電針鎮(zhèn)痛脊髓中樞機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

張建禮 王志福

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福建省籃排球運(yùn)動(dòng)管理中心，福建 福州 350003

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電針鎮(zhèn)痛脊髓中樞機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

張建禮1，2王志福1*

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福建省籃排球運(yùn)動(dòng)管理中心，福建 福州 350003

電針對(duì)于各種急慢性疼痛(如癌痛、神經(jīng)痛、炎性痛等)具有良好的鎮(zhèn)痛作用，其中對(duì)脊髓的作用機(jī)制仍在進(jìn)行深入研究，本文綜述近年來電針鎮(zhèn)痛的脊髓中樞機(jī)制，為今后科研及臨床研究提供理論基礎(chǔ)。

電針；脊髓；鎮(zhèn)痛；神經(jīng)痛；研究進(jìn)展

各種急慢性疼痛(如癌痛、神經(jīng)痛、炎性痛等)日益困擾人民的身心健康，而電針作為安全有效的傳統(tǒng)療法之一，在實(shí)驗(yàn)研究中，其鎮(zhèn)痛的脊髓中樞機(jī)制仍需進(jìn)一步明確完善，本文基于中國(guó)CNKI數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed檢索系統(tǒng)，應(yīng)用電針、疼痛、脊髓等主題詞檢索，檢索時(shí)間從2003年至2015年，從脊髓神經(jīng)元相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽以及脊髓膠質(zhì)細(xì)胞功能等方面，綜述電針鎮(zhèn)痛的脊髓機(jī)制如下。

1 乙酰膽堿能神經(jīng)元機(jī)制

中樞膽堿能系統(tǒng)在針刺鎮(zhèn)痛中起重要作用，Park等[1]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用“足三里”穴電針(2Hz，0.1～0.3mA，30min)干預(yù)神經(jīng)痛大鼠模型，電針20min后可減輕冷熱痛覺過敏；而神經(jīng)痛大鼠脊髓鞘內(nèi)給予阿托品、M受體阻斷劑均可減弱電針鎮(zhèn)痛作用，提示脊髓膽堿能受體M1亞型可能參與電針鎮(zhèn)痛。陳國(guó)斌等[2]研究證實(shí)，在盆腔內(nèi)臟痛模型中，電針雙側(cè)足三里穴(4～6Hz，0.5V，60min)可抑制脊髓(骶髓)中膽堿酯酶(AChE)活性的上調(diào)，使突觸局部ACh增多，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

2 單胺能神經(jīng)元機(jī)制

2.1 去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)與腎上腺素(Adrenaline，AD) 腎上腺素能受體是介導(dǎo)兒茶酚胺的一類G蛋白偶聯(lián)受體，在介導(dǎo)電針干預(yù)炎癥痛中發(fā)揮重要作用,其中α2受體和β受體主要介導(dǎo)電針干預(yù)炎癥痛的作用機(jī)制[3]。Silva等[4]應(yīng)用“足三里”、“三陰交”穴電針，通過甩尾實(shí)驗(yàn)觀察2Hz及100Hz電針鎮(zhèn)痛情況；鞘內(nèi)注射α1、α2受體拮抗劑，均可減弱2Hz電針的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與持效時(shí)間，而對(duì)100Hz電針鎮(zhèn)痛作用的影響不顯著。而Kim等[5]則發(fā)現(xiàn)，在踝關(guān)節(jié)扭傷炎癥痛大鼠模型中，運(yùn)用養(yǎng)老穴電針(10Hz，2mA，30min)可現(xiàn)在提高痛閾值，腹腔注射a受體拮抗劑可顯著影響電針效應(yīng)。Choi JW等[6]應(yīng)用肉毒桿菌(PTX)誘發(fā)神經(jīng)痛模型，觀察α1、α2受體及β受體對(duì)電針鎮(zhèn)痛(2 mA, 2 Hz, 30 min) 的影響，鞘內(nèi)注射α2或β受體拮抗劑均可減弱持續(xù)8d電針的作用，而鞘內(nèi)注射α1受體拮抗劑作用不顯著。

