直徑小于等于3 cm的肺腺癌臨床病理特點分析及臨床實踐

張靜 馮瑞娥 梁智勇

·論著·

直徑小于等于3 cm的肺腺癌臨床病理特點分析及臨床實踐

張靜 馮瑞娥 梁智勇

目的探討直徑≤3 cm的肺腺癌的臨床病理學特點。方法收集整理北京協(xié)和醫(yī)院收治的直徑≤3 cm手術切除的肺腺癌標本202例，按照2011年國際多學科分類和2015年WHO肺腫瘤組織學分類對其組織學形態(tài)進行評估。結果202例腫瘤最大徑≤3 cm的肺腺癌患者中，女性130例，男性72例，年齡33～81歲，平均年齡59.9歲。組織學觀察發(fā)現(xiàn):滿足原位腺癌診斷的17例(8.4%)，微小侵襲性腺癌為10例(5.0%)，該兩組女性患者較多(19/27,70.4%)，大部分患者均無吸煙史(22/27,81.5%)，腫瘤體積偏小，幾乎所有病例中均未見胸膜侵犯、支氣管侵犯及淋巴結轉移。最大直徑≤3 cm的侵襲性肺腺癌175例(86.6%)，其中非黏液貼壁生長為主型53例(26.2%)，與原位腺癌及微小侵襲性腺癌不同，非黏液貼壁生長為主型的少數(shù)患者存在胸膜侵犯和/或支氣管侵犯及淋巴結轉移；另侵襲性肺腺癌的其他亞型122例(60.4%)，包括腺泡為主型、乳頭為主型、實性為主型、微乳頭為主型。這些亞型通常腫瘤體積較大，胸膜侵犯和/或支氣管侵犯以及淋巴結轉移率明顯高于非黏液貼壁生長為主型，其總體預后較后者差。結論對202例腫瘤最大直徑≤3 cm的肺腺癌，按照最新分類標準分析討論了原位腺癌、微小侵襲性腺癌、侵襲性腺癌，非黏液貼壁生長為主型以及侵襲性腺癌的其他亞型的臨床病理特征，有助于病理醫(yī)生及外科醫(yī)生更好的認識及理解其特點。

原位腺癌； 微小侵襲性腺癌； 侵襲性肺腺癌； 臨床病理特點

肺癌是當今世界上對人類健康與生命危害最大的惡性腫瘤之一，其總體發(fā)病率在世界范圍內(nèi)整體呈上升趨勢[1]。我國肺癌的發(fā)病率和病死率也逐年遞增。盡管檢測方法及治療手段不斷改進，但肺癌患者的預后仍沒有明顯改善，總體生存率10%～15%[2]。臨床分期仍然是重要的預后因素之一，研究表明Ⅰ期非小細胞癌患者術后5年總體生存率為67%[3]。

肺腺癌是肺癌中最常見的組織學類型。研究表明：根據(jù)2004年WHO肺腫瘤組織學分類，病理診斷為貼壁生長或貼壁生長為主的混合性肺腺癌的患者預后良好，其手術后的5年生存率幾乎為100%[4]。故2011年國際多學科分類和2015年WHO肺腫瘤組織學分類，將直徑≤3 cm的貼壁生長為主的腺癌分為原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)，微小侵襲性腺癌(minimallyinvasive adenocarcinoma, MIA)和侵襲性腺癌，非黏液貼壁生長為主型。新的分類強調(diào)組織病理學及腫瘤大小的重要意義，加深了對疾病的認識，可以更好地提示患者預后。本文回顧病例資料，共收集了202例腫瘤最大直徑≤3 cm的肺腺癌，按照新的分類方法總結了其臨床病理特征。

資料與方法

一、一般資料

收集北京協(xié)和醫(yī)院病理科2013年1月至2013年12月手術切除并有較完整病史資料的肺腺癌標本297例，去除所有病理大體檢查腫瘤最大直徑>3 cm的肺腺癌，共得到202例腫瘤最大直徑≤3 cm的肺腺癌，查閱病例資料，總結其臨床特征。

二、研究方法

所有標本均為10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，HE染色。按照2011年國際多學科分類和2015年WHO肺腫瘤組織學分類對其組織學形態(tài)進行評估。

結 果

一、臨床資料

202例腫瘤最大直徑≤3 cm的肺腺癌患者中，女性患者居多，共130例(64.4%)，男性患者72例(35.6%)，患者年齡范圍33～81歲，平均年齡59.9歲，中位年齡60歲。查閱病歷資料發(fā)現(xiàn)有吸煙史患者為42例(20.8%)，無吸煙史160例(79.2%)。TNM分期中，Ⅰ期151例，Ⅱ期10例，Ⅲ期32例，Ⅳ期9例。

