64例胸膜惡性間皮瘤的臨床病理分析

趙雨 馮瑞娥 曾瑄 孟芝蘭 武莎菲 羅玉鳳 曹金伶 崔全才

·論著·

64例胸膜惡性間皮瘤的臨床病理分析

趙雨 馮瑞娥 曾瑄 孟芝蘭 武莎菲 羅玉鳳 曹金伶 崔全才

目的探討惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelioma, MPM)的臨床病理特征及診斷與鑒別診斷。方法對64例MPM的臨床病理特征、免疫表型、p16基因FISH檢測結(jié)果進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果64例MPM中男性43例，女性21例，發(fā)病年齡12～78歲。標(biāo)本獲得方式包括手術(shù)切除(14/64，21.9%)，胸腔鏡下切取活檢(18/64，28.1%)及粗針穿刺活檢(32/64，50%)。組織學(xué)亞型包括上皮樣型41例，雙相型20例以及肉瘤樣型3例。對其中46例MPM及另外24例間皮增生的患者進(jìn)行p16基因純合性缺失FISH檢測，46例MPM中成功檢測29例，發(fā)現(xiàn)15例存在p16基因的純合性缺失(15/29，51.7%)，而24例間皮增生中僅見1例(該例鏡下間皮細(xì)胞增生十分顯著，后經(jīng)隨訪證實(shí)為間皮瘤)。對15例p16基因純合性缺失的MPM患者進(jìn)行隨訪，其中7例在診斷后的1年內(nèi)死亡(隨訪1～12個(gè)月)，3例存活至今(隨訪5～17個(gè)月)，中位生存時(shí)間9個(gè)月，另5例失訪。結(jié)論MPM是一種少見但發(fā)病率逐年上升的惡性腫瘤，目前的治療手段效果欠佳，預(yù)后差。其組織學(xué)形態(tài)多樣，診斷困難，應(yīng)用免疫組化對診斷與鑒別診斷有很大幫助，而p16基因純合性缺失FISH檢測則對良、惡性間皮增生的鑒別有重要意義。

胸膜惡性間皮瘤; p16基因; FISH; 免疫組化; 診斷，病理

胸膜惡性間皮瘤(malignant pleural mesothelioma, MPM)是一種少見的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率及病死率呈逐年遞增的趨勢，雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了50多年，但到目前為止仍然沒有理想的處理對策，預(yù)后很差。我國由于沒有完全禁止石棉的生產(chǎn)使用，預(yù)計(jì)將來很長一段時(shí)間MPM的發(fā)病率將持續(xù)增長，正確及時(shí)的診斷及治療對患者的預(yù)后至關(guān)重要。MPM由于組織形態(tài)多樣其診斷及鑒別診斷存在困難，特別是與反應(yīng)性增生間皮細(xì)胞的鑒別一直都是一個(gè)難題，很容易誤診。本研究對64例MPM的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)、免疫表型和分子表型進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期增加對這種少見疾病的診斷經(jīng)驗(yàn)，避免誤診。

資料及方法

一、一般資料

收集北京協(xié)和醫(yī)院病理科1999年1月至2014年4月間診斷的MPM共64例。標(biāo)本的獲取方式包括手術(shù)切除、腔鏡下活檢及穿刺活檢。并收集2012年至2014年間診斷的間皮增生病例共24例作為對照組。

二、研究方法

1. 組織學(xué)：標(biāo)本采用4%甲醛固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色，所有病例的診斷都重新經(jīng)過2位正高職稱病理醫(yī)師的共同復(fù)核。

2. 免疫組織化學(xué): 使用全自動(dòng)Benchmark XT染色儀器Ventana( Arizona, USA), 采用EnVision染色法?？贵wCalretinin、MC、CK5/6、D2-40、WT-1、Desmin、EMA、AE1/AE3、Vimentin、CEA、TTF-1、P53等均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

