類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合動物模型研究進(jìn)展?

魏艷霞，李 鑫，林 也，王莘智，李如意，余黃合，邵 峰，鄺 濤，宋厚盼，蔡 雄△，黃惠勇△

(1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長沙 410208； 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長沙 410208)

【綜述】

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合動物模型研究進(jìn)展?

魏艷霞1，李 鑫1，林 也1，王莘智2，李如意1，余黃合1，邵 峰1，鄺 濤2，宋厚盼1，蔡 雄1△，黃惠勇1△

(1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長沙 410208； 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長沙 410208)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性自身免疫功能障礙疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。長期臨床研究表明，中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有獨特優(yōu)勢，加大對中醫(yī)藥的研究必須借助動物模型，由此構(gòu)建具有中醫(yī)證候特征的動物模型是關(guān)鍵。病證結(jié)合動物模型結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“病”和中醫(yī)“證”的優(yōu)勢，是目前應(yīng)用最廣泛的中醫(yī)動物模型。筆者擬對近年來RA病證結(jié)合動物模型進(jìn)行綜述，并對其存在的問題進(jìn)行思考，以期推動RA病證結(jié)合動物模型及其證候生物學(xué)機(jī)制的研究進(jìn)展。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；病證結(jié)合；動物模型；研究進(jìn)展

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥反應(yīng)、進(jìn)行性關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞和功能喪失為特征的自身免疫疾病[1]，其發(fā)病率和致殘率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。根據(jù)臨床特征，屬于中醫(yī)“痹癥”范疇，與中醫(yī)古籍中所記載的“歷節(jié)病”“骨痹”“頑痹”等病證相似[3]。中醫(yī)藥治療講求審證求因、辨證論治，因其多靶點、多途徑的整合效應(yīng)治療RA具有獨特優(yōu)勢，越來越受到研究者們的廣泛關(guān)注。由于人體和疾病的復(fù)雜性和不可控性，臨床證候研究中存在諸多未知因素，要開展證候形成機(jī)制科學(xué)內(nèi)涵研究，就必須構(gòu)建具有中醫(yī)屬性的動物模型[4]。病證結(jié)合動物模型采用中醫(yī)學(xué)病因和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病因或病理復(fù)合因素造模，既能體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治思想，又能模擬患者的臨床病理特征，是目前公認(rèn)的證候動物模型構(gòu)建方法[5]。

本文擬對近年來痹癥病證結(jié)合動物模型研究進(jìn)行綜述，并對其存在的問題進(jìn)行思考，以期為病證結(jié)合動物模型的構(gòu)建及其證候生物學(xué)機(jī)制研究提供新思路。