二、組織學檢查結果

所有患者均為手術切除標本，大體檢查發(fā)現(xiàn)，腫瘤最常表現(xiàn)為右肺上葉結節(jié)，共79例(39.1%)，其次為左肺上葉49(24.2%)，再次分別為右肺下葉26(12.9%)，左肺下葉22(10.9%)及右肺中葉21(10.4%)，此外有5例(2.5%)患者出現(xiàn)了兩個或以上肺葉受累(5例患者經(jīng)歷了仔細的臨床檢查，均除外了其他部位轉移)。腫瘤直徑0.2～3 cm，平均直徑約1.6 cm，其中觀察到14例(6.9%)患者出現(xiàn)兩灶及以上結節(jié)，9例為同一肺葉上不相鄰的結節(jié)，5例為不同肺葉的結節(jié)。

組織病理學觀察發(fā)現(xiàn): 202例腫瘤最大徑≤3 cm的肺腺癌中滿足原位腺癌診斷的17例(8.4%)，微小侵襲性腺癌為10例(5.0%)，故余下的175例(86.6%)患者均為侵襲性腺癌。根據(jù)最新的肺腺癌國際多學科對侵襲性腺癌的分類：非黏液貼壁生長為主型53例(26.2%), 腺泡為主型81例(40.1%)，乳頭為主型24例(11.2%)，實性為主型3例(1.5%)，微乳頭為主型8例(4.0%)，另見侵襲性黏液腺癌6例(3.0%)。所有患者中出現(xiàn)胸膜侵犯的有35例(17.3%)，支氣管/細支氣管侵犯的36例(17.8%)，淋巴結轉移者有39例(19.3%)。

三、AIS和MIA

最新的肺腺癌國際多學科分類認為AIS和MIA的總體生存率為100%，本研究將二者歸為非侵襲性病變，本研究共有27例非侵襲性病變(17例AIS+10例MIA)，女性患者較多(19/27,70.4%)，大部分患者均無吸煙史(22/27,81.5%)，腫瘤體積偏小，平均直徑約0.9 cm，幾乎所有AIS及MIA病變中均未見胸膜侵犯、支氣管侵犯及淋巴結轉移，除兩例患者存在同一肺葉的不相鄰病變以外，其余25例患者TNM分期均為IA。值得一提的是此兩例患者的同一肺葉的兩灶不相鄰病變在組織病理學上均表現(xiàn)為貼壁生長，未見間質(zhì)及血管浸潤。

四、侵襲性腺癌，非黏液貼壁生長為主型

該類型占所有患者總數(shù)的26.2%(53/202)，占侵襲性腺癌的30.3%(53/175)。此亞型的患者也常見于女性患者(36/53,67.9%)，多數(shù)均無吸煙史(44/53,83.0%)，腫瘤平均直徑約1.5 cm與AIS及MIA不同，10例(10/53,18.9%)患者存在胸膜侵犯和/或支氣管侵犯，另有3例(3/53,5.7%)出現(xiàn)淋巴結轉移。盡管大多數(shù)患者TNM分期均為Ⅰ期(47/53,88.7%)，有少數(shù)病例為Ⅲ期(3/53,5.7%)，組織學發(fā)現(xiàn)這3個病例雖均為貼壁生長為主型，但其中兩例伴少量微乳頭結構，另1例有少量異型性明顯的腺泡結構。此外還有3例患者出現(xiàn)不同肺葉的腫瘤，按TNM分期為Ⅳ期(3/53,5.7%)，顯微鏡下觀察不同肺葉的腫瘤組織學形態(tài)不盡相同，但有的病灶伴貼壁生長、有的伴腺泡結構(圖1A，1B)。

圖1 患者病理學檢查；A：1例肺腺癌患者，左上肺結節(jié)組織學上表現(xiàn)為腺泡為主型(HE×40)；B：同一肺腺癌患者，左下肺另一結節(jié)組織學上表現(xiàn)為貼壁為主型(HE×40)

五、 最大徑≤3 cm的肺侵襲性腺癌，其他亞型

該類型占所有病例總數(shù)的60.4%(122/202)，占侵襲性腺癌的69.7%(122/175)。其中腺泡為主型占46.3%(81/175)，乳頭為主型占13.7%(24/175)，實性為主型占1.7%(3/175)，微乳頭為主型占4.6%(8/175)，另見侵襲性黏液腺癌3.4%(6/175)。該組患者仍以女性患者為主(75/122,61.5%)，多數(shù)均無吸煙史(94/122,77.0%)，腫瘤的體積較大，平均直徑約1.8 cm。其中48例(48/122,39.3%)患者存在胸膜侵犯和/或支氣管侵犯，淋巴結轉移者有36例(36/122,29.5%)。多數(shù)患者TNM分期均為Ⅰ期(79/122,64.8%)，部分為Ⅱ期(10/122,8.2%)，部分為Ⅲ期(27/122,22.1%)，組織學發(fā)現(xiàn)多數(shù)Ⅲ期患者顯微鏡下觀察以實性、微乳頭為主或還有微乳頭成分(17/27,63.0%)。另還有6例患者出現(xiàn)不同肺葉的腫瘤，TNM分期為Ⅳ期(6/122,4.9%)，其中1例患者出現(xiàn)了雙肺的多發(fā)轉移，其組織學形態(tài)也不盡相同(圖2A，2B，2C)。

