淫羊藿提取物干預(yù)阿爾茨海默病病理發(fā)生機(jī)制的作用

王 琦 劉瑜琦

(九江學(xué)院醫(yī)學(xué)部，江西 九江 332000)

淫羊藿提取物干預(yù)阿爾茨海默病病理發(fā)生機(jī)制的作用

王 琦 劉瑜琦1

(九江學(xué)院醫(yī)學(xué)部，江西 九江 332000)

淫羊藿提取物；阿爾茨海默病；淀粉樣蛋白；凋亡；氧化應(yīng)激；神經(jīng)炎癥；神經(jīng)遞質(zhì)；突觸

淫羊藿是小檗科淫羊藿屬多年生草本植物，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，是安神、健腦、補(bǔ)腎、治療腦疾病的首選藥材。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，淫羊藿提取物具有抗氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、減少淀粉樣蛋白(Aβ)生成、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡及改善阿爾茨海默病(AD)患者的認(rèn)知功能等多種神經(jīng)生物學(xué)功能〔1〕。本文就淫羊藿提取物有效成分對(duì)AD的病理發(fā)生機(jī)制的可能作用做一綜述。

1 化學(xué)成分研究

淫羊藿中含有多種具有生理活性的化學(xué)成分。淫羊藿屬植物的化學(xué)成分已經(jīng)分離出約130多種，主要包括黃酮類化合物、生物堿、多糖及含有多種人體必需鋅(Zn)、銅(Cu)、鈣(Ca)等多種微量元素。黃酮類化合物是淫羊藿植物中的主要活性成分,是一類以羥基、甲氧基等為取代基的2-苯基色原酮衍生化合物，主要藥效成分包括淫羊藿苷、去氧甲基淫羊藿苷和β-去氫甲基淫羊藿素等，其中發(fā)揮藥理作用的主要是8-異戊烯基黃酮醇及苷類。異戊烯基取代可視為淫羊藿中黃酮成分的重要結(jié)構(gòu)特征之一。其中，淫羊藿苷為淫羊藿的干燥莖葉提取物，是一類很有應(yīng)用前景的中藥單體，其化學(xué)分子式為 C33H40O15，分子量為676.65。淫羊藿還含有必需脂肪酸、植物甾醇、十六烷醇等生物活性成分〔1,2〕。

2 淫羊藿提取物干預(yù)AD發(fā)生的藥理作用

2.1調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善記憶認(rèn)知能力 研究證明，淫羊藿可提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力。采用Morris水迷宮進(jìn)行定位航行和空間探索試驗(yàn)〔3～5〕，發(fā)現(xiàn)經(jīng)淫羊藿治療的AD鼠在定位航行試驗(yàn)中逃避潛伏期縮短，穿越平臺(tái)次數(shù)明顯增加、平臺(tái)象限停留時(shí)間延長(zhǎng)，且平臺(tái)象限的游泳距離占總游泳距離的百分比增大，說明AD鼠經(jīng)過淫羊藿藥物干預(yù)后學(xué)習(xí)記憶能力得到了明顯改善。采用迷津法和避暗法進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)經(jīng)淫羊藿處理的東莨菪堿及乙醇致學(xué)習(xí)記憶障礙鼠進(jìn)入暗室的潛伏期明顯延長(zhǎng)，錯(cuò)誤反應(yīng)次數(shù)減少，累加電擊時(shí)間縮短，小鼠逃避傷害刺激的反應(yīng)速度加快〔6〕。羅勇等〔7〕研究淫羊藿苷對(duì)AD鼠膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)活性的影響，證明給予淫羊藿苷干預(yù)后，大鼠海馬內(nèi)乙酰膽堿(Ach)酯酶(AChE)表達(dá)下降、活性降低， Ach轉(zhuǎn)移酶(ChAT)表達(dá)上升〔5,7〕，皮質(zhì)Ach、ChAT含量增加及M-膽堿能受體結(jié)合力上升〔4〕，從而促進(jìn)AD鼠腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)功能恢復(fù)。淫羊藿苷對(duì) AChE的抑制作用表現(xiàn)為混合型可逆抑制,抑制常數(shù) KI和 KIS分別為 2.67×10-8mol/L和 4.43×10-8mol/L。淫羊藿苷主要通過氫鍵作用和分子間作用力結(jié)合于 AChE 的外周陰離子位點(diǎn),對(duì) AChE 催化水解碘化硫代Ach的反應(yīng)具有抑制作用〔8〕。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)神經(jīng)生理功能的重要物質(zhì)，與學(xué)習(xí)記憶能力密切相關(guān)。氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量的改變與神經(jīng)退行性變、腦損傷相關(guān)。淫羊藿能明顯提高老齡動(dòng)物下丘腦中去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)含量，降低腦組織和全血中膽堿酯酶活性，表明淫羊藿可通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善老齡動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶行為〔9〕。實(shí)驗(yàn)證明，淫羊藿可部分逆轉(zhuǎn)海馬和皮質(zhì)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)改變〔10〕。淫羊藿苷顯著降低快速老化(SAMP)10小鼠大腦皮層內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，如谷氨酰胺(Gln)、天冬氨酸(Asp)、γ-基丁酸(GABA)含量、升高NE、5-HT、DA的含量，調(diào)節(jié)興奮性氨基酸類及抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝平衡，改善SAMP10模型鼠學(xué)習(xí)記憶的作用〔11〕。

