隨機、開放、平行對照、多中心評價重組人腺病毒P53治療惡性漿膜腔積液的臨床研究

李維 楊拴盈 李恩孝 閆書印劉春紅 王麗 李方方 謝紅

·論著·

隨機、開放、平行對照、多中心評價重組人腺病毒P53治療惡性漿膜腔積液的臨床研究

李維1楊拴盈1李恩孝2閆書印3劉春紅1王麗4李方方5謝紅6

目的探討漿膜腔內(nèi)注射重組人腺病毒P53注射液(rAd-P53)治療晚期肺癌惡性漿膜腔積液的臨床療效及不良反應(yīng)。方法選擇西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院、西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院及長安醫(yī)院等多家醫(yī)院2012年1月至2015年10月臨床確診晚期肺癌合并惡性漿膜腔積液患者107例，隨機分為兩組，Ⅰ組56例漿膜腔內(nèi)注射rAd-P53，Ⅱ組51例漿膜腔內(nèi)注射順鉑和白介素-2，所有患者均可輔以放療、化療或靶向等全身治療。分析兩組患者治療療效及不良反應(yīng)。結(jié)果經(jīng)治療Ⅰ組病例中有43例有效，有效率為76.8%；Ⅱ組病例中有18例有效，有效率為35.3%。Ⅰ組有效率高于Ⅱ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。Ⅰ組比Ⅱ組療效好。I組各種不良反應(yīng)發(fā)生率分別為發(fā)熱30.4%(17/56)、頭痛3.6%(2/56)、惡心1.8%(1/56)、白細胞減少0%(0/56)、肝功能異常7.1%(4/56)，Ⅱ組各種不良反應(yīng)發(fā)生率分別為發(fā)熱11.8%(6/51)、頭痛5.9%(3/51)、惡心11.8%(6/51)、白細胞減少7.8%(4/51)、肝功能異常15.7%(8/51)，比較Ⅰ組和Ⅱ組間各種不良反應(yīng)的發(fā)生率，發(fā)熱和白細胞減少的發(fā)生率，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而頭痛、惡心、肝功能異常的發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論漿膜腔內(nèi)注射rAd-P53治療晚期肺癌惡性漿膜腔積液是一種有效、副作用極少的治療方法。

支氣管肺癌； 惡性漿膜腔積液； 重組人腺病毒P53注射液； 局部治療

惡性漿膜腔積液(包括胸腔積液、心包積液和腹腔積液)是胸腹部惡性腫瘤常見的并發(fā)癥。由于積液生長迅速，嚴重時可影響呼吸、循環(huán)、消化系統(tǒng)，甚至危及生命，故控制惡性漿膜腔積液對腫瘤晚期患者有至關(guān)重要的作用。為了觀察P53治療的臨床治療效果。自2012年1月1日至2015年10月31日，我們采用隨機、開放、平行對照、多中心臨床研究的方法，應(yīng)用重組人腺病毒P53注射液(recombinant human P53 adenovirus injection, rAd-P53)對惡性漿膜腔積液患者進行治療，取得了良好效果。本次試驗由西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院牽頭，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院及長安醫(yī)院等多家醫(yī)院協(xié)助提供臨床病例。現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

對象與方法

一、研究對象

1. 入選標準：①所有入院病例均經(jīng)痰細胞學(xué)、纖維支氣管鏡毛刷和/或病理活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢等方法按照《肺腫瘤組織學(xué)分型》(2004)標準，確定其病理類型。有遠處轉(zhuǎn)移者通過頭部CT掃描、腹部B超及CT、全身骨掃描或全身PET等臨床檢查確定。根據(jù)2002年國際抗癌聯(lián)盟《惡性腫瘤TNM分類》的分期標準，對病理進行分期。①病理確診的Ⅲ、Ⅳ期肺癌患者；②沒有手術(shù)指證；③入組前1周內(nèi)未接受化療、放療和生物治療等抗腫瘤治療；④年齡≥40歲；⑤預(yù)計生存期≥12周；⑥入組前1周內(nèi)的實驗室檢查結(jié)果符合以下條件：中性粒細胞≥1.5×109/L；血小板≥ 80×109/L；血紅蛋白≥80 g/L；總膽紅素≤1.5×正常值上限(2 mg/dl)；谷丙轉(zhuǎn)氨酶；谷草轉(zhuǎn)氨酶≤2×正常值上限；肌酐≤1.5×正常值上限；凝血參數(shù)(INR和PTI在正常范圍)；⑦患者愿意參加，并且簽署同意書。

