基因多態(tài)性對氨氯地平藥動學(xué)、藥效學(xué)影響的研究進(jìn)展Δ

杜雪，劉濤（1.南充市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川南充637000；2.川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川南充637000）

·綜述講座·

基因多態(tài)性對氨氯地平藥動學(xué)、藥效學(xué)影響的研究進(jìn)展Δ

杜雪1，2＊，劉濤1#（1.南充市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川南充637000；2.川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川南充637000）

目的：了解基因多態(tài)性對氨氯地平藥動學(xué)和藥效學(xué)的影響。方法：筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就藥物基因組學(xué)對氨氯地平藥動學(xué)和藥效學(xué)的影響進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果：細(xì)胞色素P450（CYP）3A、轉(zhuǎn)運體多藥耐藥（MDR）1、L型電壓依賴性鈣通道C和D亞單位基因（CACNA1C和CACNA1D）、心鈉素前體基因（NPPA）和G蛋白B3亞單位D等基因部分位點是影響氨氯地平藥動學(xué)、藥效學(xué)的重要因素。結(jié)論：基因多態(tài)性與氨氯地平藥動學(xué)、藥效學(xué)顯著相關(guān)。

氨氯地平；基因多態(tài)性；藥物基因組學(xué)；藥動學(xué)；藥效學(xué)

氨氯地平作為長效二氫吡啶類鈣離子通道阻滯藥的代表藥物之一，具有降壓持續(xù)時間長、療效穩(wěn)定的特點，臨床應(yīng)用廣泛[1]。美國抗高血壓和降脂治療預(yù)防心肌梗死試驗（ALLHAT）結(jié)果顯示，單用氨氯地平降壓達(dá)標(biāo)率為66.3%，而我國人群單用氨氯地平降壓達(dá)標(biāo)率為58.6%[1-2]。經(jīng)研究證實，基因多態(tài)性是造成藥物臨床療效差異的主要原因之一[3]。隨著人類基因組計劃的完成及二代基因組測序技術(shù)的興起，以個體化治療為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式必將成為醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展的必然結(jié)果。鑒于此，筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，擬就藥物基因組學(xué)對氨氯地平藥動學(xué)和藥效學(xué)的影響進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為其個體化給藥提供參考。

1 細(xì)胞色素P450（CYP）3A基因多態(tài)性對氨氯地平藥動學(xué)、藥效學(xué)的影響

CYP代謝酶系統(tǒng)是人體藥物代謝最重要的酶系統(tǒng)，CYP3A是CYP最主要的亞家族，CYP3A4和CYP3A5是組成該亞家族最重要的成員，主要分布在肝組織中，參與約50%的藥物代謝[4]。氨氯地平作為CYP3A酶的底物之一，主要經(jīng)肝CYP3A4酶和CYP3A5酶催化代謝成無活性的代謝產(chǎn)物[5]，其在肝的代謝過程主要通過脫氫作用形成產(chǎn)物M9，M9由CYP3A4酶和CYP3A5酶催化代謝的比例為100∶11，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。基于此，Zhu Y等[6]的研究顯示，氨氯地平的代謝主要取決于CYP3A4酶，與CYP3A5酶無關(guān)。目前，已發(fā)現(xiàn)超過30余種CYP3A4單核苷酸多態(tài)性。劉盈等[7]的研究給予氨氯地平降壓，結(jié)果顯示CYP3A4*1G*1G基因型患者舒張壓（DBP）明顯低于CYP3A4*1G*1與CYP3A4*1*1基因型患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示可能與CYP3A4*1G突變使酶活性增強，進(jìn)而增加氨氯地平的清除有關(guān)。Bhatnagar V等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP3A4 T16090C C等位基因的患者和攜帶CYP3A4 A392G A等位基因的女性患者更容易達(dá)到平均動脈壓（MAP）目標(biāo)值，其中CYP3A4 A392G基因突變只對女性患者有影響，可能是由于藥物轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白（P-gp）在男性中表達(dá)為女性的3～4倍的原因[8]。

