尿道下裂流行病學(xué)及其危險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)狀

徐國(guó)順，倪建鑫，薛 慶，于 磊

·新進(jìn)展·

尿道下裂流行病學(xué)及其危險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)狀

徐國(guó)順，倪建鑫，薛 慶，于 磊*

尿道下裂居于常見(jiàn)的男性先天性生殖器畸形第2位，近20～40年，全世界范圍發(fā)病率報(bào)道不一，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，且存在地理、區(qū)域及種族差異。目前絕大多數(shù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)來(lái)自國(guó)外，國(guó)內(nèi)尿道下裂流行病學(xué)及其危險(xiǎn)因素的調(diào)查研究相對(duì)匱乏。本文就尿道下裂流行病學(xué)及其危險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)狀做一綜述，旨在為今后該領(lǐng)域的繼續(xù)研究提供幫助。

尿道下裂；流行病學(xué)；危險(xiǎn)因素；綜述

徐國(guó)順，倪建鑫，薛慶，等.尿道下裂流行病學(xué)及其危險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(30)：3827-3834.[www.chinagp.net]

XU G S,NI J X,XUE Q,et al.Research status of epidemiology and risk factors of hypospadias[J].Chinese General Practice，2017，20(30)：3827-3834.

尿道下裂指尿道異常開(kāi)口于陰莖、陰囊腹部或會(huì)陰，是最常見(jiàn)的男性泌尿生殖器畸形，是繼隱睪癥之后第2位常見(jiàn)的男性先天性疾病[1]。尿道下裂可能與基因突變、內(nèi)分泌紊亂、環(huán)境污染、雄激素受體異常等相關(guān)，其發(fā)病原因及機(jī)制至今在學(xué)術(shù)界尚未達(dá)成共識(shí)。由于患者不能正常排尿，嚴(yán)重影響其身心健康，給個(gè)人及家庭均帶來(lái)沉重的思想和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，尿道下裂越來(lái)越受到各國(guó)學(xué)者的廣泛關(guān)注，然而目前國(guó)內(nèi)尿道下裂流行病學(xué)及其危險(xiǎn)因素的研究匱乏，開(kāi)展此類(lèi)研究顯得尤為重要。現(xiàn)對(duì)全世界范圍內(nèi)尿道下裂流行病學(xué)及其危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)行綜述如下。

1 尿道下裂流行病學(xué)特征

1.1 尿道下裂發(fā)病率及趨勢(shì) 尿道下裂是由于前尿道發(fā)育不全而導(dǎo)致尿道開(kāi)口達(dá)不到正常位置的先天性畸形，然而病因機(jī)制尚不清楚。世界各地的相關(guān)研究表明，從19世紀(jì)80年代開(kāi)始尿道下裂發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，其主要證據(jù)來(lái)源于數(shù)據(jù)庫(kù)的資料分析及流行病學(xué)研究，也有基礎(chǔ)研究佐證，匈牙利和英國(guó)最早開(kāi)始，澳大利亞、美國(guó)、北歐國(guó)家緊隨其后；相反，也有大量研究表明尿道下裂發(fā)病率處于穩(wěn)定或下降趨勢(shì)[2]。

本研究背景：

尿道下裂作為常見(jiàn)的男性生殖系統(tǒng)先天性畸形之一，多數(shù)研究報(bào)道表明全世界范圍其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，且存在地理、區(qū)域及種族差異。尿道下裂的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，絕大多數(shù)尿道下裂流行病學(xué)及其危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究數(shù)據(jù)來(lái)自國(guó)外，國(guó)內(nèi)的調(diào)查研究相對(duì)匱乏。本文通過(guò)整理分析大量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，了解目前尿道下裂流行病學(xué)及其危險(xiǎn)因素的研究前沿，為下一步尿道下裂的相關(guān)研究奠定基礎(chǔ)。

