肝癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，能促進肝癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲。Lin Y等[21]通過苦參堿和索拉菲尼聯(lián)合治療表型肝細胞癌細胞的試驗發(fā)現(xiàn)，苦參堿能通過激活Caspase-3以及隨之出現(xiàn)的聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶的裂解，上調(diào)同源性磷酸酶-張力蛋白的表達，隨即抑制m iR-21的表達，反過來抑制細胞生長，促進肝癌細胞的凋亡。王曉燕等[8]通過研究苦參堿對荷瘤裸鼠體內(nèi)結(jié)直腸癌的抑制作用及機制發(fā)現(xiàn)，苦參堿能直接殺死腫瘤細胞以及誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡;同時，苦參堿與氟尿嘧啶(5-FU)合用后，可明顯減輕5-FU降低機體免疫力的毒副反應(yīng)。

上述結(jié)果顯示，苦參堿能誘導(dǎo)腫瘤細胞的分化、凋亡，其機制很可能是通過逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的惡性表型，使細胞由低分化向高分化轉(zhuǎn)變。

3 抑制腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移以及調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯水平

侵襲和轉(zhuǎn)移是腫瘤細胞區(qū)別于正常體細胞的最基本的細胞學(xué)特征。惡性腫瘤細胞入侵細胞外基質(zhì)以及基底膜基質(zhì)是細胞進入組織最主要的生理學(xué)障礙，而細胞外基質(zhì)以及基底膜基質(zhì)的降解則是腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移進程中至關(guān)重要的一步。MMPs是人體內(nèi)降解細胞外基質(zhì)蛋白的主要酶類，對于腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲發(fā)揮著主要作用[10，22]。一項關(guān)于苦參堿對肝癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移能力影響的研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9是MMPs中的肽鏈內(nèi)切酶，而且MMP-9的過度表達與肝癌的莢膜滲透密切相關(guān)，當苦參堿作用于人肝癌細胞SMMC-7721時，肝癌細胞的增長受到明顯抑制;而且逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)結(jié)果證實苦參堿能顯著下調(diào)細胞中MMP-9 mRNA轉(zhuǎn)錄表達水平來降低細胞外基質(zhì)及基底膜的降解，從而抑制肝癌細胞的黏附、遷移和侵襲[10]。由此表明，苦參堿抑制腫瘤細胞的侵襲是通過抑制MMP-9的活性以及mRNA的轉(zhuǎn)錄水平來實現(xiàn)的。

苦參堿在對腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移能力產(chǎn)生抑制作用的同時，還能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯水平?？鄥A不僅能降低MAPK通路中白細胞介素誘導(dǎo)的p-p38、p-ERK以及p-JNK等蛋白表達水平，還可抑制NF-κB通路中的直接靶基因MMPs從而阻滯NF-κB通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)[23]。同時，苦參堿還能通過調(diào)節(jié)人乳腺癌細胞MCF-7的m iR-21/PTEN/Akt信號通路從而抑制乳腺癌的生長[24]。PI3K/ Akt和ERK/MAPK信號通路在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，Akt信號通路的失活已被證實能抑制細胞增殖和誘導(dǎo)細胞凋亡，還能誘導(dǎo)細胞周期阻滯[25]。

4 誘導(dǎo)腫瘤細胞的自噬

自噬是真核細胞內(nèi)廣泛存在的一種細胞分解自身構(gòu)成成分的現(xiàn)象，是實現(xiàn)細胞本身代謝、更新某些細胞器以及生長發(fā)育的一個重要分解代謝過程，并以此來維持細胞代謝的平衡以及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