圖2 患者病理檢查圖；注：A:1例肺腺癌患者，雙肺多發(fā)轉移結節(jié)，低倍鏡下見多個大小不一的病灶2.5×;B:紅色箭頭所指病灶，組織學表現(xiàn)為乳頭為主型(HE×40)；C：藍色箭頭所指病灶，組織學表現(xiàn)為微乳頭為主型(HE×40)

討 論

眾所周知，肺癌異質(zhì)性較為明顯，大量研究表明肺癌的形態(tài)學表現(xiàn)、核型、生長速率、DNA含量、轉移潛能、對化療藥物的耐藥性等各方面都表現(xiàn)出不同程度的異質(zhì)性[4-7]。肺癌在組織學類型上表現(xiàn)出異質(zhì)性的可達到66%，這種異質(zhì)性主要包括組織結構和細胞形態(tài)兩方面，尤其是肺腺癌，同一病例中常見不同的組織學亞型。隨著分子遺傳學的研究進展，揭示不同亞型有著不同的分子學改變，故認識并準確的分型顯得尤為重要。本研究共收集整理了202例腫瘤最大直徑≤3 cm的肺腺癌，按照最新的分類總結了其臨床病理特征。

1960年Liebow[8]將組織學上沿肺泡壁生長的腺癌命名為細支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)，并認為與其他侵襲性的亞型相比，該亞型臨床過程隱匿，預后較好。該定義一直被使用數(shù)年，直到2011年為應對肺腺癌在腫瘤學、分子生物學、病理學、放射學及外科手術的進展，國際肺癌研究協(xié)會(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)、美國胸科學會(American Thoracic Society, ATS)及歐洲呼吸學會(European Respiratory Society, ERS)共同發(fā)起了關于肺腺癌的國際多學科新分類，新的分類中摒棄了BAC的命名，改用原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)和微小侵襲性腺癌(minimallyinvasive adenocarcinoma, MIA)，后者指貼壁生長為主的腺癌，伴有微小間質(zhì)浸潤(浸潤直徑<5 mm)[5]。多個研究顯示AIS及MIA均呈現(xiàn)隱匿的臨床過程，手術后的5年生存率接近100%，患者很少出現(xiàn)復發(fā)或淋巴結轉移[5，9-11]，盡管多數(shù)研究認為MIA術后將無復發(fā)，然而有研究者提出如果浸潤成分是實性、微乳頭或少量的肉瘤樣成分，很有可能會增加其復發(fā)風險。本研究共收集了17例AIS+10例MIA，與國外研究結果相似，所有AIS及MIA病變中均未見淋巴結轉移，但是本研究有2例患者存在同一肺葉的不相鄰病變，有趣的是兩灶不相鄰病變在組織病理學上均表現(xiàn)為貼壁生長，未見明確間質(zhì)及血管浸潤，故考慮為原發(fā)的多灶性病變。在國際多學科共識中提及：詳細的組織學分型有助于比較原發(fā)性多灶肺腺癌和原發(fā)肺腺癌肺內(nèi)多灶轉移。此外，本研究及國外的報道均顯示AIS及MIA多見于女性且不吸煙者，最近有文獻報道長期二手煙的暴露與AIS及MIA的發(fā)病相關，其具體機制還在研究中[12]。

研究發(fā)現(xiàn)，與AIS及MIA無復發(fā)相比較，侵襲性腺癌，非黏液貼壁生長為主型患者存在較低的復發(fā)風險，貼壁生長所占的百分比越大則其復發(fā)的風險越低，且貼壁生長的結構常見于亞洲人群、無吸煙史、腫瘤體積較小，具有較低的侵襲能力(淋巴管、血管及胸膜侵犯)[13]。本研究同樣顯示與AIS及MIA不同，侵襲性腺癌，非黏液貼壁生長為主型的患者存在較低的胸膜侵犯和/或支氣管侵犯以及淋巴結轉移率，且發(fā)生淋巴結轉移者有兩例均伴有微乳頭結構。最近研究提示侵襲性腺癌，非黏液貼壁生長為主型的患者其復發(fā)的危險因素包括：①腫瘤緊鄰手術切緣(≤0.5 cm)；②出現(xiàn)淋巴管或血管侵犯；③伴有高級別的組織結構例如微乳頭。這些危險因素有助于幫助外科醫(yī)生為患者選擇合適的手術方式。