2.2 多巴胺 許多研究表明，凡能增強(qiáng)CNS中多巴胺(Dopamine， DA)能系統(tǒng)活動(dòng)的藥物均能對(duì)抗嗎啡和針刺鎮(zhèn)痛，反之也成立。王升旭等[7]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，局部選取太溪、昆侖穴電針(15Hz，20min, 隔日1次，共針刺7次)，可使佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠脊髓5-HT含量升高，而NA、DA含量顯著降低，提示脊髓單胺類遞質(zhì)可能參與電針鎮(zhèn)痛調(diào)制過程。此外，高秀等[8]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用足三里、昆侖穴電針(0.1～0.25mA,30 min)鎮(zhèn)痛時(shí)，可激活脊髓多巴胺受體，興奮D2受體起可增強(qiáng)電針鎮(zhèn)痛作用，拮抗D1受體卻起到抑制電針效應(yīng)。

2.3 5-羥色胺(5 - hydroxytryptamine,5-HT) 在外周，5-HT是一種致痛物質(zhì)；而在中樞5-HT參與鎮(zhèn)痛過程。喬麗娜等[9]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用雙側(cè)“扶突”穴電針(2/15HZ，前15min 1mA，后15min 2mA)治療甲狀腺區(qū)切口痛大鼠，電針30min后可顯著提高大鼠熱痛閾值，并上調(diào)脊髓背角5-HT1A、2A受體的表達(dá)，說明脊髓5-HT上調(diào)可能參與電針鎮(zhèn)痛過程。Kim SK等[10]應(yīng)用雙側(cè)足三里電針(0.2～0.3mA，2/100Hz)，2Hz或100Hz電針干預(yù)20～50min后，可顯著提高神經(jīng)痛大鼠冷痛閾值，而鞘內(nèi)注射5-HT1A、3A阻斷劑均可阻斷神經(jīng)痛大鼠的電針效應(yīng)；鞘內(nèi)5-HT2A阻斷劑則不影響電針效果，說明脊髓5-HT1、3A受體可能在電針鎮(zhèn)痛中發(fā)揮作用。Li A等[11]在骨關(guān)節(jié)模型中觀察發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用足三里、環(huán)跳穴電針(2mA，10Hz，30min/次)治療關(guān)節(jié)炎癥痛大鼠，電針3d后可顯著提高脊髓5-HT2A/2C受體活性而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

3 氨基酸能神經(jīng)元機(jī)制

3.1 興奮性氨基酸能神經(jīng)元 谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)等氨基酸(Excitatory Amino Acids,EAAs)廣泛存在于哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，可引起神經(jīng)元的興奮。李翠賢等[12]在神經(jīng)痛大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷(SNI)后7～15d，脊髓微透析液出現(xiàn)Glu、Asp含量顯著升高,應(yīng)用環(huán)跳、委中穴電針，頻率為2Hz，強(qiáng)度為1～2～3mA各10min遞增，每日30min/次， 從SNI術(shù)后第10天開始連續(xù)電針7d，結(jié)果顯示電針可降低脊髓EAAs含量，減輕疼痛反應(yīng)。