3. p16基因純合型缺失FISH檢測： 采用p16(CDKN2A)/CEP9雙色探針( Abbott Molecular, Des Plaines, IL)，p16(CDKN2A)顯示橘紅色熒光信號，CEP9(9號染色體著絲粒)顯示綠色熒光信號。石蠟切片與HE切片對比后標(biāo)出待雜交區(qū)域，二甲苯、100%乙醇脫蠟，酶消化及脫水處理后于雜交組織中央加10ul探針，上自動(dòng)雜交儀(ThermoBrite Elite system, Leica)變性、雜交過夜,經(jīng)洗片、DAPI復(fù)染后封片。

三、結(jié)果判定

1. 免疫組化: AE1/AE3、Vimentin、Calretinin、CK5/6、Desmin、CEA陽性為胞質(zhì)著色,MC(Mesothelial cell)陽性為胞膜著色，EMA、D2-40陽性為膜/質(zhì)著色，P53、TTF-1、WT-1陽性為胞核著色，所有腫瘤細(xì)胞均不著色為(-);個(gè)別細(xì)胞著色為(±);5%～25%為(+),26%～50%為(++),>50%為(+++)。

2. p16基因純合型缺失FISH檢測: 在FISH處理切片上針對事先確定的MPM腫瘤區(qū)域和對照組表面間皮增生區(qū)域進(jìn)行判讀，每一例至少計(jì)數(shù)60個(gè)完整細(xì)胞，盡量排除重疊細(xì)胞，≥10%的病變細(xì)胞核橘紅色信號純合丟失并至少有一個(gè)綠色信號判讀為陽性。

結(jié) 果

一、一般資料

64例MPM患者中男性43例(67%)，女性21例(33%)，男女比2.05︰1，發(fā)病年齡從12歲～78歲，中位年齡56.5歲。對15例p16基因純合性缺失的病例進(jìn)行隨訪，其中7例在診斷后的1年內(nèi)死亡(隨訪1～12個(gè)月)，3例存活至今(隨訪5～17個(gè)月)，中位生存時(shí)間9個(gè)月，另5例失訪。

二、病理檢查

1. 大體檢查: 64例MPM患者的標(biāo)本獲得方式包括：粗針穿刺活檢32例(32/64，50%)，穿刺組織灰白灰粉，每例2～4條，直徑0.05 cm，長度0.5～1 cm；胸腔鏡下切取活檢18例(18/64，28.1%)，組織數(shù)量及大小不等，一般為灰白、灰粉或灰褐色，部分呈囊皮樣，一側(cè)光滑，一側(cè)粗糙。手術(shù)切除標(biāo)本14例(14/64，21.9%)，大部分為囊皮樣組織，大小從2.5 cm×1.5 cm×0.1 cm～7.5 cm×5 cm×2 cm，一側(cè)面光滑，一側(cè)面粗糙附暗褐色壞死物。

2. 鏡下檢查: 64例MPM患者的組織學(xué)分型情況詳見表1。其中上皮樣型41例(41/64，64%)，包括了管狀乳頭型、腺泡型、小梁型、實(shí)性型、多形性以及2例罕見的小細(xì)胞型。管狀乳頭型由腺管狀結(jié)構(gòu)和具有結(jié)締組織軸心的乳頭狀結(jié)構(gòu)混合而成，被覆上皮呈多角形、立方形或扁平狀，細(xì)胞異型性大多不明顯，見圖1。腺泡型由被覆立方上皮的腺體所構(gòu)成，腺體結(jié)構(gòu)常見分支或被拉長成裂隙狀，見圖2。小梁型MPM由形態(tài)溫和的多角形細(xì)胞排列成小梁狀。實(shí)性型則由片狀或巢團(tuán)狀排列的腫瘤細(xì)胞組成，細(xì)胞圓形、卵圓形或立方形，胞漿豐富、嗜酸，核圓形，常可見核仁，異型性多不明顯，細(xì)胞之間連接不緊密，見圖3。而多形性MPM的腫瘤細(xì)胞異型性明顯，細(xì)胞間的連接相對其他亞型更為松散，核大且畸形、核仁明顯，常見核分裂像，見圖4。另有2例罕見的小細(xì)胞型MPM，其中1例表現(xiàn)為形態(tài)溫和一致的小圓細(xì)胞呈實(shí)性片狀、小梁狀排列，胞漿少，核漿比高，見圖5。另外1例則相對異型性更大，核漿比很高，幾乎見不到胞漿。本組病例共有肉瘤樣型3例，由梭形細(xì)胞呈彌漫或束狀分布，1例細(xì)胞形態(tài)溫和，1例促纖維增生型可見間質(zhì)的增生及硬化，1例局部可見明顯細(xì)胞異型并伴有腫瘤性壞死。雙相型共有20例，表現(xiàn)為上皮樣和肉瘤樣兩種結(jié)構(gòu)混合存在，部分病例可見兩種結(jié)構(gòu)之間的形態(tài)移行，見圖6。其中1例雙相型MPM為上皮樣型合并淋巴組織細(xì)胞樣型，見圖7，及經(jīng)典肉瘤樣型，伴明顯細(xì)胞異型性、核分裂及腫瘤性壞死，可見淋巴組織細(xì)胞樣型和上皮樣型間的形態(tài)學(xué)過渡。