細胞自噬也與腫瘤的存活和死亡等過程密切相關(guān)，多種因子都能調(diào)控細胞自噬，如mTOR、PI3K、mRNA以及轉(zhuǎn)錄因子等[26]。范悅等[27]的研究表明，苦參堿能誘導(dǎo)人肝癌細胞HepG2自噬泡的產(chǎn)生，經(jīng)苦參堿作用過的人肝癌細胞HepG2的細胞質(zhì)中存在豐富的空泡，當加入特定的自噬抑制劑3-MA后，細胞質(zhì)的空泡數(shù)量大大減少，推斷苦參堿促發(fā)了細胞自噬。對人肝癌細胞HepG2中Beclin 1的表達水平進行測定，結(jié)果表明苦參堿確實促進了Beclin 1的表達。Beclin 1基因是第一個確認在自噬的溶酶體降解途徑中發(fā)揮抑制腫瘤作用的基因，ClassⅢPI3K與Beclin 1形成復(fù)合物參與自噬體的形成[28]。同時，有關(guān)苦參堿誘導(dǎo)人乳腺癌細胞Bcap-37自噬及凋亡作用的研究顯示，經(jīng)苦參堿處理的人乳腺癌細胞Bcap-37胞漿內(nèi)出現(xiàn)大量囊性小泡，透射電鏡掃描結(jié)果證實細胞發(fā)生了自噬，Western blot法檢測到Cleaved PARP和Lc3b-Ⅱ蛋白表達均上調(diào)，說明苦參堿可誘導(dǎo)人乳腺癌細胞Bcap-37產(chǎn)生自噬[29]。

自噬在腫瘤的治療過程中通常是作為一種保護機制存在，可通過清除體內(nèi)受損的生物大分子以及雜物等，維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)而抑制腫瘤細胞的形成。然而當自噬活動增加時，則有助于腫瘤細胞的生長與存活[30-31]。自噬作為一把“雙刃劍”，對腫瘤存在促進與抑制雙重作用。今后應(yīng)研究采取合適的方法，將苦參堿誘導(dǎo)自噬朝著有益的方向轉(zhuǎn)化。

5 抑制腫瘤血管的生成

血管生成在正常機體內(nèi)可愈合傷口和恢復(fù)血流后組織損傷，而在惡性腫瘤中，血管生成則是病理過程的重要標志[32]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是體內(nèi)最強的血管生成因子，被認為是血管內(nèi)皮細胞的高度促有絲分裂原，其與受體結(jié)合后，對腫瘤血管形成過程起著重要的作用，且與部分腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)[33]。趙海亮等[34]研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿具有抑制肝癌細胞增殖和腫瘤血管生成的作用，其分子機制可能是通過抑制VEGF的轉(zhuǎn)錄和下調(diào)MMP-9蛋白的表達，抑制肝癌血管生成，進而起到抗肝癌作用，而且不同濃度的苦參堿均能夠抑制肝癌細胞誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞增殖。周娟等[35]的研究表明，苦參堿能抑制人肺腺癌細胞A549的增殖，其機制為降低細胞中缺氧誘導(dǎo)因子1α和VEGF表達，從而抑制肺癌組織的血管生成。另外，苦參堿與順鉑聯(lián)合用藥對人肺腺癌細胞A549增殖影響的試驗中，相比苦參堿與順鉑單獨用藥，聯(lián)合用藥組對人肺腺癌細胞A549的生長抑制更顯著，這個結(jié)果可能部分歸因于苦參堿能增加順鉑對人肺腺癌細胞A549的毒性效應(yīng)，一定程度上抑制了肺癌VEGF的表達[36]。

目前，抑制血管生成仍是治療腫瘤的非常重要的方法。MMP、各種生長因子及生長因子受體、內(nèi)皮細胞等血管生成抑制因子，可以抑制血管形成，進而抑制腫瘤的生長。而一項關(guān)于全球醫(yī)療圖表的研究顯示，大部分使用血管生成抑制劑的患者伴有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率[37]。這就亟需我們找到耐受性更好的藥物用于腫瘤的治療。

上述結(jié)果顯示，苦參堿作為抗血管生成藥物，能通過下調(diào)VEGF的表達，從而達到抑制血管生成的效果;同時，可將苦參堿與其他藥物聯(lián)合用藥，增加藥物耐受性，降低藥物毒副反應(yīng)。

6 逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的多藥耐藥性

腫瘤的多藥耐藥(MDR)是腫瘤治療后產(chǎn)生的一種在機制和結(jié)構(gòu)上對無關(guān)物質(zhì)的抵抗，從而引起復(fù)發(fā)性的腫瘤惡化[38]。MDR的產(chǎn)生與多藥耐藥基因、P糖蛋白、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的表達升高以及DNA修復(fù)增強、DNA拓撲異構(gòu)酶活性降低有著不可分割的關(guān)系[39]。在苦參堿逆轉(zhuǎn)MDR及其機制的研究中發(fā)現(xiàn)，苦參堿能通過影響腫瘤細胞轉(zhuǎn)運蛋白、細胞凋亡、酶活性及增強細胞內(nèi)藥物解毒、降低藥物活化作用等機制逆轉(zhuǎn)MDR[40]。

