運動誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α表達的研究進展

林家仕嚴翊謝敏豪集美大學(xué)體育學(xué)院（福建廈門60）北京體育大學(xué)運動人體科學(xué)學(xué)院（北京00084）國家體育總局運動醫(yī)學(xué)研究所（北京0006）

運動誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α表達的研究進展

林家仕1嚴翊2謝敏豪3
1集美大學(xué)體育學(xué)院（福建廈門361021）2北京體育大學(xué)運動人體科學(xué)學(xué)院（北京100084）3國家體育總局運動醫(yī)學(xué)研究所（北京100061）

心肺耐力的提高有利于改善代謝性疾病風(fēng)險因素，其機制是長期運動誘導(dǎo)骨骼肌適應(yīng)的結(jié)果，線粒體生物合成是骨骼肌適應(yīng)的重要標志。過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（Peroxisome proliferators-activated reptor γ coactivator-1α，PGC-1α）作為線粒體生物合成中重要調(diào)控酶，其作用機理是研究的熱點之一。本文闡述了心肺耐力、運動方式和強度等因素與PGC-1α表達的關(guān)系，對運動強度誘導(dǎo)PGC-1α表達的信號傳導(dǎo)通路進行了初步論述，在此基礎(chǔ)上對運動強度誘導(dǎo)PGC-1α表達可能存在的劑量-反應(yīng)關(guān)系進行展望。

心肺耐力；運動強度；過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α；信號傳導(dǎo)通路

近年來，大量流行病學(xué)調(diào)查[1]和干預(yù)性研究[2]都表明，心肺耐力（cardiorespiratory fitness，CRF）是預(yù)測心血管和代謝性疾病風(fēng)險（血壓、血脂、血糖、肥胖）的獨立因素，CRF水平越高越有利于降低疾病風(fēng)險。理論上來講，作為評價CRF的金標準——最大攝氧量（VO2max）的提高，是機體長期運動適應(yīng)的結(jié)果，而運動誘導(dǎo)機體適應(yīng)，受到運動量、強度、時間以及頻率等因素的影響，產(chǎn)生不同程度的疊加效應(yīng)[3]。因此，CRF水平對代謝性疾病的改善作用歸根結(jié)底就是運動在改善VO2max過程中誘導(dǎo)機體的累積效應(yīng)。從運動學(xué)角度來講，無論是一次性運動還是長期運動，最顯而易見的影響就是骨骼肌效應(yīng)[4]。近年來，線粒體生物合成受到廣泛的關(guān)注，被認為是運動誘導(dǎo)骨骼肌效應(yīng)的重要標志，具體表現(xiàn)在線粒體可以對運動產(chǎn)生適應(yīng)[5]。其中過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（Peroxi?some proliferators-activated reptor γ coactivator-1α，PGC-1α）作為線粒體生物合成中重要的調(diào)控酶，其作用機理是研究的熱點之一[6]。PGC-1α是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種核輔激活因子[7]，主要存在于脂肪、骨骼肌、心臟等能量要求高、線粒體豐富的組織。在線粒體生物合成、能量代謝以及產(chǎn)熱調(diào)控等重要生理活動中發(fā)揮巨大作用，與代謝性疾病[8]、肌纖維類型轉(zhuǎn)換[9]、血管再生[10]和有氧耐力[11]等存在密切的關(guān)系。更重要的是，PGC-1α作為線粒體生物合成的上游重要調(diào)節(jié)物，與線粒體生物合成相關(guān)酶之間存在著劑量-反應(yīng)關(guān)系[12]，被認為是有氧運動誘導(dǎo)骨骼肌適應(yīng)過程中不可或缺的潛在作用靶點。