表1 64例MPM的組織學(xué)亞型

注：MPM：惡性胸膜間皮瘤

3. 免疫組化: 64例MPM的免疫組化結(jié)果，見表2。

表2 64例MPM的免疫組化結(jié)果

注：MPM：惡性胸膜間皮瘤；Calretinin：鈣網(wǎng)膜蛋白；MC：間皮細(xì)胞；Desmin：結(jié)蛋白；EMA：上皮膜抗原；Vimentin：波形蛋白；CEA：癌胚抗原；TTF-1：甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1

4. p16基因純合性缺失FISH檢測: 對其中46例MPM及另外24例間皮增生的病例進(jìn)行p16基因純合性缺失FISH檢測。46例MPM中成功檢測29例，其中15例存在p16基因的純合性缺失(15/29，51.7%)，見表3，見圖8；24例間皮增生中見有1例存在該基因的純合性缺失。

表3 15例p16基因純合性缺失病例的詳細(xì)情況

注：NA：失訪; mo：月

討 論

一、流行病學(xué)

惡性胸膜間皮瘤是一種少見的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率不斷上升，在一些國家和地區(qū)已經(jīng)不再少見[1]。其首要致病因素是接觸石棉，主要包括以下6種可以形成極細(xì)纖維的石棉：溫石棉、青石棉、鐵石棉、直閃石、透閃石和陽起石。這些纖細(xì)的石棉纖維可被深入的吸到肺里并穿破組織直達(dá)胸膜，其可能通過長期刺激間皮細(xì)胞導(dǎo)致不斷修復(fù)增生、干擾有絲分裂導(dǎo)致細(xì)胞非整倍體以及產(chǎn)生毒性氧自由基和干擾細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路等途徑致使腫瘤發(fā)生[2]。雖然多數(shù)歐美國家已經(jīng)禁止使用石棉，但從石棉暴露到發(fā)生MPM的潛伏期很長(一般可達(dá)20～50年)，預(yù)計(jì)這些國家和地區(qū)在未來10年中MPM的發(fā)病率將繼續(xù)增加并達(dá)到頂峰[3]。我國雖然禁止使用閃石類石棉，但仍在開采使用溫石棉，所以在未來的很長一段時(shí)間內(nèi)，我國MPM的發(fā)病率將持續(xù)增長。