2. 排除標準：①嚴重凝血機制障礙、出血傾向；②有嚴重未控制的內(nèi)科疾病、近期心肌梗塞史(3個月內(nèi))；③急性感染者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤研究者認為不適合入組者。

符合本實驗入院標準的患者有107例?；颊呋举Y料如下，P53治療組(Ⅰ組)平均年齡59歲，男32例，女24例；胸腔積液31例，腹腔積液12例，心包積液9例；腺癌38例，鱗癌10例，小細胞5例，未分化癌3例；均為晚期Ⅲ到Ⅳ期患者。非P53治療組(Ⅱ組)平均年齡63歲；其中男31例，女20例；胸腔積液38例，腹腔積液7例，心包積液6例；腺癌35例，鱗癌12例，小細胞3例，未分化癌1例；均為晚期Ⅲ到Ⅳ期患者。根據(jù)各組間基礎(chǔ)數(shù)據(jù)比較，各方面的均衡性良好，各組間經(jīng)比較均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明其療效及安全性具有可比性。該實驗已通過倫理委員會審查。

3. 實驗分組: 受試者簽署知情同意書后，由主要研究者/方案設(shè)計者指定篩選編號。滿足入組條件的受試者將隨機分配到一個治療組中。項目統(tǒng)計人員采用SAS程序和根據(jù)篩選編號設(shè)計隨機分配表。各研究中心的隨機信件由專人保管，符合入選的患者依據(jù)相應(yīng)的隨機分組信息進入各組?；颊弑环譃閮山M，P53治療組以及非P53治療組。

二、研究方法

1. Ⅰ組：依據(jù)患者漿膜腔積液量及身體條件采用胸腔穿刺或閉式引流，腹腔穿刺或心包穿刺的方法，可先抽取漿膜腔積液。接著將重組人P53腺病毒(今又生，由深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司研制生產(chǎn)，水針劑型，規(guī)格：1×1012VP/ml每支)從冷凍狀態(tài)溶化后用0.9%氯化鈉溶解至50 ml，隨即進行漿膜腔灌注，注藥后囑患者輾轉(zhuǎn)體位使藥物均勻分布。每3 d灌注1次，共2～3次。同時患者可輔以靶向藥物治療或全身化療或其他治療方法。靶向藥物為：易瑞沙(吉非替尼)，250 mg，口服，1次/d，長期服用。小細胞肺癌患者的化療方案為：EP方案依托泊苷 120 mg/(m2·d)，d1～3，ivd，順鉑60 mg/(m2·d)，d1，每3周為一個周期。非小細胞肺癌患者的化療方案為：DP方案多西他賽70 mg/(m2·d)，d1，ivd，順鉑80 mg/(m2·d)，d1～3，每3周為一個周期。

2.Ⅱ組：將順鉑60 mg/m2用0.9%氯化鈉溶解至20 ml，地塞米松10 mg，及白介素-2 100萬IU進行漿膜腔注射，操作方法同Ⅰ組。同時輔以靶向藥物治療或全身化療或僅給予支持治療。化療和靶向治療方案同Ⅰ組。