1 心肺耐力與PGC-1α表達的關(guān)系

大量研究表明，一次急性運動和長期運動都能誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α mRNA表達顯著增加。Calvo等[11]研究發(fā)現(xiàn)，一次力竭運動后，與野生型大鼠（WT組）相比，PGC-1α mRNA過表達型大鼠（PGC-1α組）運動能力顯著提高（P＜0.0001），VO2max提高了24%，標志骨骼肌線粒體功能的檸檬酸合成酶顯著增加。該研究首次報道了PGC-1α和VO2max之間存在相關(guān)性的表達特征。隨后，Tadaishi等[13]通過研究也發(fā)現(xiàn)，一次急性運動后，PGC-1α的亞型PGC-1α-b mRNA過表達時線粒體檸檬酸合成酶提高了4倍，運動能力提高了35%，VO2max提高了20%。從邏輯上來講，上述研究僅僅證明了PGC-1α與運動能力存在著相關(guān)性，但并不能證明PGC-1α是運動誘導(dǎo)骨骼肌適應(yīng)中不可或缺的調(diào)控靶點。Boyd等[14]通過對受試對象進行3周強度分別為70%和100%WRpeak的高強度間歇訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)，兩組VO2max分別提高了11.0%和27.7%，運動能力改善了8.6%和14.1%，線粒體相關(guān)合成酶也顯著改善，而PGC-1α mRNA表達卻未呈顯著性增加，提示運動誘導(dǎo)線粒體適應(yīng)與PGC-1α mRNA表達無相關(guān)性。隨后，Geng等[15]通過對PGC-1α敲除大鼠（MKO）進行4周有氧運動后發(fā)現(xiàn)，骨骼肌中線粒體輔酶色素C、COXIV以及血管生成能力有所增加，提示在PGC-1α缺失的情況下，運動仍然會誘導(dǎo)線粒體生物合成；而與野生型大鼠（WT）比較，盡管線粒體合成的相關(guān)酶顯著下降，但運動能力未見顯著性差異。該研究表明盡管PGC-1α并非是運動誘導(dǎo)線粒體生物合成中不可或缺的調(diào)節(jié)因素，但在運動誘導(dǎo)線粒體生物合成過程中仍然起到了重要的調(diào)節(jié)作用。與之相反，Vainshtein等[16]通過對PGC-1α敲除型（MKO）和野生型大鼠（WT）進行一次力竭運動后發(fā)現(xiàn)，MKO大鼠運動能力下降了25%，線粒體功能下降了40%。在同樣的PGC-1α敲除研究中，卻得到了運動能力改變不一致的結(jié)果。究其原因，一方面有可能是在PGC-1α缺失的情況下，機體自身啟動了補償機制，通過其他的信號傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)線粒體生物合成[17]；另一方面，兩項研究中一個采用的是無強度要求的長期有氧運動，一個采用了一次性力竭運動，因此有可能是運動方式或者強度的不同造成了結(jié)果表達的不一致性[18]。

總而言之，無論是通過運動還是基因過表達方式誘導(dǎo)，研究結(jié)果都提示PGC-1α表達與VO2max之間存在著顯著相關(guān)性特征。但是，由于PGC-1α具有信號誘導(dǎo)特異性，當(dāng)PGC-1α受到環(huán)境變量如冷環(huán)境、運動方式、強度、時間以及頻率等刺激時，表達也會有所差異。因此，要想進一步證明哪些運動因素誘導(dǎo)PGC-1α表達？運動通過那些信號傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)PGC-1α表達等還有待于進一步的研究。

2 運動方式對PGC-1α表達的影響

運動次數(shù)、強度、持續(xù)時間以及頻率等都是構(gòu)成運動方式的重要因素，運動方式的不同將會對骨骼肌能量代謝產(chǎn)生特異性調(diào)控，進而改變骨骼肌細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的途徑。因此，在研究運動誘導(dǎo)PGC-1α表達時，采用什么樣的運動方式、各種運動方式之間是否具有可比性將成為研究運動方式誘導(dǎo)PGC-1α表達的關(guān)鍵。目前，關(guān)于不同運動方式對PGC-1α表達的影響均有報道，如間歇訓(xùn)練（high-intensity interval training，HIT）[19]、持續(xù)性訓(xùn)練（continuous training，CONT）[16]、抗阻訓(xùn)練（resistance training，RE）[20]以及日常體力活動[21]等。從現(xiàn)有的文獻分析，一次急性運動對PGC-1α表達影響的研究相對較多。但是，由于所采用的運動方式不同，其結(jié)果也存在較大的差異。從表1可以看出，目前大部分研究采用HIT和CONT兩種運動方式。就這兩種運動方式而言，在運動總消耗量相等的情況下，HIT具有強度較大，運動量、時間僅相當(dāng)于CONT的90%和75%[22]等特點。從能量代謝的角度來講，HIT運動期和間歇期交叉重復(fù)進行，會引起骨骼肌細胞內(nèi)能量代謝處于無氧代謝和有氧代謝相互交替的狀態(tài)，這種狀態(tài)必定造成機體能量代謝不斷受到干擾而不能持續(xù)。因此，在強度不變時，HIT就像開關(guān)一樣，調(diào)控著PGC-1α信號傳導(dǎo)通路中相關(guān)酶的活性，并產(chǎn)生累積效應(yīng)。同時，從匯總的文獻中還發(fā)現(xiàn)以下幾個特點：（1）無論采用HIT或CONT，均會引起PGC-1α mRNA表達顯著增加[5，19]，但是不同運動方式誘導(dǎo)PGC-1α mRNA表達增加的幅度卻無規(guī)律性特征，PGC-1α mRNA表達增加幅度范圍約為2～10倍。（2）不同的運動方式誘導(dǎo)PGC-1α mRNA表達無顯著性差異。如Bartlett[23]和Co?chran等[24]通過一次急性運動對比HIT和CONT誘導(dǎo)PGC-1α mRNA表達時發(fā)現(xiàn)，兩種運動方式誘導(dǎo)PGC-1α mRNA表達增加的幅度并無顯著性差異；從3周[14]或8周[25]的運動干預(yù)也發(fā)現(xiàn)，在運動時間相同的情況下，不同運動方式之間也無顯著性差異；從運動方案分析發(fā)現(xiàn)，Cochran的運動方案中強度一樣，時間不一樣；而Bartlett、Boyd以及Malek的運動方案是時間一樣，強度不一樣，而結(jié)果是PGC-1α mRNA表達無顯著性差異。（3）采用運動方式相同而強度不同時，運動誘導(dǎo)PGC-1α mRNA表達呈顯著性差異。如Egan[26]和Edgett等[27]分別采用HIT和CONT進行一次性運動后發(fā)現(xiàn)，不同強度運動誘導(dǎo)PGC-1α mRNA表達呈顯著性差異。