圖1 管狀乳頭型MPM，可見腺管狀結(jié)構(gòu)和具有纖維血管軸心的乳頭(HE×10);圖2 腺泡型MPM，纖維間質(zhì)中可見擠壓成角的腺體(HE×10);圖3 實(shí)性型MPM，形態(tài)溫和的腫瘤細(xì)胞呈巢片狀分布，細(xì)胞間連接不緊密，可見裂隙(HE×10);圖4 多形性MPM，細(xì)胞異型性明顯，核大畸形、核仁明顯，連接更為松散(HE×20);圖5 小細(xì)胞型MPM，形態(tài)溫和一致的小圓細(xì)胞呈實(shí)性片狀、小梁狀排列，胞漿少，核漿比高(HE×10);圖6 雙相型MPM，上皮樣和肉瘤樣兩種結(jié)構(gòu)混合存在，該區(qū)域可見兩種結(jié)構(gòu)之間的形態(tài)移行(HE×40);圖7 一例雙相型MPM中的淋巴組織細(xì)胞樣型區(qū)域，細(xì)胞散在，異型性明顯，胞漿豐富類似組織細(xì)胞，背景中見大量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞(HE×40);圖8 p16基因純合型缺失FISH檢測陽性，熒光顯微鏡下見該視野內(nèi)多數(shù)細(xì)胞只有綠色信號(9號染色體著絲粒)而沒有橘紅色信號(p16基因所在位置)

二、臨床表現(xiàn)

MPM典型的臨床表現(xiàn)為勞力性呼吸困難、持續(xù)性胸壁疼痛以及胸水，全身癥狀如體重下降和疲勞一般出現(xiàn)在病程后期，一旦出現(xiàn)多提示預(yù)后不良[4-5]。以上癥狀并不為MPM所特有，其診斷還需要結(jié)合影像學(xué)以及病理檢查。MPM患者的X線檢查多表現(xiàn)為大量胸水，但因此胸膜病變往往顯示不清，CT和MRI可以更好的判斷腫瘤范圍，多表現(xiàn)為胸膜增厚、胸膜斑塊或局部腫塊，腫瘤可以沿著臟器表面或裂隙呈環(huán)狀浸潤[6]。

三、組織學(xué)分型

間皮瘤按組織學(xué)形態(tài)分為上皮樣、肉瘤樣和雙相型3個(gè)亞型，其中最常見的是上皮樣型，該亞型在我們的病例中占到了64%。上皮樣型中最常見的是管狀乳頭型、腺泡型以及實(shí)性型，其他少見的亞型包括蛻膜樣、透明細(xì)胞、印戒樣、腺樣囊性型、橫紋肌樣、多形性、嗜酸性、腎小球樣以及小細(xì)胞型等，但目前其中一些少見亞型是否真的存在仍存有爭議[7]。本研究中雖有以上一些亞型單獨(dú)存在的病例，但大多數(shù)都含有兩種及以上形態(tài)(18/41，44%)，而且本組病例以粗針穿刺為主(32/64，50%)，在這些有限的標(biāo)本中不可能明確腫瘤所有的成分，所以實(shí)際上混合多種形態(tài)的病例可能會更多。而肉瘤樣型則分為經(jīng)典型(梭形細(xì)胞)、促纖維增生型、異源分化型(如骨肉瘤、軟骨肉瘤等)以及淋巴組織細(xì)胞樣型(該型也可劃為上皮樣型)[8]。

四、診斷

MPM的病理診斷主要包括細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)兩方面：①細(xì)胞學(xué)檢查：MPM最常見的細(xì)胞學(xué)標(biāo)本是胸水，一般在胸水中只能看到上皮樣型的腫瘤細(xì)胞。涂片中細(xì)胞量豐富，腫瘤細(xì)胞排列成大的桑葚樣球團(tuán)，細(xì)胞大、核異性明顯、細(xì)胞間有時(shí)可見“開窗”現(xiàn)象。而肉瘤樣型MPM的細(xì)胞很難脫落到胸水中，加上一些MPM并不伴有胸水，此時(shí)的細(xì)胞學(xué)診斷需要細(xì)針穿刺。由于細(xì)胞學(xué)取材有限以及無法觀察腫瘤是否有浸潤等原因，其在明確診斷MPM時(shí)存在先天不足，雖然目前的觀點(diǎn)存在爭議，但可以明確的是細(xì)胞學(xué)可以在臨床證據(jù)充分的情況下提出疑似診斷并為下一步的組織學(xué)檢查指明方向[9]；②組織學(xué)診斷：因?yàn)樾厍荤R可以全面檢查胸膜的情況并能取到充分的組織以供病理診斷，目前歐美的指南均一致推薦其作為MPM的首選診斷方法[3,10]。MPM的組織學(xué)形態(tài)變化多樣，上皮樣型MPM的細(xì)胞可以從形態(tài)變異型性較少到明顯異型，可以排列成腺樣、乳頭狀、小梁狀、實(shí)性等結(jié)構(gòu)。而肉瘤樣型則可以由束狀或雜亂排列梭形細(xì)胞到顯著間變以及奇異的多核瘤巨細(xì)胞所構(gòu)成，加上可以出現(xiàn)異源性的腫瘤成分以及一些罕見亞型的特殊形態(tài)。MPM的診斷經(jīng)常很困難，確診需要結(jié)合免疫組化、分子生物學(xué)、臨床以及影像學(xué)綜合考慮。