1 痹癥病證結(jié)合動物模型研究現(xiàn)狀

1.1 風(fēng)寒濕痹病證結(jié)合動物模型

金祝秋等[6]造模第1天于大鼠右后足趾皮內(nèi)注射0.1 ml佐劑，將大鼠置于深2 cm、溫度5～7 ℃水中站立20 min，伴4級風(fēng)力，每日1次，14 d后停止風(fēng)寒濕刺激，連續(xù)觀察2周后處死大鼠，取右后足踝關(guān)節(jié)做病理切片。模型組大鼠關(guān)節(jié)腫脹與正常組比較有明顯差異，病理切片示模型組大鼠關(guān)節(jié)有大量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，正常組無變化。呂愛平[7]等將大鼠置于15 ℃左右水中游泳7 min，每日1次，連續(xù)7 d，第8天給予大鼠尾部、踝部多處皮下注射0.125 ml佐劑造模，結(jié)果示大鼠關(guān)節(jié)先后出現(xiàn)滑膜受損和軟骨損傷2個病理時期，有的甚至出現(xiàn)骨損傷、軟骨下骨細(xì)胞變性壞死。肖長虹等[8]設(shè)計2個實驗，實驗1有雌雄2種大鼠，實驗2僅有雄性大鼠。實驗1于實驗第1天大鼠尾根部、頸背部皮內(nèi)多點注射II型膠原500 μg/只造模，7 d后注射200 μg/只加強(qiáng)免疫。造模第1天將大鼠放于造模箱，箱內(nèi)環(huán)境設(shè)置為風(fēng)速18 m/s，相對濕度100%，溫度7～10 ℃，每日1次，每次1 h，連續(xù)9 d，第10天后每隔1 d觀察大鼠關(guān)節(jié)，直至30 d實驗結(jié)束。第2個實驗在第1個實驗基礎(chǔ)上，于第7～9天于大鼠雙后肢踝關(guān)節(jié)涂抹30 μL葡萄菌腸毒素 B(SEB)，第10天后每隔1 d觀察關(guān)節(jié)炎癥，直至30 d實驗結(jié)束。實驗1表明，風(fēng)寒濕+CIA不能加重雄性鼠足腫脹，反而減輕雌性鼠足腫脹，實驗2表明風(fēng)寒濕+CIA+SEB能顯著加重雄性鼠足腫脹,由此認(rèn)為可以將雄性大鼠風(fēng)寒濕+CIA+SEB模型作為風(fēng)寒濕痹病證結(jié)合動物模型。劉春芳[9]先將大鼠放在自制造模箱接受風(fēng)寒濕刺激，刺激條件為風(fēng)速6 m/s，相對濕度100%，溫度6 ℃，每日1次，每次6 h，持續(xù)15 d。第7天于大鼠尾根部皮內(nèi)注射0.15 ml佐劑，第15天加強(qiáng)免疫，結(jié)果示風(fēng)寒濕+CIA能明顯加重大鼠關(guān)節(jié)腫脹。胡玲等[10]將大鼠放在自制造模箱中，箱內(nèi)環(huán)境設(shè)置為溫度(6±2) ℃，濕度80%～90%(超聲霧化器加冰塊控制)，風(fēng)速6檔風(fēng)力，每日1次，每次刺激12 h，連續(xù)20 d。第21天注射0.15 ml佐劑造模，結(jié)果表明風(fēng)寒濕+CIA能明顯加重大鼠關(guān)節(jié)腫脹。鎮(zhèn)蘭芳[11]實驗第1天于大鼠背部多點注射0.05 ml CⅡ造模，2周后加強(qiáng)免疫，同時將大鼠放在氣候箱中接受風(fēng)寒濕刺激，條件設(shè)為溫度(6±2) ℃，濕度(90±4)%，風(fēng)力3級，每日1次，每次4 h，連續(xù)30 d，結(jié)果示風(fēng)、寒、濕合并可以促進(jìn)大鼠發(fā)病。高慧琴等[12]在實驗第1天將大鼠左后足跖部注射0.1 ml佐劑，且將大鼠放于5～7 ℃冷水中伴以3級風(fēng)力，每日1次，每次20 min，連續(xù)14 d，結(jié)果示風(fēng)寒濕+CIA能加重大鼠足趾部腫脹。

1.2 風(fēng)濕熱痹病證結(jié)合動物模型

肖長虹等[8]將溫度設(shè)置為36～38 ℃，其他同上，直至30 d實驗結(jié)束。結(jié)果表明,風(fēng)濕熱+CIA或風(fēng)濕熱+CIA+SEB能加重雌性大鼠關(guān)節(jié)侵蝕程度，促使滑膜內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤及血管增生，但能降低雄性大鼠的發(fā)病率，故認(rèn)為風(fēng)濕熱不宜作為雄性大鼠的造模方法。鎮(zhèn)蘭芳[11]將溫度設(shè)置為(33±2) ℃，其他同上，連續(xù)30 d，結(jié)果表明風(fēng)、濕、熱合并可以促進(jìn)大鼠發(fā)病，加重大鼠關(guān)節(jié)腫脹。高慧琴等[12]將溫度設(shè)置為36～38 ℃，且在37 ℃水浴恒溫?zé)嵴羝麠l件下熏蒸，其他條件同上。第14天實驗結(jié)束，結(jié)果示風(fēng)濕熱+CIA能加重大鼠足趾部腫脹。