EAAs受體包括代謝型受體(iGluRs)和離子型(mGluRs)受體，mGluRs包括NMDA受體、AMPA受體、KA受體。電針對(duì)EAAs受體的脊髓機(jī)制研究的關(guān)注點(diǎn)在于mGluRs。馬騁等[13]YI應(yīng)用環(huán)跳、委中穴低頻電針(2Hz，1mA，30min)可抑制iGluRs激動(dòng)劑易化的脊髓背角C纖維LTP的形成和維持，提示低頻電針可降低脊髓背角神經(jīng)元的異常興奮性。高永輝等[14]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在CCI神經(jīng)痛大鼠術(shù)后第7～17天內(nèi)，應(yīng)用足三里和陽陵泉穴連續(xù)電針5次或10次(電針參數(shù)：1mA，2/15Hz，每次30min)，均可顯著降低神經(jīng)痛大鼠高表達(dá)的NMDA受體NR2B亞型mRNA和蛋白，提示電針可能通過抑制脊髓NR2B表達(dá)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。閆麗萍等[15]則在CCI大鼠術(shù)后第11～17天內(nèi)選擇委中、環(huán)跳穴連續(xù)電針7次(電針參數(shù)：2Hz，1mA，每次30min)，類似發(fā)現(xiàn)電針可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)痛大鼠脊髓NR1mRNA和蛋白的高表達(dá)情況，但在CCI狀態(tài)及電針干預(yù)下NR2表達(dá)卻無顯著變化。Kang Byeol-Rim等[16]研究發(fā)現(xiàn)，低頻電針(2HZ，30min)足三里和三陰交穴可顯著上調(diào)正常大鼠NMDA受體NR2B亞型表達(dá)，而其鎮(zhèn)痛作用與脊髓背角NR1絲氨酸的磷酸化有關(guān)。Zhang RX等[17-18]應(yīng)用電針聯(lián)合mGluRs拮抗劑均可增強(qiáng)電針鎮(zhèn)痛效果；應(yīng)用Glu和Asp受體拮抗劑也可提高電針作用。 3.2 抑制性氨基酸能神經(jīng)元 抑制性氨基酸類遞質(zhì)主要包括γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸(Gly)，可抑制脊髓神經(jīng)元的活動(dòng)。Park Jung-Hyun等[19]研究發(fā)現(xiàn),在神經(jīng)痛大鼠模型中，應(yīng)用足三里低頻電針30min(電針參數(shù)：0.2～0.3mA，2Hz)可顯著提高冷痛閾值，而脊髓鞘內(nèi)給予GABAA、β受體拮抗劑可減弱電針的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。朱麗霞等[20]研究表明，在電針大鼠雙側(cè)“次髎”(1～2mA，50Hz，10min)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)過程中，腦內(nèi)GABA主要通過激活GABAB受體，而脊髓內(nèi)GABA則激活GABAA、β受體，參與針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制。高永輝等[21]建立頸部炎癥痛造模后，給予電針“扶突”穴和合谷-內(nèi)關(guān)組穴30min(參數(shù)：1mA，2/100Hz)可上調(diào)頸段脊髓GABABR1 mRNA、GABABR2 mRNA及GABAAR mRNA的表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)。3.3 其他神經(jīng)遞質(zhì) 組胺、前列腺素、嘌呤類、一氧化氮等其他神經(jīng)遞質(zhì)同樣在電針鎮(zhèn)痛中起著調(diào)節(jié)作用。Murotani 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，電針足三里、上巨虛穴可減輕福爾馬林炎癥痛，并可抑制脊髓上行系統(tǒng)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)中組胺的增加趨勢(shì)，提示電針鎮(zhèn)痛可能與PAG組胺功能激活有關(guān)；Xiao Zhi等[23]實(shí)驗(yàn)表明，在CCI神經(jīng)痛大鼠術(shù)后第7～14天，應(yīng)用足三里、三陰交穴電針干預(yù)(參數(shù)：2/100Hz，0.5～1.0～1.5 mA，每10分鐘遞增1次)后，可增加PAG的P2X3受體表達(dá)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。趙聰?shù)萚24]同樣在CCI神經(jīng)痛大鼠應(yīng)用足三里、陽陵泉進(jìn)行連續(xù)電針6d(參數(shù)：2/15Hz，強(qiáng)度低于1.5mA，30min/次)后，電針可顯著提高CCI大鼠痛閾值，并降低脊髓背角P2X3受體mRNA和蛋白的過度表達(dá)。