本研究所收集的最大徑≤3 cm的肺腺癌中，除了AIS、MIA及侵襲性腺癌，非黏液貼壁生長為主型以外，還有約60%的病例在組織學上表現(xiàn)為侵襲性腺癌的其他亞型，包括：腺泡為主型、乳頭為主型、實性為主型及微乳頭為主型，其中腺泡為主型多見。顯而易見，這些亞型通常腫瘤體積較大，胸膜侵犯和/或支氣管侵犯以及淋巴結轉移率明顯高于侵襲性腺癌，非黏液貼壁生長為主型，其總體預后較后者差。組織學發(fā)現(xiàn)多數(shù)Ⅲ期患者顯微鏡下表現(xiàn)為為實性、微乳頭為主型或伴有高級別的組織結構-微乳頭成分。本研究組之前的研究及國外多個研究均顯示微乳頭成分為肺腺癌預后不良的危險因素[14-16]。另還有6例患者出現(xiàn)不同肺葉的腫瘤，按TNM分期為Ⅳ期(6/122,4.9%)，其不同肺葉的腫瘤組織學形態(tài)也不盡相同，提示應為腺癌肺內(nèi)多灶轉移，患者預后不良，易復發(fā)并發(fā)生遠處轉移，該類患者需引起臨床醫(yī)生的高度重視。

總之，本研究共收集整理了202例腫瘤最大直徑≤3 cm的肺腺癌，按照2011年國際多學科分類和2015年WHO肺腫瘤組織學分類分析討論了原位腺癌、微小侵襲性腺癌、侵襲性腺癌，非黏液貼壁生長為主型以及侵襲性腺癌的其他亞型的臨床病理特征，有助于病理醫(yī)生及外科醫(yī)生更好的認識及理解其特點。值得注意的是對于多灶性病變應區(qū)分是原發(fā)性多灶肺腺癌還是原發(fā)腺癌肺內(nèi)多灶轉移，這對于患者預后及臨床分期尤為重要。

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(本文編輯：黃紅稷)

張靜，馮瑞娥，梁智勇. 直徑小于等于3 cm的肺腺癌臨床病理特點分析及臨床實踐[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(6)： 596-599.

Pulmonary adenocarcinoma ≤3 cm in size: a clinicopathological study

ZhangJing,FengRuie,LiangZhiyong.

DepartmentofPathology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollegeandChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China

LiangZhiyong,Email:liangzhiyong1220@yahoo.com

Objective To study the clinicopathologic characteristics of lung adenocarcinomas ≤3 cm in size. Methods Among 202 cases of lung adenocarcinomas≤3 cm in size, the clinical and histological features were studied according to the 2011 IASLC/ATS/ERS classification and 2015 WHO lung tumor histological classification in Pekin Union Medical College Hospital. Results All the 202 cases were resected pulmonary adenocarcinomas. The age of patients ranged from 33 to 81 years (mean=59.9), 130 cases(64.4%) were female, and 72 cases(35.6%) were male. Histologically, tumors were classified according to the IASLC/ATS/ERS classification: 17(8.4%)were adenocarcinoma in situ (AIS), 10(5.0%)minimallyinvasive adenocarcinoma (MIA). They were observed frequently among female(19/27, 70.4%), never smokers(22/27, 81.5%) and smaller tumor size. In almost all cases, no pleural invasion, bronchial invasion and lymph node metastasis were found. Besides, 175(86.6%)were invasive adenocarcinoma ≤3 cm in size. Among these, 53(26.2%)were lepidic predominant subtype. Compared to AIS and MIA, the minor cases of lepidic predominant subtype had pleural invasion, bronchial invasion and/or lymph node metastasis. The remaining tumors(60.4%) were identified as follows: 81 acinarpredominant (40.1%), 24 papillary predominant (11.2%), 8 micropapillary predominant (4%), 3 solid predominant (1.5%), 6 invasive mucinous (3%). These subtypes usually have a larger tumor size, pleural invasion and / or bronchial invasion, and lymph node metastasis rates are higher than lepidic predominant subtype, the overall prognosis was worse than the latter. Conclusions In this study, 202 cases of lung adenocarcinoma ≤3 cm in size were collected and analyzed. According to the IASLC/ATS/ERSclassification, the clinical and histological features of adenocarcinoma in situ, minimallyinvasive adenocarcinoma and invasive adenocarcinoma were discussed. It can help pathologists and surgeons a better understanding of lung adenocarcinoma ≤3 cm in size characteristics.

Adenocarcinoma in situ; Minimallyinvasive adenocarcinoma; Invasive adenocarcinoma; Clinicopathologic characteristics

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.003

中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程(2016-12M-1-002)

100730 北京，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院病理科

梁智勇，Email: liangzhiyong1220@yahoo.com

R734.2

A

2016-11-08)