帕瑞昔布鈉對(duì)單孔胸腔鏡肺葉切除術(shù)患者超前鎮(zhèn)痛效果及應(yīng)激反應(yīng)的觀察

李迅馳 胡瑞蘭 王振華

·短篇論著·

帕瑞昔布鈉； 應(yīng)激反應(yīng)； 單孔胸腔鏡； 肺葉切除術(shù)； 視覺(jué)模擬量表

帕瑞昔布鈉對(duì)單孔胸腔鏡肺葉切除術(shù)患者超前鎮(zhèn)痛效果及應(yīng)激反應(yīng)的觀察

李迅馳1胡瑞蘭2王振華3

單孔胸腔鏡手術(shù)(single-incision thoracoscopic surgery, SITS)具有切口小、無(wú)需切斷胸背部肌肉、對(duì)機(jī)體影響小等諸多優(yōu)點(diǎn)。但胸外科手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)引起肺組織內(nèi)ILK蛋白分子及mRNA的表達(dá)增強(qiáng)，引起白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等炎性物質(zhì)的合成及釋放增加，激發(fā)炎癥反應(yīng)。超前鎮(zhèn)痛，就是在傷害性刺激作用于機(jī)體之前采取一定的措施降低中樞及外周神經(jīng)敏感性以消除或減輕術(shù)中術(shù)后疼痛，減輕機(jī)體不良反應(yīng)的方法[1]。帕瑞昔布鈉作為一種新型的選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑，可通過(guò)減少前列腺素的生成，抑制IL-6及TNF-α等促炎細(xì)胞因子的釋放， 減輕中度或重度的急性疼痛，從而減少阿片類鎮(zhèn)痛藥的用量[2]。本研究通過(guò)對(duì)單孔胸腔鏡肺葉切除術(shù)患者應(yīng)用舒芬太尼聯(lián)合帕瑞昔布鈉，探討帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛的理論依據(jù)，并觀察其在單孔胸腔鏡肺葉切除術(shù)后的超前鎮(zhèn)痛效果及對(duì)炎癥反應(yīng)的影響。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇我院胸外科2015年7月至2016年2月的肺癌手術(shù)患者82例，均符合單孔胸腔鏡手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)并行手術(shù)治療。入選標(biāo)準(zhǔn)：既往無(wú)高血壓、冠心??；無(wú)嚴(yán)重肝腎功能損壞，無(wú)異常出血史及凝血功能障礙，無(wú)潰瘍病史，術(shù)前24 h未使用NSAIDs或麻醉類鎮(zhèn)痛藥。篩除標(biāo)準(zhǔn)：<18歲患者>80歲，合并高血壓，冠心病；術(shù)前有藥物依賴史；有思維障礙者。此研究獲得患者及其家屬知情且同意，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

將82例患者以診治時(shí)間進(jìn)行編號(hào)，按照隨機(jī)數(shù)字表，按1︰1分配到觀察組(超前鎮(zhèn)痛組)和對(duì)照組(常規(guī)鎮(zhèn)痛組)各41例。觀察組患者41例，34～72歲，其中男24例，女17例，鱗癌26例，腺癌15例。對(duì)照組41例，35～75歲，其中男26例，女15例，鱗癌25例，腺癌16例。兩組患者的性別、年齡、病變程度、手術(shù)時(shí)間等相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 患者一般情況對(duì)照表

二、研究方法

82例患者均采用雙腔氣管(Covidien Ireland Limited公司)插管,根據(jù)身高、體重選擇氣管插管，男性為37～39號(hào)，女性為35～37號(hào)。取第5肋間長(zhǎng)約3～5 cm切口，沿前鋸肌肌纖維的走行方向分離前鋸肌，置入皮膚保護(hù)套，經(jīng)該切口置入胸腔鏡，完成解剖性肺葉/肺段切除及系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃，內(nèi)鏡下使用切割縫合器切斷肺組織、血管、支氣管，此操作完全在胸腔鏡下進(jìn)行。術(shù)畢兩組患者均采用靜脈全自動(dòng)電腦自控鎮(zhèn)痛泵(patient-controlled intravenous analgesia, PCIA；江蘇張家港龍醫(yī)醫(yī)療器械有限公司)枸櫞酸舒芬太尼2 μg/kg，加0.9%氯化鈉100 ml，鎮(zhèn)痛泵單次給藥劑量1 ml，15 min撳壓1次，使用時(shí)間72 h。為了預(yù)防術(shù)后的惡心嘔吐，所有患者在術(shù)前均給予靜脈注射托烷司瓊2 mg。觀察組除使用以上PCIA外，另采用帕瑞昔布鈉術(shù)前于病房?jī)?nèi)40 mg溶于0.9%氯化鈉2 ml中靜脈注射，手術(shù)當(dāng)日晚9點(diǎn)及術(shù)后3 d內(nèi)每日早晨7點(diǎn)及晚上9點(diǎn)分別給予20 mg。