3. 療效標準：根據(jù)B超或CT等影像學(xué)檢查，在進行治療2～3次后，觀察漿膜腔積液量是否穩(wěn)定，或者消失。按照世界衛(wèi)生組織標準進行評定，完全緩解(complete response, CR)：胸水完全消失，維持一個月以上；部分緩解(partial response, PR)：胸水減少≥50%，維持1個月以上；無緩解(no response, NR)：胸水減少<50%，維持1個月以上，或增加或治療中死亡?？傆行?overall response,OR%)：CR，PR均為治療有效。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 18軟件進行數(shù)據(jù)分析，選擇χ2檢驗對rAd-P53療效和副作用進行統(tǒng)計P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床療效

Ⅰ組56例病例中有43例有效，占76.8%；Ⅱ組51例患者中有18例有效，占35.3%。Ⅰ組有效率高于Ⅱ組，比較兩組療效，有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.001)，因此，使用P53比不用P53治療效果好，見表1。

表1 4組患者療效比較

注：CR：完全緩解; PR：部分緩解; NR：無緩解；OR：總有效率

二、不良反應(yīng)

對Ⅰ組和Ⅱ組兩組各種不良反應(yīng)發(fā)生率進行比較，其中發(fā)熱和白細胞減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，因此，使用rAd-P53比不使用rAd-P53發(fā)熱發(fā)生率高，白細胞減少的發(fā)生率低。而其他頭痛、惡心及肝功能異常，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

討 論

漿膜腔積液是晚期腫瘤的常見并發(fā)癥，惡性積液增長迅速，不僅會引起胸悶、氣短、呼吸困難及腹脹等癥狀，還會加速電解質(zhì)紊亂及低蛋白血癥，加速疾病的進展。因此，有效地控制惡性漿膜腔積液對延長患者生存期，提高生存質(zhì)量有重要意義。惡性漿膜腔積液的治療主要包括全身治療和局部治療兩個方面。全身治療主要是指全身的化療和免疫增強治療。局部治療包括漿膜腔穿刺或置管引流出漿膜腔積液以緩解癥狀，引流后漿膜腔內(nèi)注入化學(xué)藥物、生物調(diào)節(jié)劑等以控制積液的增多。但全身治療往往不能有效消除積液，單純穿刺抽液也只是暫時緩解癥狀，且積液會很快再次出現(xiàn)，目前多主張漿膜腔內(nèi)給藥。腔內(nèi)給藥可迅速提高腔內(nèi)藥物濃度并維持較長時間，且漿膜腔內(nèi)藥物清除率遠低于靜脈，可提供高濃度的抗癌藥物，能直接作用于內(nèi)膜，并消滅漿膜腔內(nèi)微小病灶；還能通過內(nèi)膜的吸收進入體循環(huán)，隨血流再次到達腫瘤組織，從而對腫瘤產(chǎn)生“雙路治療的作用”[1]。

表2 兩組患者毒副反應(yīng)比較

注：陽性表示發(fā)熱、頭痛、惡心、白細胞減少及肝功能異常，反之為陰性

重組人P53腺病毒注射液(今又生)是一種經(jīng)基因工程改造、具有感染活性的重組人P53腺病毒顆粒，由復(fù)制缺陷性人類5型腺病毒載體和正常的p53腫瘤抑制基因兩部分組成，是腫瘤基因治療制劑，已被中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(批準文號：國藥準字S20040004)經(jīng)局部瘤內(nèi)注射方式進行臨床治療，是世界上第一個上市的腫瘤基因治療藥物。其上市后開展了多項臨床研究，采用多種給藥方式治療肺癌已經(jīng)取得初步療效，rAd-P53可采用瘤內(nèi)注射、動脈灌注、靜脈滴注及局部漿膜腔注射等方式給藥，并可聯(lián)合化療或放療等傳統(tǒng)治療方法，臨床研究結(jié)果提示rAd-P53不僅副作用小，并且臨床效果較好[2-3]。