1.3 氣虛血瘀病證結(jié)合動物模型

李學(xué)榮等[13]先進(jìn)行CIA造模，然后把大鼠置于14～16 ℃冷水中，每日1次，期間密切觀察大鼠精神狀態(tài)，大鼠自然下沉則撈出水面，置于自然通風(fēng)環(huán)境中晾干。給予大鼠高脂飼料并分時段行饑餓療法，上午8∶00給予2/3 d飼料量，晚上8∶00給予1/3 d飼料量。以上2種方法持續(xù)4 周，大鼠出現(xiàn)精神萎靡、嗜睡、毛發(fā)枯黃且脫落等氣虛癥狀時行大鼠血液流變學(xué)檢測，結(jié)果示大鼠血黏度較空白組升高，血清 TNF-α、IL-1β 及 IL-6 含量均明顯升高。

1.4 瘀血痹阻病證結(jié)合動物模型

李征[14]將CCP多膚抗原與弗氏完全免疫佐劑混合后，注射于大白兔雙側(cè)后肢腘窩淋巴結(jié)進(jìn)行結(jié)內(nèi)注射，產(chǎn)生類似血瘀證的病理變化。結(jié)果示CCP佐劑組相對于單純佐劑組和正常組自身抗體含量明顯增加，且血漿中具有較高水平的FPA和D-二聚體，表明免疫功能紊亂是早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的主要致病因素，后期出現(xiàn)血瘀證表現(xiàn)。

1.5 痰瘀痹阻病證結(jié)合動物模型

唐先平[15]造模前1周給予大鼠精煉豬油灌食，于大鼠右后足趾部注射0.1 ml佐劑造模，造模后給予高脂飼料喂養(yǎng)，結(jié)果大鼠同時具備佐劑性關(guān)節(jié)炎和痰瘀痹阻證特點，表明造模成功。

1.6 腎虛痹病證結(jié)合動物模型

徐世杰等[16]先切除小鼠雙側(cè)卵巢模擬腎虛，注射0.1 ml佐劑造模，結(jié)果表明切除卵巢小鼠血中的雌二醇明顯下降，血清骨鈣素和腫瘤壞死因子的含量明顯升高，同時滑膜組織加重，軟骨損傷及骨的破壞更加嚴(yán)重，表明卵巢切除所致的腎虛能加重小鼠發(fā)病程度。艾錄景等[17]切除雌鼠卵巢，3 d后注射0.1 ml佐劑造模，雄鼠先免疫造模，第2天注射乙烯雌酚制成腎虛型痹癥模型，與正常組比較切除卵巢的雌鼠發(fā)病率增加，雄鼠注射乙烯雌酚能降低發(fā)病率。王燕等[18]先摘除大鼠雙側(cè)卵巢和睪丸，再注射羥基脲制成腎虛模型，28 d后注射0.2 ml佐劑造模，制成腎虛痹病證結(jié)合動物模型，結(jié)果表明去勢法、羥基脲+CIA能加重大鼠關(guān)節(jié)損傷和嚴(yán)重程度。呂愛平等[19]選用Wistar大鼠和DBA小鼠，Wistar大鼠由母代鼠避光飼養(yǎng)生殖選取，給予低鈣飲食復(fù)制腎虛動物模型，大小鼠分別注射1 mg、0.5 mg CⅡ免疫造模，結(jié)果示腎虛痹癥動物模型加重大鼠關(guān)節(jié)病變。壽旗揚(yáng)等[20]切除大鼠雙側(cè)腎上腺制成腎陽虛動物模型，注射0.1 ml佐劑造模，結(jié)果示大鼠足容積較正常組明顯增大。

