牛病毒性腹瀉病毒非結(jié)構(gòu)蛋白的功能及遺傳基礎(chǔ)

孟相秋，孟慶森，劉芳芳，趙建增,

（1.華威特（北京）生物科技有限公司，北京 100085；2.華威特（江蘇）生物制藥有限公司，泰州 225300）

牛病毒性腹瀉病毒非結(jié)構(gòu)蛋白的功能及遺傳基礎(chǔ)

孟相秋1，孟慶森2，劉芳芳2，趙建增1,2

（1.華威特（北京）生物科技有限公司，北京 100085；2.華威特（江蘇）生物制藥有限公司，泰州 225300）

牛病毒性腹瀉病毒（BVDV）是影響?zhàn)B牛業(yè)的一種免疫抑制性病原，該病毒非結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)與加工對其致病性及宿主動物的抵抗力都有重要影響。本文從BVDV各非結(jié)構(gòu)蛋白的功能及基因變異對其功能的影響進(jìn)行回顧，為全面了解病毒的生物學(xué)特性、完善防制技術(shù)，提供科學(xué)思路。

牛病毒性腹瀉病毒；非結(jié)構(gòu)蛋白；致病性；免疫原性

牛病毒性腹瀉病毒（BVDV）基因是一正向單鏈RNA，含有一個(gè)大的開放閱讀框，由5’端非翻譯區(qū)（5’-UTR）、ORF編碼區(qū)、3’端非翻譯區(qū)（3’-UTR）組成。BVDV編碼的前體多聚蛋白經(jīng)細(xì)胞和病毒基因編碼的蛋白酶在翻譯的同時(shí)或翻譯后加工，生成病毒周期所需的成熟蛋白質(zhì)，其中包括5種參與病毒復(fù)制、建立與維持感染、對宿主細(xì)胞和機(jī)體免疫調(diào)節(jié)等活動的非結(jié)構(gòu)蛋白（NS）。

1 BVDV非結(jié)構(gòu)蛋白的主要功能

N端有蛋白酶活性的蛋白N（pro）是一種相對保守的非結(jié)構(gòu)蛋白，與病毒的致病力及宿主免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。NS2具有半胱氨酸蛋白酶活性，但目前對之研究較少。NS3有三種酶活性，即絲蛋白酶、NTP酶和解旋酶。NS2和NS3的前體P125（NS2-3）蛋白的表達(dá)情況因瘟病毒株，特別是生物型不同而產(chǎn)生NS2-3或進(jìn)一步加工為NS2和NS3。致細(xì)胞病變（CP）型病毒的NS2-3可被裂解，既存在NS2-3也存在NS3，而在非致細(xì)胞病變（NCP）型病毒的P125不能被裂解，只表達(dá)NS2-3。因此NS3是區(qū)分CP型和NCP型的重要標(biāo)志。NS3、NS4B、NS5A三者可結(jié)合成一個(gè)蛋白復(fù)合體，參與病毒復(fù)制，也與RNA的復(fù)制相關(guān)。NS5A和NS5B也是瘟病毒復(fù)制酶的主要成分。NS4A為磷酸化蛋白，是NS3絲蛋白酶的主要輔酶，在病毒感染致細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用。NS4B的功能還不完全確定，與病毒的致病性、生物表型等都有一定關(guān)系。NS5B是RNA-依賴RNA聚合酶，也有末端核苷酸轉(zhuǎn)移酶活性。NS5A是與細(xì)胞絲/蘇氨酸激酶相關(guān)的一種磷酸化蛋白質(zhì)，不僅在病毒復(fù)制過程中發(fā)揮重要作用，也參與細(xì)胞多種生命活動，是維持病毒在細(xì)胞內(nèi)持續(xù)感染的重要分子。

此外，還有一種與結(jié)構(gòu)蛋白E2表達(dá)有關(guān)、可影響病毒感染性、分子質(zhì)量6～7ku的非結(jié)構(gòu)蛋白 P7。它不影響病毒RNA復(fù)制，但對維持病毒感染性是必不可少的[1]。

2 N端蛋白酶活性片段

N（pro）分子質(zhì)量在20～23ku之間，第40～160位氨基酸是其酶活性中心。目前已知，它能降解與干擾素誘導(dǎo)相關(guān)的蛋白，因而參與破壞宿主細(xì)胞的抗病毒能力，與病毒的毒力有密切關(guān)系。

有多個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，在引起黏膜病的病毒分離株中，其N(pro)基因的不同位置發(fā)生重組，相應(yīng)導(dǎo)致病毒的抗原性和致病性出現(xiàn)差異[2]。Meyers等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將構(gòu)建N(pro)的N端蛋白酶編碼區(qū)缺失、結(jié)構(gòu)糖蛋白E(rns)的RNA酶活性基因缺失或者雙重缺失的BVDV突變體分別接種到妊娠母牛后，接種N(pro)或E(rns)單缺失病毒的感染胎兒可出現(xiàn)流產(chǎn)或死亡，而雙缺失病毒感染的胎兒未出現(xiàn)死亡且血清中IFN濃度最高[3]。提示N(pro)和E(rns)各自的酶活性在阻斷干擾素生成及建立持續(xù)感染中都發(fā)揮重要作用。Henningson等發(fā)現(xiàn)，N(pro)-缺失時(shí)，BVDV感染后仍能引起白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少，但體溫不再升高，淋巴器官中抗原沉積減少，不再發(fā)生去淋巴現(xiàn)象?？梢?，N(pro)是BVDV的毒力相關(guān)基因[4]。