基于人群的研究報(bào)道中，來(lái)自匈牙利先天性畸形病例對(duì)照研究表明，1980—1996年,匈牙利尿道下裂發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[3]。來(lái)自美國(guó)阿肯色州出生缺陷監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)表明，1998—2007年，新生兒尿道下裂發(fā)病率為74.2‰，其中1998—2002年為66.9‰，2003—2007年為81.0‰[4]。來(lái)自丹麥的研究表明，1986—2009年，丹麥菲英郡新生兒尿道下裂總體發(fā)病率為16.9‰，2000—2009年與1986—1999年相比，新生兒尿道下裂發(fā)病率呈明顯升高趨勢(shì)[5]。一項(xiàng)來(lái)自瑞典的全國(guó)范圍的研究表明，1973—1990年新生兒尿道下裂發(fā)病率約4.5‰，且在接下來(lái)的10年將上升至8.0‰[6]。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的研究表明，1999—2008年，中國(guó)男性嬰兒尿道下裂發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[7]。然而，來(lái)自澳大利亞的研究顯示，2001—2010年，澳大利亞新南威爾士州新生兒尿道下裂總體發(fā)病率為35.1‰，且基本保持不變[8]。來(lái)自歐洲23個(gè)先天異常監(jiān)測(cè)中心的一項(xiàng)大樣本研究表明，2001—2010年，歐洲的尿道下裂總體發(fā)病率為18.61‰，基本維持穩(wěn)定[9]。來(lái)自波多黎各衛(wèi)生部門(mén)出生缺陷預(yù)防與監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，2007—2010年，波多黎各新生兒尿道下裂發(fā)病率為30.2‰，且保持相對(duì)穩(wěn)定[10]。并且，來(lái)自美國(guó)德克薩斯州出生缺陷登記所的數(shù)據(jù)表明，1999—2008年新生兒尿道下裂總體發(fā)病率為46.8‰，中段型、后段型尿道下裂發(fā)病率為3.9‰。相對(duì)于1999年，2005—2007年中段型、后段型尿道下裂發(fā)病率明顯下降[11]。

基于醫(yī)院的研究報(bào)道中，來(lái)自6個(gè)不同國(guó)家(哥倫比亞、玻利維亞、巴西、阿根廷、智利、烏拉圭)159家醫(yī)院的一項(xiàng)研究表明，全球范圍內(nèi)新生兒尿道下裂發(fā)病率為11.3‰，區(qū)域聚集增加了尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，海拔高于2 000 m是發(fā)生尿道下裂的保護(hù)因素[12]。另外，來(lái)自伊朗東北部的一家私人醫(yī)院2006年10月—2008年9月的出生監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，該地區(qū)新生兒尿道下裂發(fā)病率為4.0‰，且尿道下裂患兒大多數(shù)出生在夏季，而冬季較少[13]。

一項(xiàng)關(guān)于全球范圍尿道下裂發(fā)病率的研究表明，世界各地新生兒尿道下裂平均發(fā)病率不盡相同，歐洲為19.9‰，北美洲為34.2‰，南美洲為5.2‰，亞洲為0.6‰～69.0‰，非洲為5.9‰，澳大利亞為17.1‰～34.8‰，這其中有地理、區(qū)域、種族的差異[2]。亞洲馬來(lái)西亞新生兒尿道下裂發(fā)病率最低(0.6‰)，歐洲北部丹麥新生兒尿道下裂發(fā)病率最高(464‰)；然而，多數(shù)研究報(bào)道新生兒尿道下裂發(fā)病率為5‰～50‰[2]。

1.2 尿道下裂的區(qū)域差異 尿道下裂的分布存在區(qū)域差異。來(lái)自美國(guó)北卡羅萊納州出生缺陷監(jiān)測(cè)中心的數(shù)據(jù)研究表明，2003—2005年，該州嚴(yán)重的尿道下裂患兒高度聚集在東部中心區(qū)域，包括從事農(nóng)業(yè)工作在內(nèi)的環(huán)境因素可能在尿道下裂區(qū)域分布中發(fā)揮重要作用[14]。一項(xiàng)波多黎各的病例對(duì)照研究表明，尿道下裂患者主要聚集在波多黎各北部中心區(qū)域[10]。來(lái)自美國(guó)德克薩斯州的數(shù)據(jù)表明，該州北部地區(qū)新生兒尿道下裂發(fā)病率明顯高于墨西哥灣沿岸地區(qū)[11]。