Lau W.K.和Mi Wen-Li[25-26]等在神經(jīng)痛或炎性痛模型中觀察發(fā)現(xiàn)，電針均可通過抑制脊髓COX-1、2表達(dá)，降低脊髓PGE2含量，以減輕痛敏反應(yīng)。Cha Myeoung Hoon等[27]通過坐骨神經(jīng)分支部分結(jié)扎切斷建立神經(jīng)痛大鼠模型，術(shù)后第14天取足三里、陰陵泉穴開始電針(1Hz，0.6mA)，電針持續(xù)至180min，均可顯著提高大鼠機(jī)械痛閾值，并可抑制脊髓NO合酶表達(dá)。Kim Ee-Hwa等[28]研究發(fā)現(xiàn)，與野生組小鼠相比，iNOS基因敲組電針足三里(2Hz/100Hz，2mA)后，其熱痛閾值提高幅度程度低于野生組，提示iNOS參與低頻、高頻電針的鎮(zhèn)痛過程中。

4 神經(jīng)肽

神經(jīng)肽分布于神經(jīng)組織或非神經(jīng)組織中，主要包括激素類(如促腎上腺皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)抑素等)、內(nèi)阿片肽、速激肽(如NK-1、SP等)、膽囊收縮素(CCK)等，在電針鎮(zhèn)痛中發(fā)揮不同的作用強(qiáng)度。Huang Cheng等[29]應(yīng)用足三里、三陰交穴持續(xù)電針(參數(shù)：100Hz，1.0～1.5～2.0mA，10min)30min后可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而應(yīng)用CCKb受體拮抗劑可增強(qiáng)電針的鎮(zhèn)痛作用 。Zhang RX等[30]在大鼠炎性痛模型中，應(yīng)用環(huán)跳穴電針(10Hz，3mA)20min后，可顯著提高大鼠熱痛閾值，并降低脊髓NK-1受體免疫陽性反應(yīng)物質(zhì)的過度表達(dá)。Lee Hyo-Jeong等[31]在骨癌痛模型應(yīng)用足三里穴持續(xù)電針(2Hz，30min/次/d) 9d，可抑制骨癌痛大鼠脊髓P物質(zhì)(SP)的表達(dá)，減輕痛敏。Dong ZQ等[32]應(yīng)用環(huán)跳、陽陵泉電針(參數(shù)：2/60Hz交替，0.1mA，30min/次)干預(yù)CCI大鼠神經(jīng)痛2周后，可明顯減弱脊髓背角生長(zhǎng)抑素SOM及ppSOM-mRNA的表達(dá)，減輕神經(jīng)痛反應(yīng)。

內(nèi)阿片肽三大族主要內(nèi)源性受體μ、δ、κ，相繼被克隆出而命名為Mu、Delta、Kappa1。Fu Xin等[33]在炎癥痛大鼠模型中，應(yīng)用環(huán)跳、陽陵泉持續(xù)電針(參數(shù)：2/60Hz交替，0.1mA，30min/次/d)14d，可增加脊髓孤啡肽(N/OFQ)及其受體(NOP)而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。Yang Eun Jin等[34]建立關(guān)節(jié)炎癥痛大鼠模型，應(yīng)用足三里、三陰交電針治療4d(參數(shù)：10Hz，1mA；2Hz，2mA；30min/次)后，可提高痛閾值，電針鎮(zhèn)痛作用可被Mu阿片受體阻斷劑抑制。Kim JH等[35]通過低位尾干損傷建立神經(jīng)痛大鼠模型，術(shù)后第14天開始電針足三里穴30min，2Hz低頻及100Hz高頻電針均可即刻提高機(jī)械痛閾值，鞘內(nèi)注射Mu/Delta受體拮抗劑可阻斷鎮(zhèn)痛作用。Zhang Rui-Xin等[36]在癌痛模型中，應(yīng)用環(huán)跳穴連續(xù)電針5d(10 Hz/ 2 mA，30 min/次/d)后，可顯著抑制脊髓前強(qiáng)啡肽原m-RNA和強(qiáng)啡肽的表達(dá)，減弱痛覺過敏。然而，Zhang SP等[37]研究表明，在急性炎癥模型中，應(yīng)用阿片肽拮抗劑不能翻轉(zhuǎn)電針效應(yīng) 。Jiang QY等[38]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，電針三陰交穴可顯著提高脊髓內(nèi)強(qiáng)啡肽原和κ-阿片受體蛋白、mRNA的表達(dá)。杜俊英等[39]在脛骨癌痛模型中，取雙側(cè)后三里和跟端穴，采用2Hz、2Hz/100Hz、100Hz 3種不同頻率電針治14d后，對(duì)骨癌痛均具有鎮(zhèn)痛作用；2/100Hz僅能上調(diào)患側(cè)脊髓背根神經(jīng)節(jié)中μ阿片受體、 κ阿片受體、阿黑皮素及前強(qiáng)啡肽mRNA的表達(dá)水平。