2.2減少Aβ生成，抑制Aβ毒性 AD主要是由大腦特異區(qū)域的Aβ神經(jīng)毒性蓄積所引起。因此，尋找阻斷Aβ神經(jīng)毒性有效成分成為開發(fā)AD治療措施的重要手段。中藥有效成分能夠通過干擾 Aβ生成、促進(jìn)Aβ清除和阻止Aβ形成寡聚體而延緩AD病情發(fā)展。通過細(xì)胞培養(yǎng)液中加入Aβ1～42寡聚體建立 PC12 細(xì)胞損傷模型,淫羊藿提取物具有抑制 Aβ1～42 寡聚體誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用，PC12 細(xì)胞存活率顯著提高〔12〕。

淫羊藿甙可有效逆轉(zhuǎn)三轉(zhuǎn)基因 AD 模型鼠病理特征，海馬神經(jīng)細(xì)胞的N-乙酰天門冬氨酸(NAA)水平下降，大腦皮質(zhì)、海馬 CA1、CA3 和齒狀回區(qū)域細(xì)胞內(nèi)、外Aβ沉積明顯減輕〔13〕，提示淫羊藿甙能有效干預(yù) AD 病理進(jìn)程和修復(fù)學(xué)習(xí)記憶障礙。淀粉樣前體蛋白(APP)和早老素(PS)1基因表達(dá)水平上調(diào)、APP水解限速酶——β-分泌酶(BACE)1活性升高時(shí)，Aβ生成增加。張玉蓮等〔14〕發(fā)現(xiàn)，經(jīng)淫羊藿苷干預(yù)后的SAMP8模型鼠海馬組織APP 基因、PS1基因表達(dá)量顯著降低，說明淫羊藿苷抑制Aβ相關(guān)基因的表達(dá)，減少Aβ生成。研究證明，淫羊藿降低APPV7171轉(zhuǎn)基因小鼠海馬BACE1和APP的表達(dá)水平、減少Aβ含量時(shí)，Aβ斑塊沉積也減少〔15〕。通過與APP695基因轉(zhuǎn)染的神經(jīng)纖維母細(xì)胞瘤細(xì)胞株SH-SY5Y細(xì)胞共孵育,淫羊藿黃酮對(duì)BACE1的活性有直接抑制作用，抑制率達(dá)95.0%，模型細(xì)胞培養(yǎng)液中的Aβ含量明顯降低〔16〕,表明淫羊藿干預(yù)APP的剪切加工。Nie等〔17〕研究淫羊蕾苷干預(yù)Aβ25～35致AD模型鼠的作用機(jī)制，認(rèn)為淫羊蕾苷只是降低海馬中Aβ和BACE1 mRNA表達(dá)水平、增加超氧化物歧化酶(SOD)mRNA水平，從而干預(yù)APP剪切加工為Aβ1～40，而對(duì)APP mRNA的表達(dá)并不產(chǎn)生影響。淫羊藿抑制Tau蛋白過度磷酸化。通過離體培養(yǎng)的PC12細(xì)胞，Zeng等〔18〕發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可以通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)通路從而抑制葡萄糖合成激酶(GSK)-3β蛋白活性，從而抑制Tau蛋白Ser396、Ser404及Thr205位點(diǎn)磷酸化，降低Aβ25～35的神經(jīng)毒性。