2 尿道下裂的分類(lèi)及特征

目前，尿道下裂最為公認(rèn)的臨床分型為DUCKETT臨床分型，主要分為前段型(尿道口位于陰莖頭腹側(cè)面，正常尿道口的下端或冠狀溝)、中段型(尿道口位于陰莖干)、后段型(尿道口位于陰莖根部及陰囊之間、陰囊、會(huì)陰)。尿道下裂常表現(xiàn)為一個(gè)孤立狀態(tài)，但也可同時(shí)合并其他畸形，特別是泌尿生殖系統(tǒng)畸形，最常見(jiàn)的畸形是單側(cè)或雙側(cè)隱睪癥、小陰莖(新生兒陰莖背側(cè)長(zhǎng)度小于2.5 cm)[15]。而來(lái)自歐洲[9]和波多黎各[10]的研究結(jié)果證實(shí)了尿道下裂中單純性尿道下裂最為常見(jiàn)的觀(guān)點(diǎn)，但不同的是在合并其他畸形時(shí)，以合并心血管畸形的患兒最常見(jiàn)[10]。同時(shí)，來(lái)自美國(guó)[4]、澳大利亞[8]、丹麥[5]、荷蘭[16-17]的研究均表明，尿道下裂臨床分型中以前段型最為常見(jiàn)。許海華等[18]研究表明，尿道下裂的嚴(yán)重程度與直腸肛門(mén)畸形的發(fā)病率存在關(guān)系，兩種疾病可能擁有共同的致病或易患因素。林云華等[19]研究發(fā)現(xiàn)，不同類(lèi)型的先天性心臟病合并尿道下裂的發(fā)病率不同，先天性心臟病與尿道下裂可能擁有共同的致病或易患因素。COX等[20]研究發(fā)現(xiàn)，低出生體質(zhì)量與除尿道下裂之外的其他生殖器畸形也存在關(guān)系。

3 尿道下裂危險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)狀

3.1 內(nèi)分泌干擾物 1991年7月，Wingspread會(huì)議首次提出“內(nèi)分泌干擾物”(EDs)這一術(shù)語(yǔ)，認(rèn)為人工合成化學(xué)物質(zhì)可以通過(guò)各種途徑干擾人類(lèi)的內(nèi)分泌系統(tǒng)(胚胎發(fā)育階段尤為敏感)，對(duì)人類(lèi)的健康特別是生殖健康產(chǎn)生不同程度的危害，還可危及后代。自此，EDs對(duì)人類(lèi)內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾作為全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題而受到廣泛關(guān)注。EDs主要來(lái)源于農(nóng)藥、石油、電子、涂料、塑料、醫(yī)藥及某些食物，分為三大類(lèi)：工業(yè)化合物類(lèi)、農(nóng)藥類(lèi)和激素類(lèi)。工業(yè)化合物類(lèi)包括樹(shù)脂原料及增塑劑、防腐劑、工業(yè)副產(chǎn)品以及某些重金屬等；農(nóng)藥類(lèi)包括殺真菌劑、殺蟲(chóng)劑、除草劑等；激素類(lèi)包括合成雌激素和植物類(lèi)雌激素等。伴隨著全球工業(yè)化進(jìn)程的快速發(fā)展和人類(lèi)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，大量人工合成的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入人類(lèi)生產(chǎn)、生活領(lǐng)域，為人類(lèi)生活帶來(lái)極大便利的同時(shí)，也造成了嚴(yán)重的環(huán)境污染，并通過(guò)空氣、水源、土壤、食物鏈等多種暴露途徑危害人類(lèi)的健康，甚至潛在威脅人類(lèi)的生存。在曾經(jīng)被認(rèn)為是“安全”的低劑量暴露條件下，人們生產(chǎn)生活中廣泛接觸的一些化學(xué)合成物質(zhì)也會(huì)干擾人類(lèi)的內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而對(duì)人體的生殖、發(fā)育等產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