五、鑒別診斷

由于形態(tài)多樣，MPM需要鑒別的疾病很多，總的來說上皮樣型MPM需要和癌以及其他的上皮樣腫瘤鑒別，肉瘤樣型需要和肉瘤以及其他一些梭形細(xì)胞腫瘤相鑒別，而雙相型則需要鑒別其他具有雙相形態(tài)的腫瘤，如滑膜肉瘤、癌肉瘤等[8]。由于單純依靠形態(tài)學(xué)區(qū)分極其困難，目前MPM與其他腫瘤的鑒別診斷主要依靠多種免疫組化抗體的搭配使用。間皮瘤可以選擇的陽性標(biāo)記包括Calretinin、WT-1、D2-40、CK5/6、MC等，另據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)AE1/AE3和Vimentin搭配使用效果也很好。以下是國際間皮瘤學(xué)會2012年指南中提到的一些MPM的鑒別診斷以及推薦抗體組合[8]：①肺腺癌，表達(dá)TTF-1、Napsin A、CEA以及上皮性腫瘤的通用標(biāo)記Ber-EP4、MOC-31等，MPM這些標(biāo)記均為陰性而間皮標(biāo)記陽性，容易鑒別；②肺鱗癌，最特異的抗體為p63或p40，幾乎所有的肺鱗癌都有彌漫的核強(qiáng)陽性表達(dá)，而MPM只有極少一部分弱陽性表達(dá)，因?yàn)镃alretinin、D2-40以及CK5/6在兩者都有不同程度的表達(dá)，所以最好選擇WT-1作為間皮的標(biāo)記；③肺小細(xì)胞癌，可以累及胸膜并表現(xiàn)為類似間皮瘤，組織學(xué)形態(tài)上也與小細(xì)胞型MPM有很多相似之處，如細(xì)胞密集、高核漿比等。有作者總結(jié)小細(xì)胞型MPM相比小細(xì)胞肺癌胞漿更多、核呈空泡狀、染色質(zhì)更勻細(xì)并往往有小核仁、沒有凋亡小體，核分裂像也遠(yuǎn)低于小細(xì)胞肺癌，而且小細(xì)胞型MPM不表達(dá)TTF-1、MOC-31以及神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記可與小細(xì)胞肺癌進(jìn)一步鑒別[7]。需要注意的是Calretinin在很大一部分肺小細(xì)胞癌中也有表達(dá)，單純靠它不能鑒別兩者[11]；④乳腺癌，表達(dá)ER、PR、GCDFP-15、Mammaglobin，依靠這些抗體可以與MPM鑒別；⑤惡性黑色素瘤，形態(tài)多樣，主要由上皮樣細(xì)胞和梭形細(xì)胞構(gòu)成且可以沒有色素,有時(shí)容易和MPM混淆，S-100、HMB-45和Melan-A有助于鑒別。需要注意的是轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤有時(shí)可以發(fā)生表型去分化，即失去以上抗體的表達(dá)，此時(shí)的診斷更需謹(jǐn)慎，最好明確之前有無惡性黑色素瘤的病史，如能行電鏡觀察有無黑色素小體是最為穩(wěn)妥的鑒別辦法[12]；⑥上皮樣血管內(nèi)皮瘤，細(xì)胞呈上皮樣，排列成巢狀或條索狀，異型性一般不明顯，一小部分病例可原發(fā)于胸膜，如果對其不熟悉容易誤診為間皮瘤，CD31和CD34對鑒別很有幫助；⑦血管肉瘤，很少見發(fā)生于胸膜，不過其形態(tài)學(xué)變化很大，可以從梭形到上皮樣不等，容易和MPM混淆，鑒別也主要依靠CD31和CD34；⑧滑膜肉瘤，可以導(dǎo)致胸膜彌漫增厚，其雙相分化的形態(tài)需要和雙相型MPM鑒別。滑膜肉瘤的梭形細(xì)胞分布密集、胞漿稀少，至少局部能看到血管周細(xì)胞瘤樣結(jié)構(gòu)，加上CD99、Bcl-2陽性可以和MPM鑒別。在一些鑒別困難的病例做t(X；18)(p11；q11)染色體易位檢測則能很好的幫助明確滑膜肉瘤的診斷；⑨淋巴瘤，上皮樣型MPM有時(shí)會呈實(shí)性、單一的、相對不粘附的細(xì)胞巢團(tuán)，需要和淋巴瘤鑒別，大多數(shù)情況下CD3、CD20加上間皮的標(biāo)記足以區(qū)分兩者；⑩纖維肉瘤、癌肉瘤，兩者均需要和肉瘤樣型MPM鑒別，纖維肉瘤上皮標(biāo)記陰性，加上Calretinin和D2-40可以區(qū)分兩者；而癌肉瘤上皮標(biāo)記為陽性，MPM與之鑒別需要明確的Calretinin和D2-40陽性，而WT-1和CK5/6此時(shí)對鑒別診斷幫助不大。