表1 不同運動方式誘導(dǎo)PGC-1α mRNA水平表達

（續(xù)表1）

3 運動強度與PGC-1α表達的關(guān)系

3.1 運動強度對PPGGCC--11 α表達的影響

骨骼肌能量攝取速率具有強度依賴性，尤其在以有氧代謝為主的運動中，強度對線粒體生物合成速度起至關(guān)重要的作用[28]。因此，不同運動強度下，信號傳導(dǎo)通路中關(guān)鍵節(jié)點酶的活性必然會隨強度變化而變化。Tadaishi等[29]研究發(fā)現(xiàn)，無論是低、中等還是大強度運動，PGC-1α亞型PGC-1α-b mRNA和PGC-1α-c mRNA都呈顯著性表達，而PGC-1α-a mRNA僅在大強度運動下呈顯著性表達，提示運動強度是影響PGC-1α-a mRNA表達的重要因素之一。Stepto等[30]對受試對象進行為期10天的運動，并在運動干預(yù)前后分別進行一次同樣絕對強度（164W）的運動測試后發(fā)現(xiàn)，干預(yù)前后PGC-1α mRNA表達分別增加了11倍和4倍，該研究從另一個角度說明了強度對PGC-1α mRNA起到了重要的調(diào)控作用，因為受試對象在運動干預(yù)前后都采用164W的絕對功率，而該研究也提到，折算成相對強度時分別為72%和64%VO2max，運動后，其相對強度降低，對AMPK的誘導(dǎo)作用下降，有可能誘導(dǎo)PGC-1α mRNA表達下降；其次，由于PGC-1α也受到能量代謝的影響，在運動時間相同、相對強度不同的情況下，機體消耗量的差異也有可能是導(dǎo)致運動后PGC-1α mRNA表達不一致的另一個原因。因此，若要證明運動強度是影響PGC-1α表達的關(guān)鍵因素，還需要進一步研究在消耗量相同而運動強度不同的情況下運動對PGC-1α表達的影響。值得注意的是，Egan等[26]對受試對象進行了總消耗量一樣，強度不一樣（40%vs.80% VO2max）的一次急性運動后發(fā)現(xiàn)，運動后3 h低強度組（40%VO2max）PGC-1α mRNA表達提高了3.8倍，大強度組（80%VO2max）提高了10.2倍，提示PGC-1α mRNA表達對強度具有很強的依賴性，并且有可能存在著劑量-反應(yīng)關(guān)系。隨后，Edgett等[27]在總消耗量不變的情況下，以73%、100%和133%WRpeak強度對8名受試對象進行HIT運動后發(fā)現(xiàn)，不同強度運動后PGC-1α mRNA表達均顯著增加，但是在100%WRpeak組表達最為顯著，提高了將近9倍，而其余兩組提高了將近4倍，提示運動強度與PGC-1α mRNA表達之間并非是簡單的線性劑量-反應(yīng)關(guān)系。