隨著尿道下裂發(fā)病率的不斷上升，許多國(guó)家尤其是發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)提出假設(shè)：人們暴露于雌激素環(huán)境和抗雄激素環(huán)境頻率的增加可能促進(jìn)了尿道下裂的發(fā)病[21-22]。一項(xiàng)來(lái)自法國(guó)的未發(fā)生基因突變的尿道下裂患兒的多中心前瞻性研究結(jié)果顯示，EDs是尿道下裂的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，職業(yè)暴露和環(huán)境暴露的共同作用明顯增加了新生兒尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中包括涂料(16.0%)、洗滌劑(11.0%)、農(nóng)藥(9.0%)、化妝品(5.6%)、工業(yè)化學(xué)物(4.0%)[23]。QIN等[24]研究已證實(shí)，EDs在尿道下裂的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。

3.1.1 工業(yè)化合物類(lèi) 在工業(yè)中，鄰苯二甲酸酯類(lèi)化合物(PAEs)是一種產(chǎn)量大、用途廣的有機(jī)化合物，被廣泛應(yīng)用于軟性聚氯乙烯(PVC)產(chǎn)品中。塑料、兒童玩具及常用的日用品(如香皂、洗發(fā)水和香水等)外包裝均含有PAEs。在有關(guān)PAEs與尿道下裂關(guān)系的研究中，關(guān)于鄰苯二甲酸酯(DEHP)、雙酚基丙烷(BPA)、環(huán)氧氯丙烷(PECH)的研究相對(duì)較多，且主要集中在分子水平層面。DEHP是一種使用非常廣泛的增塑劑，其在患者體內(nèi)的水平與尿道下裂之間的關(guān)聯(lián)已被證實(shí)[25]。相關(guān)研究表明，暴露于BPA與尿道下裂的發(fā)生存在聯(lián)系[26-27]。常用于橡膠制造等的PECH也被證實(shí)對(duì)泌尿生殖系統(tǒng)有毒害作用，易導(dǎo)致尿道下裂的發(fā)生[28]。

3.1.2 農(nóng)藥類(lèi) 殺蟲(chóng)劑和除草劑及其代謝產(chǎn)物是環(huán)境中最主要的農(nóng)藥殘留物。2009年一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，母親與父親職業(yè)性暴露于農(nóng)藥環(huán)境與新生兒尿道下裂均存在正相關(guān)關(guān)系〔母親：RR=1.36,95%CI=(1.04，1.77)；父親：RR=1.19,95%CI=(1.00，1.41)〕[29]。莠去津(一種除草劑)也被證實(shí)對(duì)泌尿生殖系統(tǒng)有害，與尿道下裂的發(fā)生存在關(guān)系[28]。

3.1.3 激素類(lèi)

3.1.3.1 雌激素 具有抗雄激素性能的類(lèi)固醇激素可誘發(fā)尿道下裂，雖然尚未在臨床試驗(yàn)中獲得證實(shí)，但相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)[30-33]。來(lái)自匈牙利的研究表明，炔雌烯醇、炔雌醇與單純性尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加存在關(guān)系[3]。CARMICHAEL等[34]研究發(fā)現(xiàn)，在使用黃體酮保胎的母親中，其新生兒尿道下裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1倍，但是口服避孕藥中的黃體酮與尿道下裂無(wú)關(guān)聯(lián)。另有研究表明，盡管避孕藥富含雌激素，但口服避孕藥未被證實(shí)與尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高存在關(guān)聯(lián)[35]。這種不一致性可能是因?yàn)槎唿S體酮類(lèi)型和劑量以及作用機(jī)制不同。然而，一項(xiàng)美國(guó)多中心的病例對(duì)照研究表明，母親口服避孕藥中的黃體酮與尿道下裂存在關(guān)聯(lián)[36]。同時(shí)，一項(xiàng)荷蘭的病例對(duì)照研究也表明，母親孕期服用避孕藥增加了中段型、后段型尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。

己烯雌酚(DES)是一種人工合成的雌激素，1940—1971年被指定用于預(yù)防流產(chǎn)、早產(chǎn)及妊娠相關(guān)的并發(fā)癥。KLIP等[37]研究發(fā)現(xiàn)，孕期服用DES的母親生育的男性后代患尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)增加20倍。同樣，其他研究結(jié)果也證實(shí)了DES會(huì)增加尿道下裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[38-41]。這表明DES在胎兒生殖結(jié)構(gòu)發(fā)育過(guò)程中可能起到一定作用。