2.3拮抗氧化應(yīng)激，抑制神經(jīng)炎癥 氧化性損傷是AD病理發(fā)生的早期事件。過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)是機(jī)體重要的自由基清除酶，能將SOD催化兩個(gè)超氧化物自由基歧化生成的過氧化氫(H2O2)轉(zhuǎn)化為水(H2O)，清除自由基。He等〔10〕觀察淫羊藿苷對(duì)去卵巢SAMP8模型鼠的影響，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷降低大腦皮質(zhì)及血清丙二醛(MDA)及一氧化氮(NO)含量，增強(qiáng)SOD 及 GSH-Px 活性，抑制NO合酶(iNOS)活性，表明淫羊藿具有很好的抗脂質(zhì)過氧化能力，拮抗自由基損傷〔5,19,20〕。Li 等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能抑制H2O2激活的應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK)/p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，抑制細(xì)胞凋亡，并能降低乳酸脫氫酶(LDH)漏出，減少GSH損耗，防止DNA 氧化損傷和抑制后續(xù)活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)-3的表達(dá)。

炎癥是 Aβ 沉積引起的繼發(fā)性反應(yīng)，也是導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變的重要因素。研究顯示，淫羊藿苷是一種安全有效的天然抗炎藥物，能對(duì)前炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、炎癥介質(zhì)如NO和黏附分子等的多環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)〔22〕。淫羊藿苷干預(yù)后，小鼠血清中TNF-α、細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1、IL-2、IL-6的含量均明顯下降。淫羊藿苷是沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT)6的有效激動(dòng)劑，能上調(diào)老年小鼠組織中SIRT6蛋白表達(dá)，抑制核因子(NF)-кB蛋白表達(dá)及減少下游炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。淫羊藿發(fā)揮效應(yīng)的新靶點(diǎn)很可能就在SIRT6這一與調(diào)控衰老的關(guān)鍵蛋白酶上〔23〕。

P38是MAPK家族中重要組成部分。淫羊藿苷通過P38信號(hào)通路抑制NF-кB和激活蛋白1的激活與轉(zhuǎn)位，上調(diào)SIRT1表達(dá)，從而上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子(PGC)-1α的表達(dá)，發(fā)揮抗炎和抗氧化目的〔24〕。這種作用具有模型依賴特點(diǎn)。與經(jīng)典非甾體抗炎藥作對(duì)照，淫羊藿苷顯著降低脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶減退模型鼠海馬促炎細(xì)胞因子如TNF-αm RNA、IL-1β mRNA、IL-6 mRNA及蛋白的表達(dá)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中NO、前列腺素(PG)E-2、活性氧(ROS)的釋放，抑制iNOS和環(huán)氧合酶(COX)-2的蛋白表達(dá)，降低海馬炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生〔1,25,26〕，抑制LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞退化。經(jīng)淫羊藿黃酮處理后，海馬區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)志蛋白——膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)陽性細(xì)胞數(shù)、平均光密度值、IL-1β和TNF-α含量較模型組降低，顯示淫羊藿黃酮抑制Aβ引起的腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化、下調(diào)海馬區(qū)TNF-α和IL-1β的表達(dá)，減少炎性因子對(duì)腦組織的破壞〔27〕。

促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和抗炎性反應(yīng)細(xì)胞因子IL-10是衡量炎癥反應(yīng)程度通用的有效指標(biāo)，其比值可以反映炎癥的程度和趨勢(shì)。淫羊藿黃酮能夠下調(diào)老年大鼠海馬組織中內(nèi)源性TNF-α、IL-6蛋白表達(dá),上調(diào)內(nèi)源性IL-10蛋白表達(dá)，使TNF-α/IL-10比值和IL-6/IL-10比值下降，重塑促-抗炎性反應(yīng)體系新的平衡〔28〕。

2.4保護(hù)細(xì)胞線粒體，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡 神經(jīng)細(xì)胞凋亡是AD發(fā)生的一個(gè)重要機(jī)制。Bcl-2蛋白是bcl-2原癌基因的編碼產(chǎn)物，是一種抗凋亡蛋白。Bax蛋白是一種Bcl-2家族的前凋亡蛋白，可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Bcl-2/Bax的比值決定了細(xì)胞是否發(fā)生凋亡。通過D-半乳糖-氧化鋁(AlCl3)誘導(dǎo)AD模型鼠干預(yù)實(shí)驗(yàn)〔29〕，發(fā)現(xiàn)淫羊藿總黃酮主要通過增強(qiáng)抗凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2表達(dá)，降低促凋亡蛋白Bax活性和 Caspase-3表達(dá)，升高Bcl-2/Bax比值來抑制凋亡發(fā)生。大鼠海馬 CA1 區(qū)Bcl-2免疫陽性細(xì)胞數(shù)增多，而Bax免疫陽性細(xì)胞數(shù)明顯減少〔30〕。