5 脊髓膠質(zhì)細(xì)胞功能機(jī)制

除脊髓神經(jīng)元外，脊髓膠質(zhì)細(xì)胞功能同樣在電針調(diào)節(jié)疼痛過程中發(fā)揮重要作用。Sun S等[40-41]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在CFA誘導(dǎo)的炎癥痛大鼠模型中，脊髓鞘內(nèi)注射膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑與電針二者合用可增加電針效應(yīng)，提示脊髓膠質(zhì)細(xì)胞可能參與電針鎮(zhèn)痛過程。Liang Ling-Li 等[42]在TSS神經(jīng)痛模型中，應(yīng)用環(huán)跳、陽陵泉穴持續(xù)電針(參數(shù)：2/100Hz交替、1～2～3mA每10分鐘遞增1次)，可顯著提高神經(jīng)痛大鼠痛閾值，脊髓鞘內(nèi)注射小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑可增加電針效應(yīng)。王志福、WangZF等[43-44]通過坐骨神經(jīng)損傷建立CCI神經(jīng)痛大鼠，術(shù)后第3～7天選取陽陵泉、環(huán)跳穴持續(xù)電針干預(yù)后，可顯著抑制脊髓膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)炎癥因子的釋放，減輕痛敏反應(yīng)。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，在實(shí)驗(yàn)性炎性痛、神經(jīng)痛模型中，電針鎮(zhèn)痛作用比較明確，而關(guān)于癌痛的電針效應(yīng)及機(jī)制研究仍存在一定的爭(zhēng)議性。目前關(guān)于電針的脊髓機(jī)制研究多采用受體拮抗阻斷研究方法佐證針刺作用，今后可考慮多應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)深入研究，在常用痛行為學(xué)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，可增加電生理指標(biāo)檢測(cè)，以不斷完善實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在電針的頻率、時(shí)間、取穴部位等方面仍需進(jìn)一步規(guī)范，目前常用的電針頻率為2 Hz、100 Hz，電針時(shí)間為30～40 min，關(guān)于取穴位置及針刺深度值得加以規(guī)范研究。

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(編輯：梁志慶)

The Experiment of Progress of Electroacupuncture-induced Analgesia in the Mechanism of Spinal Cord

ZHANG Jianli1，2WANG Zhifu1*

1. Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350122, China； 2. Basketball Management Center of Fujian Province, Fuzhou 350003, China

Electroacupuncture has a beneficial effect for various acture and chronic pain, such as cancer pan, neurodynia and inflammatory etc. Research will continue to focuson the mechanism of spinal cord. The purpose of the paper was to systematically review the electroacupuncture Analgesia on the spinal cord and provide the theoretical basis for for the deep research.

Electroacupuncture; Spinal Cord; Analgesia; Neuropathic Pain; Progression

2016-10-24

福建省高校杰出青年科研人才項(xiàng)目；福建省自然科學(xué)基金青年創(chuàng)新項(xiàng)目(2015J05163)；福建省衛(wèi)計(jì)委青年科研項(xiàng)目(2015-1-79)；福建省教育廳中青年教師科研項(xiàng)目(JA15250)。

張建禮(1981-)，男，漢族，碩士研究生在讀，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)獒槾讨委熯\(yùn)動(dòng)損傷及疼痛的研究。E-mail:897830919@qq.com

王志福(1980-)，男，副教授，研究方向?yàn)獒槾替?zhèn)痛的基礎(chǔ)和臨床研究。E-mail:wzf993002@163.com

R322.81

A

1007-8517(2017)01-0044-05