3.1.3.2 植物雌激素 300多種植物可產(chǎn)生至少20種植物雌激素，植物雌激素對(duì)泌尿生殖系統(tǒng)存在毒害作用已被證實(shí)，其可導(dǎo)致尿道下裂的發(fā)生[28]。然而，一項(xiàng)基于人群的多國(guó)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，大量攝入一些植物雌激素(如大豆黃素、染料木黃酮、甘油、亞麻木脂素等)與中段型、后段型尿道下裂存在低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性，但是低攝入與尿道下裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)聯(lián)[42]。

3.2 輔助生殖技術(shù)及胎兒異常

3.2.1 輔助生殖技術(shù) 輔助生殖技術(shù)可增加新生兒尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。大量研究發(fā)現(xiàn)，卵母細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)單精子注射(ICSI)[43-49]和體外受精聯(lián)合胚胎移植技術(shù)〔試管嬰兒(IVF)〕[6,43,50]會(huì)增加尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的研究表明，ICSI/IVF可增加早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[51]。并且，一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，對(duì)于增加泌尿生殖系統(tǒng)畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而言，ICSI較IVF稍高[50]。然而，一些研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)或不確定IVF會(huì)增加尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[45-46,49]。

3.2.2 胎兒異常 一項(xiàng)基于人群的病例對(duì)照研究表明，早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量會(huì)明顯增加單純性尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[52]。同時(shí)，丹麥一項(xiàng)關(guān)于1980-01-01至2008-12-31出生的934 538例男性胎兒的研究結(jié)果表明，早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量均與包括尿道下裂在內(nèi)的泌尿生殖系統(tǒng)畸形存在強(qiáng)相關(guān)性[53]。其他相關(guān)研究也表明，早產(chǎn)與低出生體質(zhì)量與尿道下裂存在關(guān)聯(lián)[10,54]。另有研究進(jìn)一步證明，低出生體質(zhì)量與尿道下裂特別是后段型尿道下裂存在強(qiáng)相關(guān)性[55]。一項(xiàng)丹麥的研究還表明，尿道下裂與極低出生體質(zhì)量(VLBW)之間存在關(guān)聯(lián)，二者可能存在共同的致病因素[5]。

一項(xiàng)來(lái)自瑞典全國(guó)范圍的研究表明，小于胎齡兒、雙胞胎會(huì)增加尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。同樣，一項(xiàng)來(lái)自荷蘭的病例對(duì)照研究表明，雙胞胎/三胞胎、小于胎齡兒及早產(chǎn)兒與尿道下裂，特別是后段型尿道下裂存在關(guān)聯(lián)[17]。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)全國(guó)出生缺陷預(yù)防研究所(National Birth Defects Prevention Study)的大樣本量研究發(fā)現(xiàn)，與中段型尿道下裂相比，早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量?jī)汉托∮谔g兒與后段型尿道下裂的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)[43]。來(lái)自伊朗東北部一家私人醫(yī)院和我國(guó)安徽省某醫(yī)院的研究數(shù)據(jù)均表明，雙胞胎或三胞胎會(huì)增加尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13,56]。同樣，來(lái)自美國(guó)猶他州的研究也表明，雙胞胎會(huì)增加尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且這種風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)因母親的年齡而改變[57]。

3.3 母親特征及孕期情況

3.3.1 母親特征 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖的母親生育的后代患尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)增加[58-59]。有研究表明，母親年齡≥40歲與尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加存在關(guān)聯(lián)[10-11,60]。另有研究表明，與對(duì)照組相比，尿道下裂病例組母親年齡更大[14,61-62]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，母親年齡>35歲和<18歲會(huì)增加尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[56]。然而，一項(xiàng)歐洲多中心大樣本研究表明，母親年齡與尿道下裂無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[9]；中國(guó)的一項(xiàng)研究也得到同樣的結(jié)果[7]；但也有研究結(jié)論恰恰相反[63]。同時(shí)也有研究表明，母親體質(zhì)量偏低與尿道下裂的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)[64]。