由于沒有特異的標(biāo)記，MPM與反應(yīng)性間皮增生的鑒別一直是一個(gè)難題，尤其是在細(xì)胞學(xué)診斷時(shí)更為困難。有作者曾提出用Desmin和EMA的抗體組合來區(qū)分兩者，但特異性只有80%左右[13]。 近來用FISH檢測p16基因純合性缺失在鑒別惡性間皮瘤與反應(yīng)性間皮增生之中的作用被越來越多的學(xué)者所認(rèn)可，其報(bào)道的敏感性約為59%～79%，而特異性均為100%[14-16]。本組病例也只在MPM病例組中檢測出了該基因的純合性缺失，而對照組中唯一的1例陽性病例鏡下雖然沒有浸潤但間皮細(xì)胞增生十分顯著，后經(jīng)隨訪證實(shí)為惡性間皮瘤，患者于診斷后的12個(gè)月內(nèi)死亡。于此相應(yīng)的，有作者認(rèn)為在表面間皮細(xì)胞增生的病例中如果FISH檢測到了p16基因的純合性缺失，即便是沒有明確的浸潤，在臨床證據(jù)充分的前提下也可以做出惡性間皮瘤的診斷[17]。

六、細(xì)胞遺傳學(xué)改變

傳統(tǒng)的細(xì)胞遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)MPM都存在不同程度的染色體異常，包括非整倍體及染色體結(jié)構(gòu)改變等。近來隨著二代測序等檢測手段的發(fā)展，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)MPM存在一些關(guān)鍵基因的改變，如p16/CDKN2A、BAP1、NF2以及CUL1，其中最為常見的是位于9p21的p16/CDKN2A基因的純合性缺失，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率最高可以達(dá)到80%[8，18]。除了純合性缺失，p16/CDKN2A基因在MPM中還可以發(fā)生點(diǎn)突變及DNA甲基化，但相對較少而且可以在良性間皮細(xì)胞中檢測到，所以在鑒別良惡性時(shí)應(yīng)用價(jià)值不大[19]。另外需要注意的是p16/CDKN2A基因的改變雖在MPM中發(fā)生率很高但并不為其所特有，不能靠它來幫助MPM與其他惡性腫瘤的鑒別診斷[8]。