Wnt/β(鏈蛋白-catenin)信號(hào)通路對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡具有重要的調(diào)控作用。β-caetnin 是 Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)通路的正向調(diào)節(jié)因子，而 GSK-3β是負(fù)向調(diào)節(jié)因子。曾克武等〔31〕研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可以激活信號(hào)通路中β-catenin 的活性，降低磷酸化β-catenin表達(dá)水平，同時(shí)，通過升高GSK-3β蛋白Ser9位點(diǎn)(抑制性磷酸化位點(diǎn))磷酸化和降低Tyr216位點(diǎn)(興奮性磷酸化位點(diǎn))磷酸化，使GSK-3β蛋白的活性受到抑制，同時(shí)，抑制凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3 和聚腺苷二磷酸-核糖多聚酶(PARP)激活的作用。

線粒體能量代謝障礙是AD發(fā)生的潛在誘因。腦細(xì)胞線粒體功能異?？墒共糠稚窠?jīng)元去極化、Ca2+動(dòng)態(tài)平衡紊亂，同時(shí)產(chǎn)生大量活性氧(ROS)，導(dǎo)致氧化磷酸化解耦聯(lián)和細(xì)胞的呼吸功能損傷，最終引起神經(jīng)元凋亡。Liu等〔32〕利用原代培養(yǎng)大鼠海馬神經(jīng)元實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),淫羊藿苷顯著抑制皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的線粒體功能障礙，改善線粒體膜電位，抑制Caspase-3活化，減少原位未部標(biāo)記(TUNEL)陽性細(xì)胞數(shù)。從而使LPS誘導(dǎo)AD炎癥模型鼠海馬 CA1 區(qū)神經(jīng)細(xì)胞線粒體的腫脹、空泡化、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張損傷改變有不同程度的修復(fù)，使呈現(xiàn)細(xì)胞核聚集濃縮、致密濃染的凋亡細(xì)胞顯著減少〔33〕。

淫羊蕾苷能夠顯著降低AD模型鼠線粒體ROS含量，增加線粒體內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)含量，升高Ⅲ態(tài)呼吸速率和Ⅳ態(tài)呼吸速率、磷氧比值，升高線粒體膜電位、降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+子濃度〔34,35〕。張如意等〔36〕通過線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅳ抑制劑疊氮鈉制備線粒體損傷鼠模型，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可明顯增加模型鼠線粒體細(xì)胞色素C氧化酶(COX)的活性，對(duì)線粒體具有直接保護(hù)作用，大鼠海馬區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子(NGF)、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BNDF)及其受體酪氨酸蛋白激酶(Trk)B的表達(dá)明顯增加。

過氧化物酶體增殖物激活型受體(PPAR)α是配體激活轉(zhuǎn)錄因子受體異構(gòu)體,參與脂質(zhì)和葡萄糖代謝和調(diào)節(jié)，PPARα激活可誘導(dǎo)不同器官的抗炎和抗氧化作用。PGC-1α是能量代謝和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。淫羊藿苷能夠上調(diào)慢性腦缺血大鼠海馬PGC-1α和PPARα蛋白表達(dá)，阻止氧化應(yīng)激對(duì)線粒體功能的損害，從而保護(hù)海馬神經(jīng)元〔37〕。

2.5改善突觸功能結(jié)構(gòu)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng) 神經(jīng)突觸喪失是AD早期重要發(fā)病機(jī)制。突觸素(SYP)是突觸早期損害的特異性標(biāo)記物。突觸后致密物質(zhì)(PSD)-95是與突觸傳遞緊密相關(guān)的主要蛋白之一，與突觸可塑性及其生物學(xué)功能密切相關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究證明，淫羊藿黃酮能增加APP轉(zhuǎn)基因模型鼠皮質(zhì)及海馬(SYP)和PSD-95蛋白的表達(dá)〔38〕，海馬SYP、PSD-95陽性細(xì)胞數(shù)增加明顯〔39〕，說明淫羊藿黃酮能夠通過促進(jìn)突觸相關(guān)蛋白表達(dá)來改善受損突觸的結(jié)構(gòu)和功能。與轉(zhuǎn)染α-突觸核蛋白(α-syn)基因的PC12細(xì)胞共同孵育后，淫羊藿苷能夠減少模型細(xì)胞α-syn mRNA基因表達(dá)，抑制α-syn過表達(dá)和聚集，并增高泛素-蛋白酶體系統(tǒng)Parkin、泛素化蛋白羧基端水解酶(UCH-L1)和熱休克蛋白(HSP)70表達(dá)，促進(jìn)α-syn降解〔38,40〕，提示淫羊藿苷可能通過減少生成和增強(qiáng)降解兩個(gè)機(jī)制抑制α-syn的過表達(dá)和聚集。