大量研究表明，與對(duì)照組相比較，尿道下裂病例組母親常分娩次數(shù)更少[13-14,17,61]。國(guó)內(nèi)研究結(jié)果顯示，尿道下裂與母親分娩次數(shù)并無(wú)關(guān)聯(lián)[7,56]。來(lái)自美國(guó)的研究表明，非西班牙裔母親生育的后代患尿道下裂的概率更高[11,14,61]。一項(xiàng)針對(duì)瑞典全國(guó)范圍的研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)自亞洲或歐洲大陸的父母生育的后代患尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)更高[6]。一項(xiàng)來(lái)自新西蘭的研究發(fā)現(xiàn)，歐洲人生育的后代患尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)最高，相比之下，太平洋、亞洲及毛利人生育的后代患此病的風(fēng)險(xiǎn)要低40%左右[65]。一項(xiàng)關(guān)于中段型、后段型尿道下裂危險(xiǎn)因素的研究表明，母親年齡、分娩次數(shù)與中段型、后段型尿道下裂均存在關(guān)聯(lián)；后段型尿道下裂患兒的母親更可能是非西班牙裔黑人或亞洲人；母親年齡、初產(chǎn)與后段型尿道下裂的關(guān)聯(lián)性較中段型尿道下裂更強(qiáng)[43]。

在針對(duì)母親自身疾病與尿道下裂之間的關(guān)系研究中，一項(xiàng)來(lái)自匈牙利的研究表明，母親宮頸糜爛與新生兒?jiǎn)渭冃阅虻老铝训陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)[3]。但來(lái)自丹麥的研究未發(fā)現(xiàn)確切的證據(jù)證實(shí)母親炎性腸病與新生兒尿道下裂之間存在關(guān)聯(lián)[66]。

3.3.2 母親孕期情況 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，母親孕早期惡心嘔吐會(huì)增加新生兒尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[58,67]，妊娠期高血壓、子癇前期與新生兒尿道下裂也存在相關(guān)性[7,54]。一項(xiàng)基于人群的病例對(duì)照研究結(jié)果證實(shí)，母親妊娠期高血壓而未治療和孕后期用藥治療均與新生兒尿道下裂存在關(guān)聯(lián)[68]。相關(guān)研究顯示，妊娠期高血壓和子癇前期的母親生育的后代患尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍[52,58,69-70]。

一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果表明，慢性高血壓母親在孕早期用藥治療會(huì)增加胎兒前段型尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，未用藥治療的子癇前期與中段型、后段型尿道下裂存在關(guān)聯(lián)[71]。另一項(xiàng)研究也表明，妊娠期高血壓與中段型、后段型尿道下裂均存在關(guān)聯(lián)[43]。來(lái)自美國(guó)德克薩斯州的研究表明，新生兒?jiǎn)渭冃阅虻老铝押蛧?yán)重的尿道下裂與母親妊娠期高血壓存在關(guān)聯(lián)，未觀(guān)察到與孕前高血壓有關(guān)聯(lián)[72]。一項(xiàng)基于人群的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，病例組母親子癇前期的發(fā)生率較高[52]。然而，國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，母親孕期發(fā)生上呼吸道感染(病毒或細(xì)菌感染)和應(yīng)用抗生素類(lèi)藥物(具體種類(lèi)無(wú)法考證)可增加新生兒尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[56]。王金平等[73]研究發(fā)現(xiàn)，母親流產(chǎn)史、孕期先兆流產(chǎn)及應(yīng)用保胎藥與新生兒尿道下裂均存在關(guān)聯(lián)。

3.4 母親飲食及用藥

3.4.1 母親飲食 飲食可能成為暴露于EDs的潛在來(lái)源。相關(guān)研究顯示，孕婦素食與胎兒尿道下裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)，這可能是由于其更多地暴露于植物雌激素[74]，或是更多地?cái)z入殺蟲(chóng)劑和除草劑[75]。這說(shuō)明EDs暴露與尿道下裂之間可能存在潛在聯(lián)系。