七、預(yù)后判斷

目前MPM患者的體力狀況評分和組織學(xué)分型是唯一具有臨床意義的預(yù)后因素[3]?？偟膩碚f，上皮樣MPM的預(yù)后好于肉瘤樣型以及雙相型。但近來發(fā)現(xiàn)一些例外，如多形性MPM的生物學(xué)行為更具有侵襲性，預(yù)后類似于肉瘤樣型以及雙相型，而淋巴組織細(xì)胞樣型的預(yù)后則更類似于上皮樣型，有作者認(rèn)為以上二者的類型應(yīng)該重新劃分[8, 20-21]。另外，一直以來MPM的組織學(xué)分級與預(yù)后的關(guān)系沒有被提及，但最近的研究指出上皮樣型MPM中核分裂像以及核異型性與預(yù)后密切相關(guān)[22]。而p16基因的純合性缺失也被多個(gè)研究證實(shí)是一種提示預(yù)后不良的因素[23-24]。

八、治療

MPM的治療一直很困難，目前的手段主要包括外科手術(shù)、化療以及放療。外科手術(shù)有胸膜外全肺切除術(shù)和減瘤胸膜切除術(shù)/胸膜剝脫術(shù)，其中后者雖然達(dá)不到治愈目的但可以明顯緩解癥狀，而且可在胸腔鏡下完成，對患者的損傷較小。對MPM患者能否從化療中獲益目前還有爭議，歐洲呼吸學(xué)會/歐洲胸外科醫(yī)師學(xué)會的診療指南中指出盡管順鉑單藥不能作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但順鉑聯(lián)合培美曲塞或者雷替曲塞在緩解率和生存期方面均優(yōu)于順鉑單藥。同樣2013年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)胸膜惡性間皮瘤指南中推薦的一線化療藥物也以培美曲塞聯(lián)合鉑類為主[3]。沒有預(yù)后資料表明激進(jìn)的半胸放療可以改善MPM患者的預(yù)后，所以目前放療僅僅作為一種輔助治療手段或者用來緩解癥狀[25]。另外，目前已在進(jìn)行試驗(yàn)的生物靶向藥物均沒有觀察到可靠的療效[3]。所以，就目前來看MPM的治療可能還有很長的一段路需要走。

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(本文編輯：黃紅稷)

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Malignant pleural mesothelioma: clinicopathologic analysis in a consecutive series of 64 patients from a single institution in China

ZhaoYu,FengRuie,ZengXuan,MengZhilang,WuShafei,LuoYufeng,CaoJinling,CuiQuancai.

DepartmentofPathology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing, 100730,China

CuiQuancai,Email:cuiqc@sina.com

Objective To investigate the clinicopathologic characteristics, pathologic diagnosis and differential diagnosis of malignant pleural mesothelioma (MPM). Methods The clinical and histological findings, immunophenotype, p16 FISH deletion and prognosis of 64 cases of MPMs were evaluated with review of the relevant literature. Results All of 43 patients were male and 21 were female, with age from 12 to 78 years. Specimens from surgical removal(14/64,21.9%),biopsy by thoracscope(18/64,28.1%),coarse needle biopsy(32/64, 50%). There were 41 epithelioid MPMs, 20 biphasic MPMs and 3 sarcomatoid MPMs. p16 FISH was used to investigate 29 MPMs and 24 surface mesothelial proliferation cases successfully, homozygous deletion of p16 was find in 15/29 MPMs and 1/24 mesothelial proliferation cases. Of the 15 patients with p16 homozygous deletion, 7 died in 1 year (followed 1-12 months) and 3 survived till now (followed 5-17 months), the median survival was 9 months, the other 5 patients lost to follow-up. Conclusions MPM is a rare disease but its incidence is increasing worldwide, there are no efficient cures for this disease by now. It is difficult to diagnose MPM because of its morphological variety, immunohistochemistry could be helpful and p16 deletion FISH is becoming more important in the differentiation between surface mesothelial proliferation and MPM.

Malignant pleural mesothelioma; p16 gene; FISH; Immunohistochemistry; Diagnosis

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.002

國家自然科學(xué)基金委青年科學(xué)基金項(xiàng)目(81602162)

100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院病理科

崔全才，Email：cuiqc@sina.com

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2016-10-12)