CYP3A4酶和CYP3A5酶底物相似，CYP3A5酶對底物有更強的代謝能力[9]。CYP3A5基因多態(tài)性與氨氯地平的代謝和消除相關(guān)，其多個突變等位基因中，第3個內(nèi)含子CYP3A5*3（6986 A→G）單核苷酸多態(tài)性影響酶的表達(dá)，是引起酶活性差異的主要原因，CYP3A5*3純合子的mRNA表達(dá)水平顯著少于野生型CYP3A5*l等位基因攜帶者，導(dǎo)致CYP3A5酶活性降低或缺失，故CYP3A5*3*3攜帶者被稱作是CYP3A5蛋白不表達(dá)個體[10]，且CYP3A5*3等位基因在人群的分布具有種族差異，白種人群中約為93%，亞洲人群約為74%，我國人群約為75%[11]。由此可見，CYP3A5*3*3很可能是引起藥物療效差異的重要原因。Cai J等[12]的研究顯示，攜帶CYP3A5*3*3基因型的高血壓患者使用氨氯地平較CYP3A5*1*1型患者降壓療效顯著（P＜0.05）。由此推測，CYP3A5*3等位基因攜帶者在氨氯地平的代謝過程中比CYP3A5*1攜帶者具有更高的血藥濃度。然而，Zhang YP等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5*1攜帶者比CYP3A5*3*3對氨氯地平有更低的表觀清除率及相對高的血藥濃度（P＜0.05）；Zhou LY等[14]的研究顯示，CYP3A5*3和CYP3A4*1G具有較強的“連鎖效應(yīng)”，并且二者與鈣拮抗藥（地爾硫）的代謝與消除均有重要的相關(guān)性，其中CYP3A5*3和CYP3A4*1*1基因型攜帶者比CYP3A5*1*1和CYP3A4*1G基因型攜帶者有更高的藥物分布容積、藥-時曲線下面積以及更多的代謝產(chǎn)物（P＜0.05）。筆者認(rèn)為，CYP3A5基因多態(tài)性是引起氨氯地平個體代謝差異的重要因素，但現(xiàn)有文獻(xiàn)尚不能對此作出明確解釋，并可能存在其他基因[孕烷X受體（PXR）或者三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子B亞家族成員1（ABCB1）等]與CYP3A5共同作用于氨氯地平的代謝與消除。

2 轉(zhuǎn)運體多藥耐藥（MDR）1基因多態(tài)性對氨氯地平藥動學(xué)、藥效學(xué)的影響

MDR1位于染色體7q21-12，其編碼的P-gp位于小腸和膽道上皮細(xì)胞中，屬于三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白。P-gp通過將不同藥物由細(xì)胞膜內(nèi)轉(zhuǎn)運至細(xì)胞外，起到調(diào)控藥物代謝的作用。目前，已發(fā)現(xiàn)MDR1的單核苷酸多態(tài)性超過50種，其中與氨氯地平代謝相關(guān)的主要包括C1236T、C3435T、G2677T/A等3個基因位點。劉盈等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶MDR1 C1236T CC基因型的高血壓患者服用氨氯地平后，收縮壓（SBP）下降幅度顯著高于MDR1 C1236T CT和MDR1 C1236T TT基因型患者，MDR1 G2677T/A各基因型中AA基因型患者血壓下降幅度最大（P＜0.05）；另有研究顯示，MDR1 3435C＞T突變能夠影響氨氯地平的血漿濃度，但其各基因型患者治療前后SBP和DBP下降幅度的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[15]。此外，CYP3A5*3和MDR1 C3435T間存在“連鎖效應(yīng)”。Huang Y等[16]的研究就CYP3A5和MDR1基因多態(tài)性進(jìn)行分析，預(yù)測氨氯地平對腎移植后高血壓患者的有效性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氨氯地平對同時攜帶CYP3A5*3*3和MDR1 3435 CT/TT基因的患者具有較好的降壓療效。由于MDRl基因突變影響了P-gp的表達(dá)及其活性，從而改變了底物藥物的藥動學(xué)特征，且MDR1各基因多態(tài)性位點與其他單核苷酸多態(tài)性構(gòu)成的單倍體對藥物代謝可能存在某種協(xié)同效應(yīng)，從而增強或減弱藥物的療效。