研究發(fā)現(xiàn)，母親孕期過(guò)量攝入維生素E與尿道下裂發(fā)病存在關(guān)聯(lián)[75-76]。同時(shí)，一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，母親過(guò)量攝入魚(yú)類(lèi)、肝臟和新鮮水果與胎兒尿道下裂的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)[67]。一項(xiàng)來(lái)自瑞典和丹麥的共同研究發(fā)現(xiàn)，母親孕期飲食缺乏魚(yú)類(lèi)和肉類(lèi)會(huì)使胎兒尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4倍[58]。然而，一項(xiàng)大樣本數(shù)據(jù)研究表明，肉類(lèi)或其他動(dòng)物制品、鐵劑或其他營(yíng)養(yǎng)素的攝入頻次與胎兒尿道下裂無(wú)關(guān)聯(lián)，并不支持母親素食、糟糕的飲食質(zhì)量與胎兒尿道下裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的結(jié)論[61]。一項(xiàng)來(lái)自挪威的研究還表明，母親孕期攝入有機(jī)食物與尿道下裂的低發(fā)病率存在關(guān)聯(lián)[77]。

3.4.2 母親用藥 母親應(yīng)用一些藥物可導(dǎo)致后代尿道下裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，例如丙戊酸鈉(抗癲癇藥)[3,78]、氯苯哌酰胺(止瀉、抗動(dòng)力藥)[79]、萬(wàn)拉法新(抗抑郁藥)[36]、克羅米酚(人工合成助生育藥)[36]、帕羅西汀[80]、制霉菌素[3,81]、呋喃類(lèi)藥物[28]、避孕藥[17]、DES[37-41]、炔雌烯醇/炔雌醇[3]、降壓藥[70]等。但WOUD等[43]研究發(fā)現(xiàn)，孕婦孕早期服用降壓藥與尿道下裂無(wú)關(guān)聯(lián)，但孕后期用藥和未治療的妊娠期高血壓與胎兒中段型、后段型尿道下裂均相關(guān)。

3.5 生活習(xí)慣、生活環(huán)境和工作環(huán)境

3.5.1 生活習(xí)慣 母親吸煙可增加后代尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[38]，同時(shí)與尿道下裂危險(xiǎn)因素之一的低出生體質(zhì)量也存在關(guān)聯(lián)[82]。然而一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究指出，母親吸煙與后代尿道下裂之間無(wú)明確的關(guān)聯(lián)[83]。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，母親孕期飲酒可增加后代尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[56]。兩項(xiàng)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的研究表明，父親吸煙、飲酒與新生兒尿道下裂無(wú)關(guān)聯(lián)[51,56]。然而有趣的是，PIERIK等[84]研究發(fā)現(xiàn)，父親吸煙增加了尿道下裂的發(fā)病率。ESTORS SASTRE等[62]研究發(fā)現(xiàn)，父親吸煙、飲酒增加了后代尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.5.2 生活環(huán)境和工作環(huán)境 一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，尿道下裂病例組中母親和父親職業(yè)暴露更加頻繁，對(duì)母親而言，特別是清潔工、美發(fā)師、美容師、實(shí)驗(yàn)室人員更加明顯[23]。該研究還發(fā)現(xiàn)，生育尿道下裂患兒的母親在半徑3公里以?xún)?nèi)存在工廠(chǎng)、焚化廠(chǎng)、垃圾廠(chǎng)的環(huán)境中生活的概率很高[23]。同時(shí)，對(duì)于生活在危險(xiǎn)廢物處理站附近的居民來(lái)說(shuō)，后代患尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)也高[85]，但這個(gè)結(jié)論隨后遭到質(zhì)疑和反駁[86]。一項(xiàng)多重分析結(jié)果表明，母親職業(yè)性暴露于EDs和母親孕早期在家中使用頭發(fā)化妝品與新生兒尿道下裂之間存在強(qiáng)相關(guān)性，是尿道下裂發(fā)生的危險(xiǎn)因素[87]。關(guān)于職業(yè)暴露，從事皮革相關(guān)產(chǎn)業(yè)的母親[88]和軍事人員[89]，從事農(nóng)業(yè)勞動(dòng)人員[7,56]的后代患尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。對(duì)于父親而言，一些工作(比如司機(jī)、警察、消防員)[90]和暴露于研磨金屬粉塵[41]會(huì)增加其后代尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究顯示，尿道下裂病例組母親職業(yè)性暴露于EDs(主要是鄰苯二甲酸鹽)和父親職業(yè)性暴露于EDs(主要是殺蟲(chóng)劑和除草劑)與對(duì)照組存在顯著性差異[62]。