3.2 運動強度對PGC-PGC-1 1α 表達信號傳導(dǎo)通路的影響

運動可以觸發(fā)多條能量代謝信號傳導(dǎo)通路，各種信號傳導(dǎo)分子之間的相互作用都有可能誘導(dǎo)PGC-1α mRNA表達。當(dāng)前的研究多集中在以下3條調(diào)控路徑：（1）AMPK-PGC-1α軸。Narkar等[31]通過AMPK激動劑5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）進行4周干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，AICAR干預(yù)組PGC-1α mRNA表達顯著增加，運動能力提高了44%，表明AMPK是誘導(dǎo)PGC-1α mRNA表達的一個重要的上游調(diào)控酶；并且進一步證實AMPK通過調(diào)控NAD+/NADH比值激活SIRT1，SIRT1的脫乙?；鹆薚hr177和Ser538的磷酸化，并最終調(diào)控PGC-1α mRNA表達[32]。隨后，Tadaishi等[29]通過運動強度和AICAR相交叉的方式研究PGC-1α mRNA表達的信號傳導(dǎo)通路，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同強度均能顯著誘導(dǎo)PGC-1α mRNA表達增加，而只有大強度組與AICAR干預(yù)組相似，均能誘導(dǎo)AMPK和PGC-1α-a mRNA表達顯著增加，該實驗同時也證實了大強度運動激活A(yù)MPK-PGC-1α的信號通路。（2）P38MAPKPGC-1α軸。P38MAPK過表達時，PGC-1α啟動子ATF-2的活性增強，表明P38MAPK-ATF-2-PGC-1α信號通路在運動誘導(dǎo)PGC-1α mRNA表達中起到了至關(guān)重要的作用[33]。也有研究[34]認為，P38MAPK的主要功能在于提高PGC-1α蛋白表達，延長其蛋白活性的半衰期。（3）Ca2+/CaMKII-PGC-1α軸。離體實驗[35]發(fā)現(xiàn)，通過咖啡因刺激骨骼肌細胞質(zhì)內(nèi)Ca2+，引起PGC-1α mRNA過表達；當(dāng)CaMKII過表達時，PGC-1α mRNA顯著增加，提示CaMKII是引起PGC-1α mRNA表達的重要的信號通路之一[36]。然而，這3種調(diào)控酶所介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路并非是獨立性的，如AMPK和CaMKII下游信號通路共同磷酸化CREB，促進PGC-1α mRNA表達[37]；CaMKII激活A(yù)MPK，誘導(dǎo)AMPK-SIRT1-PGC-1α軸調(diào)控[38]以及CaMKII促使P38MAPK磷酸化CRE[39]等，都說明了各種調(diào)控酶之間互相重疊、交叉，形成一個信號通路網(wǎng)絡(luò)，直接或間接地調(diào)控PGC-1α mRNA的表達。

綜上所述，提示強度在運動誘導(dǎo)PGC-1α信號傳導(dǎo)通路中具有十分重要的調(diào)控作用，也意味著在特定的運動強度下，存在著對運動誘導(dǎo)PGC-1α信號通路起主導(dǎo)作用的調(diào)控路徑。因此，要了解運動強度誘導(dǎo)PGC-1α mRNA表達的信號傳導(dǎo)通路，關(guān)鍵在于研究運動強度誘導(dǎo)PGC-1α mRNA表達呈劑量-反應(yīng)關(guān)系時，哪些調(diào)控酶也呈同步表達效應(yīng)。目前，關(guān)于這方面研究的文獻不多，如Egan等[26]通過不同強度運動比較后發(fā)現(xiàn)，大強度組AMPK提高了2.8倍，CaMKII磷酸化達到84%；而低強度組未呈顯著性變化，不同強度組P38AMPK增加幅度一致（約2倍左右），無顯著性差異；而在其3條通路的下游磷酸化調(diào)控因子中，ATF-2和HDAC僅僅在大強度組出現(xiàn)磷酸化，分別提高了2.4和2倍，CREB在不同強度運動兩組中變化無顯著性差異，表明在一次急性運動中，運動強度與PGC-1α之間存在著劑量-反應(yīng)關(guān)系，不同運動強度產(chǎn)生的效應(yīng)可能是通過不同的信號傳導(dǎo)通路來實現(xiàn)的。

4 小結(jié)與展望

不同運動強度誘導(dǎo)PGC-1α表達的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路劑量-反應(yīng)關(guān)系研究仍處于起步階段，機遇和挑戰(zhàn)并存。就現(xiàn)有的文獻而言，運動誘導(dǎo)PGC-1α表達的信號傳導(dǎo)研究或多或少存在著一些缺陷和不足。因此，若需解決上述關(guān)于是否存在起主導(dǎo)信號通路的問題，則需要從較高層次或全新的視角提出幾點假說：（1）PGC-1α表達雖是上述3大信號傳導(dǎo)通路共同作用的結(jié)果，但仍存在著起主導(dǎo)作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；（2）運動對信號通路網(wǎng)絡(luò)的激活可能不是線性的、單一的，PGC-1α可能存在著對變量（運動強度）選擇性的調(diào)控；（3）如果能跳出信號傳導(dǎo)通路中分子-分子這種點對點的傳統(tǒng)思路，從動態(tài)的劑量-反應(yīng)理論角度分析“大節(jié)點”之間的相互作用也許大有裨益。

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2016.06.12

國家自然科學(xué)青年基金（31401017）和國家科技支撐計劃項目（2012BAK21B00）共同資助

謝敏豪，Email：xieminhao@sina.com