目前，國內(nèi)外有關(guān)直接用重組人P53腺病毒來控制惡性胸腔積液的報道較少，多項臨床研究表明重組人腺病毒P53聯(lián)合鉑類治療胸腔積液有協(xié)同作用[4]。本研究對單用重組人腺病毒P53注射液或化療藥進行漿膜腔內(nèi)灌注的臨床療效及副作用進行比較，結(jié)果顯示各組的有效率為Ⅰ組76.8%，Ⅱ組35.3%，Ⅰ組和Ⅱ組療效比較采用卡方檢驗，P<0.001，有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。P53治療組比非P53治療組療效好。觀察到的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、頭痛、惡心、白細胞減少、肝功能異常，兩組間發(fā)熱及白細胞減少的發(fā)生率有顯著差異，余不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究和其他研究均表明其療效可靠，且副作用較少，rAd-P53的主要不良反應(yīng)為發(fā)熱，并且發(fā)熱多為一過性，對患者治療并無影響[5]。

P53位于染色體17p13，全長16～20 kD，由11個外顯子和10個內(nèi)含子組成。轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生25kbmRNA，生成的蛋白質(zhì)由393個氨基酸殘基組成，細胞內(nèi)以四聚體的形式存在，相對分子量為53×103kD。正常人體內(nèi)野生型p53基因參與了DNA損傷修復(fù)、細胞周期調(diào)節(jié)、細胞凋亡及抑制血管生成等過程。在肺惡性腫瘤中，50%以上會出現(xiàn)該基因的突變[6]。它的變異一方面使腫瘤細胞獲得了無限增殖的能力，另一方面使腫瘤細胞對放療和化療產(chǎn)生了抵抗性。因此，導(dǎo)入野生型p53基因理論上能夠抑制腫瘤細胞生長，其可能抗腫瘤機制如下：①控制腫瘤細胞生長，使腫瘤細胞周期停滯，并促進腫瘤細胞凋亡[7]；②刺激機體產(chǎn)生腫瘤免疫反應(yīng)，使腫瘤局部聚集大量的免疫細胞[8]；③切斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應(yīng)[9]；④提高腫瘤細胞對放化療的敏感性[10]；⑤P53蛋白還可能通過細胞傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)及“旁觀者效應(yīng)”殺傷腫瘤細胞[11]；⑥最新的研究結(jié)果表明，P53可以通過刺激線粒體的呼吸并且抑制細胞糖酵解的發(fā)生，從而刺激細胞的有氧代謝[12]。P53促進細胞的有氧代謝與抑制腫瘤生長顯示出顯著的一致性，該發(fā)現(xiàn)可能揭示P53抗腫瘤途徑的新機制。在藥物的安全性方面，作為基因載體的腺病毒是經(jīng)過基因改造的缺陷型腺病毒，由于正常細胞對重組人P53的不敏感，以及正常細胞不出現(xiàn)DNA損傷，缺乏對P53基因/蛋白質(zhì)反應(yīng)的激活因素，因此，對人體沒有致病性，臨床應(yīng)用比較安全[13-22]。

重組人腺病毒P53在治療惡性漿膜腔積液中具有顯著療效，并且副作用小，為治療惡性漿膜腔積液提供了新的治療方法，在臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景。

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(本文編輯：黃紅稷)

李維，楊拴盈，李恩孝，等. 隨機、開放、平行對照、多中心評價重組人腺病毒P53治療惡性漿膜腔積液的臨床研究[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(6)： 604-608.

Clinical study on recombinant human P53 adenovirus in the treatment of malignant serous cavity effusion

LiWei1,YangShuanying1,LiEnxiao2,YanShuyin3,LiuChunhong1,WangLi4,LiFangfang5,XieHong6.