3.6 家族聚集及遺傳性 大量證據(jù)表明，迄今為止，家庭成員中存在尿道下裂患者是尿道下裂遺傳因素中最主要的危險(xiǎn)因素[56,91-92]。尿道下裂的遺傳率為57%～77%[93-94]，并且通過(guò)父系和母系的遺傳率大致相等[94]。0～10%的尿道下裂患者存在家族聚集現(xiàn)象[22]，尿道下裂患者的兄弟患病風(fēng)險(xiǎn)為9%～17%[94]。來(lái)自伊朗和美國(guó)的研究表明，家族史與尿道下裂存在關(guān)聯(lián)，是尿道下裂的潛在危險(xiǎn)因素[13,43]。然而，2015年歐洲曾報(bào)道，一對(duì)沒(méi)有血緣關(guān)系的健康夫婦生育的5個(gè)男孩均為尿道下裂患兒，出現(xiàn)如此極端的家族聚集現(xiàn)象此前還從未有過(guò)報(bào)道[95]。尿道下裂的遺傳概率因其嚴(yán)重程度而有所不同，前段型、中段型尿道下裂患者較后段型尿道下裂患者發(fā)生家族聚集更常見(jiàn)[41,96]。

4 小結(jié)

綜上所述，我國(guó)人口數(shù)量眾多，尿道下裂患者樣本量豐富，非常必要在我國(guó)開(kāi)展多中心、大樣本的尿道下裂流行病學(xué)及其危險(xiǎn)因素的調(diào)查研究，以充分了解中國(guó)國(guó)內(nèi)尿道下裂流行病學(xué)特征，篩選出中國(guó)人群中尿道下裂的危險(xiǎn)因素，為后期病因?qū)W研究、相關(guān)預(yù)防策略及措施奠定前期研究基礎(chǔ)。同時(shí)，隨著分子層面技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床醫(yī)生期待對(duì)尿道下裂的環(huán)境及基因因素獲取更進(jìn)一步的理解，并為預(yù)防和干擾尿道下裂的形成提供路徑。環(huán)境暴露與基因多態(tài)性之間復(fù)雜的相互作用和尿道下裂表現(xiàn)型及嚴(yán)重程度的不同，仍需要進(jìn)一步的研究，以更好地了解這個(gè)復(fù)雜的疾病。即使在生物因素與尿道下裂之間可能存在一些無(wú)法改變的關(guān)聯(lián)，但普及、宣教優(yōu)生優(yōu)育知識(shí)，向每個(gè)家庭充分闡明危險(xiǎn)因素，優(yōu)化健康理念，便能降低尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

作者貢獻(xiàn)：徐國(guó)順進(jìn)行綜述的設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)搜索整理、撰寫(xiě)論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；倪建鑫、薛慶進(jìn)行部分文獻(xiàn)的搜集與整理；于磊進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

ResearchStatusofEpidemiologyandRiskFactorsofHypospadias

XUGuo-shun,NIJian-xin,XUEQing,YULei*

DepartmentofUrologicSurgery，XijingHospital，Xi′an710032,China

*Correspondingauthor:YULei，Associateprofessor，Associatechiefphysician；E-mail:yulei1@fmmu.edu.cn

Hypospadias is the second most common malformation of the male genitalia.In recent 20 to 40 years,there are conflicting reports about the overall morbidity of hypospadias worldwide,and the etiology and pathogenesis are not fully clear.Moreover,there are geographical,regional and ethnic differences in the prevalence of hypospadias.At present,most of the research data are from abroad.In contrast,the investigation of epidemiology and risk factors is lacking domestically.In this article,the research status of epidemiology and risk factors of hypospadias were reviewed,in order to provide an assistance for future research in this field.

Hypospadias；Epidemiology；Risk factor；Review

R 695

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y38

2017-02-06；

2017-06-08)

710032陜西省西安市，西京醫(yī)院泌尿外科

*通信作者：于磊，副教授，副主任醫(yī)師；E-mail:yulei1@fmmu.edu.cn