3 鈣離子通道受體基因多態(tài)性對氨氯地平藥動學(xué)、藥效學(xué)的影響

L型電壓依賴性鈣通道（L-VDDC）受體由α1、α2、β、γ和δ等5個亞單位組成，其中α1亞單位為其主要功能亞單位。α1C亞基對血管功能和血壓有重要的調(diào)控作用，也是鈣離子通道阻滯藥的主要結(jié)合部位和作用靶點[17]。研究顯示，L-VDDC的C亞單位基因（CACNA1C）和D亞單位基因（CACNA1D）多態(tài)性與氨氯地平臨床療效的個體差異相關(guān)[18]。Bremer T等[19]研究納入給予單一鈣離子通道拮抗藥的高血壓患者（高加索人群）120例，結(jié)果顯示CACNA1C單核苷酸多態(tài)性位點rs2238032、rs2239050、rs2239128與氨氯地平和非洛地平的降壓效果存在顯著相關(guān)性，其中rs2238032位點對降壓療效的影響最為顯著，其治療有效的患者比例達(dá)67%，而攜帶rs2239050和rs2239128位點的患者均為52%；rs2238032 TT基因型患者對鈣離子通道拮抗藥的降壓反應(yīng)明顯強于GG基因型；rs2239050 GG基因型較CC基因型有更好的降壓效果，rs2239128各基因型間降壓效果存在差異，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

景林德等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，CACNA1C基因單核苷酸多態(tài)性位點rs2239050和rs2239128與氨氯地平的降壓效果存在相關(guān)性，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能與該研究的樣本量小有關(guān)。INVEST-GENE研究[21]提示，CACNA1C單核苷酸多態(tài)性位點rs1051375 GG基因型患者的降壓效果弱于A等位基因攜帶者（P＜0.05），與景林德等[20]的研究結(jié)果相反。α1C亞基作為鈣離子通道阻滯藥的主要結(jié)合部位和作用靶點，CACNA1C基因突變必然會改變鈣離子通道受體的表達(dá)與活性，使氨氯地平的臨床療效顯示出個體差異。因此，上述研究呈現(xiàn)出相互矛盾的結(jié)果，其可能的原因與基因分布頻率的種族差異、環(huán)境、研究樣本量等因素有關(guān)，故仍需進(jìn)一步的研究證實。

Kamide K等[18]的研究納入給予多種二氫吡啶類鈣離子通道阻滯藥的日本高血壓患者161例，旨在探討CACNA1C多個位點基因多態(tài)性與患者降壓效果的相關(guān)性。結(jié)果顯示，rs2238032、rs2239050和rs2239128并未顯示出關(guān)聯(lián)性；CACNA1D的5個位點（rs219847 G＞A、rs312481 G＞A、rs3774414 C＞T、rs3774425 G＞A、rs3774426 C＞T）的突變等位基因頻率大于5%。CACNA1D rs312481 G＞A、rs3774426 C＞T基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓患者給予鈣離子通道阻滯藥的降壓效果顯著相關(guān)，rs312481 G＞A GG基因型患者給予鈣離子通道阻滯藥較GA+AA基因型對SBP和DBP的敏感性更高，rs3774426 C＞T CC基因型患者降壓效果顯著優(yōu)于CT和TT基因型，CACNA1C 527974 G＞A GA+AA的患者降壓效果顯著優(yōu)于其他基因型（P＜0.05）。

鈣離子通道輔助β亞基（CACNB2）編碼電壓門控離子通道β2亞基，定位于染色體10p12，主要通過與α亞基結(jié)合調(diào)節(jié)L-VDDC活性，改變鈣離子內(nèi)流的數(shù)量，影響α 1亞基的功能。李清賢等[22]的研究顯示，CACNB2的6個單核苷酸多態(tài)性位點（rs11014166 A＞T、rs7069292 T＞C、rs10764319 C＞T、rs7099380 A＞G、rs2228645 C＞T和rs2357928 A＞G）中，rs11014166 AA基因型患者服用鈣離子通道阻滯藥的降壓有效率高于AT+TT基因型患者（P＜0.05）。目前，對于CACNA1D和CACNB2與鈣離子通道阻滯藥的相關(guān)性研究尚不充分，但可以確定二者對鈣離子通道阻滯藥的藥動學(xué)有不可忽視的影響。