1Respiratorymedicine,thesecondaffiliatedhospitalofXi′anjiaotonguniversity,Xi′an710004,China;2MedicalOncology,theFirstAffiliatedHospitalofXi′anjiaotonguniversity,Xi′an710061,China;3OncologyDepartmentofXi′anChuanganHospital,Xi′an710018,China;4FristInternalMedicineofDaliCountyHospitalofWeinanCityofShanxiProvince,Dali715100,China;5FristInternalMedicineofGaolingHospitalofXi′anCityofShanxiProvince,Xi′an710200,China;6GerontologyDeptmentofAnkangMunicipalHospital,Ankang725000,China

YangShuanying,Email:yangshuanying66@163.com

Objective To observe the clinical curative effect and adverse reactions of using recombinant human adenovirus P53 injection (rAd-P53) or cisplatin and IL-2 in the treatment of malignant serous cavity effusion of advanced lung cancer. Methods Total 107 patients with malignant serous cavity effusion of advanced lung cancer ( stage Ⅲ and stage Ⅳ) were choose from January 2012 to December 2015 in the Second Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University School of Medicine, the first Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University School of Medicine, Chang′an Hospital etc as research subjects. They were randomly divided into two groups: Ⅰ group and Ⅱ group. There were 56 patients in Ⅰ group who had injected the rAd-P53 to serous cavity. There were 51 patients in Ⅱ group who had injected the cisplatin and IL-2 to serous cavity. All patients accepted chemotherapy, radiation therapy, targeted therapy or other therapy. Efficacy and adverse reactions were recorded in two groups of patients. Results After treatment, 43 patients in Ⅰ group were efficiency and the effective treatment was 76.8%. 18 patients in Ⅱ group were efficiency and the effective treatment was 35.3%. There was a statistically significant difference about the effective rate between group Ⅰ and group Ⅱ by chi-square test,P<0.001. So the clinical curative effect of using rAd-P53 in the malignant serous cavity effusion group is more effective than that using cisplatin and IL-2 group. The observed adverse reactions included fever, headache, nausea, neutropenia and abnormal liver function. Incidences of adverse effect in Ⅰ group were fever 30.4%(17/56), headache 3.6%(2/56), nausea 1.8%(1/56), leukopenia 0%(0/56) and abnormal liver function 7.1%(4/56). Incidences of adverse effect in Ⅱ group were fever 11.8%(6/51), headache 5.9%(3/51), nausea 11.8%(6/51), leukopenia7.8%(4/51)and abnormal liver function 15.7%(8/51). Incidences of adverse effect about fever in Ⅰ group was higher than that of Ⅱ group, the difference were statistically significant (P<0.05). Incidences of adverse effect about leukopenia in Ⅰ group was lower than that of Ⅱ group, the difference were statistically significant (P<0.05). Incidences of adverse effect about headache, nausea and abnormal liver function in Ⅰ group are lower than that of Ⅱ group respectively, but the difference were not statistically significant (P>0.05). On the whole, adverse effect of rAd-P53 was lower than cisplatin and IL-2. Incidences of adverse effect using rAd-P53 in malignant serous cavity effusion is lower than that using cisplatin and IL-2. Conclusion Topical using rAd-P53 in treatment the malignant serous cavity effusion of the advanced lung cancer is superior to using cisplatin and IL-2 to the malignant serous cavity effusion, and has lower in some adverse reactions.

Bronchogenic carcinoma; Malignant serous cavity effusion; Recombinant human adenovirus P53 injection; Topical treatment

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.005

國家自然科學(xué)基金資助項目(81672300) 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院科研基金(YJ(QN)201121) 陜西省2014年自然科學(xué)基礎(chǔ)研究項目(2014JM2-8162)

710004，西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸科1710061，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2710018，西安長安醫(yī)院腫瘤科3715100，陜西省渭南市大荔縣醫(yī)院內(nèi)一科4710200，陜西省西安市高陵區(qū)醫(yī)院內(nèi)一科5725000，陜西省安康市中醫(yī)醫(yī)院老年病科6

楊拴盈，Email：yangshuanying66@163.com

R734.2

A

2015-12-07)