環(huán)磷酸腺苷(CAMP)反應(yīng)序列結(jié)合蛋白(CREB)是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)啟動(dòng)子中具有CAMP反應(yīng)單元的基因轉(zhuǎn)錄，在神經(jīng)元再生、突觸形成等方面具有重要的調(diào)節(jié)作用。AD患者海馬組織CAMP水平下降，CREB、磷酸化CREB水平相應(yīng)降低。淫羊藿苷可以促進(jìn)CREB磷酸化，上調(diào)P-CREB和P-Akt的表達(dá)，通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路后引起CREBser-133磷酸化，促進(jìn)蛋白的轉(zhuǎn)錄水平而發(fā)揮保護(hù)作用〔41〕。

BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要成員,TrkB是BDNF的特異性受體，BDNF與TrkB結(jié)合后啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)神經(jīng)元再生。在AD患者的腦組織中的某些區(qū)域 BDNF mRNA和BDNF蛋白質(zhì)含量下降。淫羊藿苷增加大鼠海馬組織 BDNF mRNA、TrkB mRNA的表達(dá)水平〔36,42〕。

神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)具有自我增殖、分化、遷移形成成熟的神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能。經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證明，淫羊藿中有效活性成分能促進(jìn)海馬神經(jīng)前體細(xì)胞增殖、調(diào)控腦內(nèi)源性NSCs分化的作用。Yao等〔43〕從新生大鼠的海馬中分離的單細(xì)胞在無血淸條件培養(yǎng)基(DMEM/F12)進(jìn)行培養(yǎng)，對(duì)神經(jīng)球的直徑進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)淫羊藿總黃酮可有效促進(jìn)NSCs在體外增殖和分化，促進(jìn)NSCs向神經(jīng)元分化。Huang等〔44〕證實(shí)淫羊藿苷可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)/MAPK信號(hào)通路促使體外培養(yǎng)的小鼠胚胎前腦NSCs分化增殖，同時(shí)伴有神經(jīng)元特異性微管蛋白(β-tubulinⅢ)和GFAP表達(dá)。淫羊藿苷還通過上調(diào)與細(xì)胞增殖相關(guān)基因發(fā)狀分裂相關(guān)增強(qiáng)子(Hes)1、Hes5、細(xì)胞周期素(cyclin)D1基因的表達(dá)而誘導(dǎo)體外NSCs增殖〔45〕，表明淫羊藿誘導(dǎo)神經(jīng)元表型細(xì)胞分化是基于誘導(dǎo)神經(jīng)特異基因和蛋白表達(dá)上調(diào)所致。

綜上，AD病理發(fā)生機(jī)制具有復(fù)雜性、綜合性，使具有多途徑、多靶點(diǎn)及雙向調(diào)節(jié)作用特點(diǎn)的藥用植物在其防治方面呈現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，淫羊藿屬植物含有多種生物活性的化學(xué)成分，擁有多個(gè)生物靶位和多重細(xì)胞效應(yīng)，具有調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)水平、抗氧化和減輕神經(jīng)炎癥、抑制細(xì)胞凋亡和拮抗Aβ毒性、改善突觸功能及提升認(rèn)知記憶能力等藥理作用，使得其可以針對(duì)AD的多種病理機(jī)制、不同的病理環(huán)節(jié)均有一定的作用。目前，應(yīng)用傳統(tǒng)中藥干預(yù)NSCs，促進(jìn)中樞神經(jīng)再生的研究雖取得一定進(jìn)展，但具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)再生作用的多靶向中藥——淫羊藿誘導(dǎo)NSCs定向分化的調(diào)控機(jī)制、干預(yù)神經(jīng)元微環(huán)境的途徑，促進(jìn)NSCs增殖、遷移的研究尚不夠深入。Aβ沉積激活小膠質(zhì)細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)是 AD 的核心病理機(jī)制，但淫羊藿通過何種方式阻斷膠質(zhì)細(xì)胞分泌促炎因子、抑制炎癥反應(yīng)，還有待進(jìn)一步探討。另外，要進(jìn)一步尋找淫羊藿直接作用靶點(diǎn)，明確淫羊藿引起PI3K/Akt、MAPK/p38等信息通路變化的上游和發(fā)生生物效應(yīng)的下游，并把這兩者聯(lián)系起來，弄清淫羊藿藥理效應(yīng)的信息流，從而更深入了解淫羊藿藥理作用的分子機(jī)制。

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〔2016-04-07修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

王 琦(1962-),男,教授,主要從事神經(jīng)系統(tǒng)退行性病病理機(jī)制研究。

R741.05

A

1005-9202(2017)17-4406-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.117

1 九江學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院實(shí)驗(yàn)中心