1.7 脾虛痹病證結(jié)合動物模型

徐士杰等[21]第1周開始給予小鼠大黃煎液灌胃和饑飽失常法復(fù)制脾虛模型，劑量為25 ml/kg，每日1次，1周結(jié)束，饑飽失常法持續(xù)2周。14 d后于小鼠雙側(cè)足底部注射50 μg CⅡ/足復(fù)制脾虛痹動物模型，結(jié)果示脾虛痹組小鼠的小腸PP結(jié)數(shù)量較空白組及CIA組明顯減少，表明脾氣虛是加重痹癥發(fā)病的機(jī)理之一。杜中平等[22]腹腔注射0.5 mg/kg利血平復(fù)制脾虛模型，每日1次，14 d后注射0.2 ml佐劑造模，結(jié)果示其兼具脾虛癥狀和痹癥臨床表現(xiàn)。肖誠等[23]第1周開始給予小鼠25 mg/kg大黃煎液灌胃和饑飽失常療法，每日1次，灌胃持續(xù)1周，饑飽失常療法至第9周建立脾虛證動物模型，第3周注射100 μgCⅡ造模。與單純痹癥組比較，脾虛痹證組大鼠關(guān)節(jié)腫脹、病理學(xué)改變明顯，炎癥因子含量明顯增加。

2 痹癥病證結(jié)合動物模型存在的不足及展望

病證結(jié)合動物模型是目前應(yīng)用較廣泛的中醫(yī)藥動物模型，它結(jié)合了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“病”和中醫(yī)“證”的優(yōu)勢，在單純疾病模型基礎(chǔ)上模擬風(fēng)寒濕、風(fēng)濕熱、腎虛等多種不同的證候，制成痹癥病證結(jié)合動物模型，具有較高的可信度和重復(fù)性[24]。該模型將宏觀與微觀、整體論與分析論相結(jié)合，在探討疾病生理病理的同時，可探討中醫(yī)證候的特征[25]，為中醫(yī)藥動物模型的研制提供了出路，較前有很大的進(jìn)步，但其仍存在許多問題，主要有以下幾個方面。

2.1 造模方法不統(tǒng)一

動物品種有不同的選擇，國外制作 RA動物模型多選用 Lewis 大鼠，國內(nèi)選用 Lewis、SD 或 Wistar 大鼠，選擇因人而異[26]。造模方式和造模劑量也各不相同，沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。刺激條件不統(tǒng)一，溫度、濕度和風(fēng)速沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，刺激時間和頻率各不相同，無法進(jìn)行統(tǒng)一的比較[27]。刺激環(huán)境是人為設(shè)置，與自然界環(huán)境仍有一定差距，不能完全模擬自然界風(fēng)寒濕因素，這也使得類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合動物模型的可信度降低[17]。

2.2 評判標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一

目前多用的標(biāo)準(zhǔn)主要有免疫學(xué)檢查，如血清TNF檢測和血沉、病理切片觀察和大鼠足腫脹度測量、腫脹度評分和影像學(xué)檢查等，尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，無法確定動物模型是否復(fù)制成功[26]。

2.3 證候形成機(jī)制和屬性判定不明確

如脾虛痹病證結(jié)合動物模型，研究者從動物造模后出現(xiàn)體質(zhì)量下降、嗜睡少動、毛發(fā)黃等一系列表現(xiàn)認(rèn)為，大鼠屬于脾虛模型，卻往往忽略臨床利血平在精神神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等方面也有異常表現(xiàn)，這表明證型的確立具有一定主觀選擇性。事實上，綜合以上癥狀在臨床很難診斷為脾虛證，在動物身上則更難實現(xiàn)[28]。

2.4 無法復(fù)制證型的動態(tài)變化

“證”是指疾病發(fā)展某一階段病因、病理、病性的概括，它隨時間和空間的改變而改變[4]，臨床根據(jù)患者不同階段的四診信息可確定為相應(yīng)的證型。而病證結(jié)合動物模型對象是動物，無法獲取四診資料，證型始終是固定的，直接導(dǎo)致動物模型的重復(fù)性和依從性受到廣泛的質(zhì)疑，無法實現(xiàn)對臨床證型的全面復(fù)制，這表明病證結(jié)合動物模型要實現(xiàn)由實驗室到臨床的飛躍仍有很大的差距。