觀察指標(biāo)： ①視覺(jué)疼痛模擬評(píng)分：在手術(shù)結(jié)束時(shí)連接PCIA泵并給予負(fù)荷量，記錄術(shù)后4、12、24、48 h的視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analog scale, VAS), 0～10分:0為無(wú)痛，10為劇痛；<4分為輕度疼痛，4～7分為中度疼痛，>7分為重度疼痛，VAS>4時(shí)，給予哌替啶12.5 mg補(bǔ)救；②記錄術(shù)后12、24 h時(shí)間點(diǎn)鎮(zhèn)泵按壓次數(shù)、有效按壓次數(shù)、舒芬太尼的用量；③分別記錄麻醉前(T0)、術(shù)后2 h(T1)術(shù)后12 h(T2)、術(shù)后24 h(T3)血漿皮質(zhì)醇(ACTH)、血管緊張素Ⅱ、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平[3]。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較

觀察組術(shù)后4、12、24及48hVAS評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)；但24h時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。

二、各時(shí)間點(diǎn)內(nèi)鎮(zhèn)泵按壓次數(shù)、有效按壓次數(shù)、舒芬太尼用量比較

觀察組患者術(shù)后12、24h各個(gè)時(shí)間點(diǎn)內(nèi)按壓次數(shù)、有效次數(shù)和舒芬太尼用量均比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

三、 兩組ACTH、血管緊張素Ⅱ、IL-6及TNF-α的濃度比較

觀察組T1、T2、T3時(shí)間段的ACTH、血管緊張素Ⅱ、IL-6及TNF-α與T0比較無(wú)差異(P>0.05)， 觀察組T1、T2時(shí)間段各項(xiàng)指標(biāo)與T0比較差有差異(P<0.05)，術(shù)后觀察組與對(duì)照組T1、T2、T3相比各指標(biāo)明顯降低 (P<0.05)，見(jiàn)表3。

討 論

單孔胸腔鏡下的肺手術(shù)比常規(guī)的手術(shù)來(lái)說(shuō)雖然減小了切口范圍，減少了組織損傷，但手術(shù)后依然存在不同程度的疼痛。胸部手術(shù)疼痛的主要原因是:①損傷和繼發(fā)的炎癥反應(yīng)引起中樞和外周疼痛敏感化；②術(shù)后放置的胸腔閉式引流管的刺激；③肺組織內(nèi)ILK蛋白分子及mRNA的表達(dá)均增強(qiáng)，引起炎性物質(zhì)的合成及釋放增加；④胸膜和肋骨骨膜組織等對(duì)疼痛介質(zhì)的高反應(yīng)性。如何有效減輕胸腔鏡肺葉切除術(shù)后的疼痛是醫(yī)護(hù)人員需要解決的主要問(wèn)題[4-5]。既往傳統(tǒng)的單一藥物或途徑的鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛效果差強(qiáng)人意且不良反應(yīng)較多。帕瑞昔布鈉通過(guò)抑制COX-2阻斷花生四烯酸合成前列腺素，減少損傷組織周圍的炎癥因子，可有效地降低減少外周和中樞疼痛敏感化，從而產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)痛效果，特別適用于微創(chuàng)腔鏡手術(shù)[6-7]。