李海燕等[41]用苦參堿和粉防己堿合用，發(fā)現(xiàn)二者具有協(xié)同作用，能降低P糖蛋白的表達，逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細胞MCF-7的MDR。而在探索苦參堿對乳腺癌耐藥株MCF-7/ADRMDR的逆轉(zhuǎn)作用研究中，RT-PCR和Western blot檢測顯示，隨著苦參堿濃度的增加，P糖蛋白以及耐藥基因MDR1、MRP1的表達逐漸降低，表明苦參堿具有逆轉(zhuǎn)乳腺癌MDR的作用[42]?？鄥A在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，還兼有保肝、升高白細胞水平的作用，且不良反應(yīng)小[43]。

目前，化療是腫瘤最有效的治療方法，但MDR的產(chǎn)生仍是最棘手的問題，與患者治愈率和生存率的低下有著不可分割的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，自噬的產(chǎn)生可能與腫瘤細胞的耐藥性有關(guān)，是耐藥性產(chǎn)生的誘因之一[38]。而苦參堿高效、低毒的抗腫瘤作用以及能逆轉(zhuǎn)MDR的效果，無疑具有重要的臨床意義及價值?？煽紤]將苦參堿與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，不僅可以減少化療藥物的劑量，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，還可以通過誘導(dǎo)腫瘤細胞的自噬，減少耐藥性的產(chǎn)生。

7 抑制端粒酶活性

端粒酶是使端粒延伸的反轉(zhuǎn)錄DNA合成酶，正常細胞每分裂1次，端粒就縮短1次。端粒酶在大多數(shù)惡性腫瘤組織和細胞中表現(xiàn)出高水平活性，其活性的增高會引起細胞不發(fā)生正常的凋亡，導(dǎo)致細胞“永生化”[44-45]。因此，需要找到合適的端粒酶活性抑制藥物用以抗腫瘤的治療。李海軍等[46]觀察到以不同濃度苦參堿處理人乳腺癌細胞MCF-7后，其可上調(diào)細胞中MCF-7 Fas蛋白表達，下調(diào)VEGF蛋白表達，抑制端粒酶活性，抑制腫瘤血管形成，從而抑制細胞生長并促進其凋亡。在研究苦參堿對人肝癌細胞HepG2體外增殖和端粒酶活性影響的試驗中，采用PCR-酶聯(lián)免疫吸附法檢測到端粒酶活性被抑制，表明抑制端粒酶活性可能是其發(fā)揮抗腫瘤作用的機制之一[47]。另外研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿可抑制肝癌細胞端粒酶活性，下調(diào)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶啟動子的表達，阻滯肝癌細胞于G0/G1期[48]。在今后的研究中，小分子端粒酶抑制劑將成為開發(fā)抗腫瘤藥物的一個新方向。

8 結(jié)語

綜上所述，苦參堿抗腫瘤作用機制包括阻滯腫瘤細胞周期和抑制腫瘤細胞分裂增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞分化和凋亡、抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移以及調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄翻譯水平、誘導(dǎo)腫瘤細胞自噬、抑制腫瘤血管生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的MDR、抑制端粒酶活性等?？鄥A在體外抗腫瘤作用的研究已較為完善，今后應(yīng)增加對苦參堿體內(nèi)抑瘤作用及其機制的實驗研究?？鄥A對腫瘤細胞的穿透能力及其對于各個信號通路的靶向性研究仍有待提高。今后應(yīng)對苦參堿進行適當?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾及改造，并對合適的藥物進行篩選。

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R961

A

1001-0408(2017)19-2707-05

2016-10-29

2017-05-02)

(編輯:余慶華)

山東省自主創(chuàng)新及成果轉(zhuǎn)化專項項目(No.2014 ZZCX02105)

＊碩士研究生。研究方向:藥理學(xué)。電話:0531-82612443。E-mail:1261980291@qq.com

#通信作者:副研究員，碩士生導(dǎo)師，博士。研究方向:心血管藥理學(xué)。電話:0531-82612443。E-mail:myling501@hotmail.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.19.32