綜上，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合動物模型的研制已取得初步成果，較前有很大進(jìn)步，但仍需廣大研究者們繼續(xù)探索。一個成功的病證結(jié)合動物模型必須達(dá)到如下要求：一是病因所造證候的主要形成病因，二是病因所致的病理表現(xiàn)是所研制證型的證候特征。以上要求都是基于人與動物生理病理一致的基礎(chǔ)上制定的。由于人和動物的種屬差異，人體的證候規(guī)律在動物機(jī)體上只能進(jìn)行一定程度的模擬，不可能完全復(fù)制。由此，采用臨床標(biāo)準(zhǔn)作為實驗動物造模成功與否的條件缺乏可行性[29]。其次，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合動物模型是基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“病”和中醫(yī)的“證”，類似于“1+1”的模式[30]。然而目前我們所研制的病證結(jié)合動物模型只是病和證的簡單相加，效果類似于“1+1=1”甚至是“1+1<1”，對應(yīng)于中西醫(yī)結(jié)合臨床所達(dá)到的成效是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。因此，未來病證結(jié)合動物模型的研制要深入病證結(jié)合機(jī)制、演變規(guī)律的研究，真正做到病證同塑，更好地服務(wù)于臨床。

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ResearchProgressonAnimalModelwithRheumatoidArthritisofIntegratedDiseaseandSyndromeinTCM

WEI Yan-xia1, LI Xin1, LIN Ye1, WANG Shen-zhi2, LI Ru-yi1, YU Huang-he1, SHAO Feng1, KUANG Tao2, SONG Hou-pan1, CAI Xiong1△, HUANG Hui-yong1△

(1.HunanUniversityofChineseMedicine,Changsha410208,China; 2.TheFirstAffiliatedHospitalofHunanMedicalUniversity,Shangsha410208,China)

Rheumatoid arthritis is a chronic autoimmune disorder diseases, its etiology and pathogenesis are not clear. The long-term clinical research shows that traditional Chinese medicine has unique advantage about rheumatoid arthritis, to increase the research of Chinese medicine, we must use the animal model. The key is to establish an animal model with characteristics of TCM syndromes. The integrate of disease and syndrome animal model Combines the advantages of “disease“in modern medicine and “syndrome” of traditional Chinese medicine, its currently the most widely used animal models of TCM. The author intends to promote research progress of RA animal model with integrate of disease and syndrome in TCM and biological mechanism of syndrome.

Rheumatoid arthritis; Integrate of disease and syndrome in TCM; Animal model; Research progress

R593.22

A

1006-3250(2017)10-1485-04

國家自然科學(xué)基金資助項目(81373540)-基于PI3K-Akt-mTOR信號傳導(dǎo)通路探討青風(fēng)藤配伍白芍治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎“相使”為用的機(jī)理；湖南省高層次衛(wèi)生人才“225”工程醫(yī)學(xué)學(xué)科骨干人才培養(yǎng)對象項目；湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷國家重點學(xué)科開放基金項目(2014-08)-基于懸液芯片技術(shù)的RA寒濕痹阻證生物標(biāo)志物及證候診斷模型研究；基于代謝組學(xué)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎風(fēng)寒濕痹證病證結(jié)合模型證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究(2015ZYZD05)；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動期中醫(yī)證素及其與病理改變的關(guān)系研究(2015ZYZD15)；湖南中醫(yī)藥大學(xué)“科技創(chuàng)新團(tuán)隊”資助項目(201503)-風(fēng)濕免疫疾病中醫(yī)藥診治轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

魏艷霞(1991-)，女，湖南邵陽人，在讀碩士，從事風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病的中醫(yī)辨證與方證轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。

△通訊作者：蔡 雄，教授，博士研究生導(dǎo)師，從事風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病的中醫(yī)藥基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，E-mail: caixiong@hnctcm.edu.cn; 黃惠勇，教授，博士研究生導(dǎo)師，從事中醫(yī)辨證學(xué)與數(shù)字中醫(yī)藥的研究, E-mail: huanghy@hnctcm.edu.cn。

2017-02-17