4 心鈉素前體基因（NPPA）基因多態(tài)性對氨氯地平藥動學(xué)、藥效學(xué)的影響

NPPA位于人染色體1p36.22，由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成，其編碼產(chǎn)物為心房鈉尿肽（ANP）前體[22]。NPPA可能對某些降壓藥的臨床療效有一定的調(diào)節(jié)作用。Lynch AI等[23]的研究納入38 462例高血壓患者，分別采用4種不同類型的降壓藥進(jìn)行治療（氯噻酮、氨氯地平、賴諾普利和多沙唑嗪）。結(jié)果顯示，NPPA T2238C CC基因型攜帶者對氯噻酮的降壓反應(yīng)優(yōu)于其他3組（P＜0.001）；而氨氯地平組TT基因型攜帶者和氯噻酮組CC基因型攜帶者對心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)后獲益較其他基因型患者更明顯（P＜0.05）。

5 G蛋白B3亞單位（GNB3）基因多態(tài)性對氨氯地平藥動學(xué)、藥效學(xué)的影響

GNB3位于染色體12p13，其編碼產(chǎn)物G蛋白是具有內(nèi)源鳥苷三磷酸（GTP）酶活性的一類細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，G蛋白與G蛋白偶聯(lián)受體之間的交互作用，是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)過程中的關(guān)鍵步驟，其基因多態(tài)性可能通過影響G蛋白的表達(dá)與活性，從而影響氨氯地平的臨床療效。Zhang ZL等[24]的研究顯示，G蛋白在高血壓的發(fā)生與進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，GNB3 C825T與替米沙坦降壓療效相關(guān)，TT基因型攜帶者治療4周后的DBP和MAP均較CC基因型攜帶者高（P＜0.01），而氨氯地平組患者的基因型與SBP、DBP和MAP均無關(guān)。目前，GNB3基因多態(tài)性與氨氯地平藥動學(xué)的相關(guān)性研究尚不充分，仍需進(jìn)一步研究證實。

6 其他相關(guān)基因多態(tài)性對氨氯地平藥動學(xué)、藥效學(xué)的影響

陽國平[25]的研究發(fā)現(xiàn)，CYP氧化還原酶（POR）A503V基因多態(tài)性可導(dǎo)致肝CYP3A酶活性增加，并對氨氯地平的代謝存在一定的影響，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。另有研究顯示，孕烷X受體（PXR）11156A＞C、11193T＞C、8055C＞T和PXR*1B/*1B一定程度上可影響健康人氨氯地平的藥動學(xué)參數(shù)，但對連續(xù)服用氨氯地平的原發(fā)性高血壓患者的穩(wěn)態(tài)谷濃度和降壓效果并無顯著影響[26]。Suonsyrj? T等[27]對208例芬蘭高血壓患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明內(nèi)收蛋白a亞單位（ADD1）Gly460Trp、血管緊張素原（AGT）Met235Thr、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）插入/缺失和血管緊張素Ⅱ-1型受體（AGTR1）1166A/C等位點的基因多態(tài)性對氧氯地平的降壓效果均沒有顯著影響。

7 結(jié)語

影響氨氯地平療效個體差異的基因較多，其中CYP3A、MDR1和鈣離子通道受體基因多態(tài)性均與氨氯地平療效個體差異明顯相關(guān)，但現(xiàn)有文獻(xiàn)尚不能對此作出明確解釋。由于可能存在影響的多態(tài)性位點較多，單個位點的影響作用容易被忽視，因此需要聯(lián)合多個基因及位點研究藥物療效差異的共同影響因素。目前，大部分研究集中于對氨氯地平藥動學(xué)的影響，且研究結(jié)果存在爭議。部分研究樣本量較小，人群分布單一，有待大樣本、高質(zhì)量的研究將藥物基因組學(xué)充分應(yīng)用于臨床，以實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療，優(yōu)化個體化治療方案，使患者的臨床治療最大獲益。

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R969.1；R969.4

A文章編號1001-0408（2017）14-2005-05

2016-06-15

2017-03-20）

（編輯：陶婷婷）

四川省醫(yī)學(xué)會“施惠達(dá)”科研課題項目（No.SHD11-15）

＊碩士研究生。研究方向：心血管內(nèi)科。電話：0817-2258604。E-mail：zitongss@sina.com

#通信作者：主任醫(yī)師，教授。研究方向：心血管內(nèi)科。電話：0817-2258604。E-mail：nclt456@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.38