阿片類藥物是通過(guò)與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，雖然阿片類藥物是治療疼痛的主要藥物，但在應(yīng)用時(shí)可引起痛覺(jué)過(guò)敏(opioidinducedhyperalgesia,OIH)[8-9]。而帕瑞昔布鈉NSAIDs類藥物則是競(jìng)爭(zhēng)性抑制環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)活性產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，不是通過(guò)簡(jiǎn)單的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而是通過(guò)減少COX-2/PGE2來(lái)阻斷OIH的發(fā)生而發(fā)揮作用[10]，兩者的鎮(zhèn)痛機(jī)制是不同的。本研究在舒芬太尼PCIA鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)上使用帕瑞昔布鈉，結(jié)果顯示觀察組術(shù)后4、12、48h各時(shí)間節(jié)點(diǎn)VAS疼痛評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.01)，舒芬太尼用量也低于對(duì)照組。在24h時(shí)限點(diǎn)VAS評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05)，其原因可能是帕瑞昔布鈉靜脈滴注單次劑量鎮(zhèn)痛療效持續(xù)時(shí)間8～12h，24h時(shí)該藥物的血藥濃度下降，低于有效濃度，不足以產(chǎn)生滿意的鎮(zhèn)痛效果所致。由于減少了舒芬太尼的使用劑量，其阿片類藥的副作用也明顯降低，本觀察組41例患者未發(fā)現(xiàn)有明顯血壓下降及呼吸抑制現(xiàn)象，尿潴留、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)也有明顯減低。在使用帕瑞昔布鈉的患者中自述皮膚搔癢2例，且有1例出現(xiàn)皮膚紅斑，這可能和帕瑞昔布鈉的水解產(chǎn)物一伐地昔布中的氨苯磺胺基團(tuán)造成的藥物性反應(yīng)有關(guān)[11]，經(jīng)10%葡萄糖酸鈣靜脈滴注后癥狀消退。

手術(shù)創(chuàng)傷觸發(fā)了機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)，使腎上腺皮質(zhì)激素釋放增加，血液中兒茶酚胺、血管緊張素、醛固酮水平升高，也啟動(dòng)了炎性反應(yīng)及細(xì)胞因子的釋放[12]。IL-6是一種促炎細(xì)胞因子，在胸外科手術(shù)后肺組織內(nèi)ILK蛋白分子及mRNA的表達(dá)均顯著增強(qiáng)，與肺組織的損傷呈正相關(guān)。手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激可直接或間接地引起TNF-α的合成及釋放增加，激發(fā)炎癥反應(yīng)。帕瑞昔布鈉的超前鎮(zhèn)痛效應(yīng)是通過(guò)減少前列腺素的生成，從而抑制IL-6及TNF-α等促炎細(xì)胞因子的釋放，因而降低術(shù)后促炎細(xì)胞因子水平。本研究雖然試驗(yàn)組較對(duì)照組術(shù)后促炎細(xì)胞因子降低，但術(shù)后的促炎細(xì)胞因子顯著高于手術(shù)前水平，在應(yīng)用帕瑞昔布鈉后，觀察組促炎細(xì)胞因子的水平又顯著低于對(duì)照組，這說(shuō)明帕瑞昔布鈉可以降低術(shù)后促炎細(xì)胞因子但并不能完全抑制促炎細(xì)胞因子的釋放。

既往COX-2抑制劑僅有口服劑型，帕瑞昔布鈉作為一種注射劑滿足了圍手術(shù)期急性重癥患者非胃腸道途徑給藥的需要， 提高了病房鎮(zhèn)痛藥的靈活性和安全性， 術(shù)前早期超前

表2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；bP<0.05

表3 兩組ACTH、血管緊張素Ⅱ、IL-6及TNF-α的濃度比較

注: 與對(duì)照組比較aP<0.05；與組內(nèi)T0比較bP<0.05

鎮(zhèn)痛也可以完善加強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛。總之，帕瑞昔布鈉用于單孔胸腔鏡手術(shù)超前鎮(zhèn)痛可以減少患者血清炎性因子的釋放，減輕手術(shù)創(chuàng)傷所致過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)，鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單純芬太尼PCIA，并可減少術(shù)后阿片類藥物的使用量，也降低了阿片類藥物的不良反應(yīng)。

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(本文編輯：黃紅稷)

李迅馳，王振華，胡瑞蘭. 帕瑞昔布鈉對(duì)單孔胸腔鏡肺葉切除術(shù)患者超前鎮(zhèn)痛效果及應(yīng)激反應(yīng)的觀察[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(6)： 647-649.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.016

100042 北京，中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院放療科1、 干部保健科2、胸外科3

王振華，Email: 258897112@qq.com

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2016-04-05)