一般認(rèn)為，抑制宿主IFN-α/β應(yīng)答是病毒建立感染的重要機(jī)制，而N（pro）正是通過拮抗干擾素而發(fā)揮致病性作用的，N（pro）的E22和H49位是其抑制干擾素所必需的位點(diǎn)[5]。Fan 報(bào)道，BVDV N(pro)對病毒復(fù)制速度有明顯影響，N(pro)-變異病毒在感染細(xì)胞內(nèi)的RNA和蛋白水平均有明顯下降[6]。

干擾素調(diào)節(jié)因子-3 (IRF-3)是干擾素啟動子活化必需的轉(zhuǎn)錄因子，是BVDV N（pro）的靶分子之一。N（pro）阻斷IRF-3與DNA的結(jié)合，靶向性地引起IRF-3聚泛素化并導(dǎo)致其被細(xì)胞多活性蛋白酶體破壞[7]。研究發(fā)現(xiàn)，BVDV和CSFV中的N（pro）蛋白可通過蛋白酶降解IRF-3及阻止IRF-3在IFN-β啟動子下的轉(zhuǎn)錄[8,9]，但不抑制IFN調(diào)節(jié)因子-7的表達(dá)。在被病毒誘導(dǎo)的磷酸化活化前，N（pro）與IRF-3的反應(yīng)會造成多泛素化和繼后的IRF-3被蛋白酶降解。熱滅活E1的泛素-活化酶可以阻止N（pro）引起的IRF-3減少。這表明抑制干擾素生成是NCP和CP型BVDV共有的特性[10]。

BVDV N(pro)的免疫原性較弱，在感染的羊血清中未檢測到相應(yīng)抗體，但在高免牛血清及有高滴度中和抗體的羊血清中可檢測到N（pro）的抗體，提示反復(fù)暴露后可引起體液免疫應(yīng)答[11]。但在其N(pro)和C基因間插入外源基因，BVDV可成為疫苗載體[12]。Zemke 等構(gòu)建了缺失N(pro)的BVDV-1/BVDV-2及缺失結(jié)構(gòu)核心蛋白的BVDV-2。在小牛的免疫攻毒表明，基因缺失病毒都有免疫保護(hù)作用，而N(pro)缺失能產(chǎn)生“無毒免疫”保護(hù)[13]。

3 具有多酶活性的NS3

NS3是BVDV的重要調(diào)節(jié)蛋白，具有多種酶活性，是病毒復(fù)制酶的核心組分。隨著其加工及結(jié)構(gòu)變化，病毒的生物學(xué)表型也出現(xiàn)明顯不同。因而它在病毒分型、病毒生命周期及免疫預(yù)防方面均有重大價(jià)值。

BVDV NS3攜帶有氨基酸序列域，推測有三種酶活性，即：絲蛋白酶、核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。重組 BVDV NS3蛋白有RNA解旋酶活性，其活性依賴核苷三磷酸和二價(jià)陽離子，特別是ATP和Mn2+[14]。NS3解旋酶/NTPase在病毒生命周期中是負(fù)鏈合成所必需的[15]。NS3區(qū)的蛋白酶活性是所有病毒非結(jié)構(gòu)蛋白加工所必需的，與NS4A、NS4B、NS5A和NS5B釋放有關(guān)，但并不是NS加工的全部蛋白酶[16]。Tautz 等研究發(fā)現(xiàn)，NS3最小活性域包含約209個(gè)氨基酸。H1658、D1686和S1752是其催化活性三要點(diǎn)，但將S1752置換為蘇氨酸仍有殘留活性。N-端缺失6個(gè)氨基酸明顯降低了在NS4a/4b位的裂解效率，大片段 N-端缺失將損害對更多裂解位點(diǎn)的酶活性。NS3蛋白酶需要NS4A的輔酶作用，后者與NS3 N-端區(qū)發(fā)生反應(yīng)[17]。

牛體感染BVDV可產(chǎn)生NS3特異的淋巴細(xì)胞增殖及體液應(yīng)答。NS3重組病毒在小鼠體內(nèi)可誘導(dǎo)明顯的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性(CTL)和針對CP和NCP型BVDV的細(xì)胞介導(dǎo)免疫(CMI)應(yīng)答，但不能產(chǎn)生BVDV中和抗體[18]。Elahi等用腺病毒在體內(nèi)重組表達(dá)NS3，發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。雖未刺激細(xì)胞增殖，但會導(dǎo)致體內(nèi)經(jīng)BVDV1、BVDV2致敏鼠單核細(xì)胞產(chǎn)生更多IFN-γ[19]。NS3 DNA免疫后，僅有少部分(1/5)產(chǎn)生特異性抗體，更多動物(2/5)可預(yù)防感染后的發(fā)熱、阻止病毒建立感染[20]。所以NS3在免疫預(yù)防方面具有一定的意義。

在BVDV NS3區(qū)已確認(rèn)存在6個(gè)可被抗體識別的B細(xì)胞位點(diǎn)[21]。接種滅活的BVD疫苗后，NS3-特異性抗體滴度低或檢測不到，接種滅活疫苗也不干擾以后野毒感染產(chǎn)生NS3抗體。但在強(qiáng)化免疫時(shí)，血清中可出現(xiàn)短期抗-NS3抗體，乳液也會在短期有抗體活性。因而NS3可作為鑒別免疫牛與野毒感染牛的診斷抗原[22,23]。而NS3解旋酶活性域是有效的診斷抗原片段之一[24]。

4 蛋白酶輔酶NS4

NS4是BVDV復(fù)制酶復(fù)合體的一部分，參與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也與病毒的生物型表達(dá)有一定關(guān)系。該蛋白被NS3進(jìn)一步裂解為a和b兩個(gè)不同活性的多肽。

NS4A是NS3蛋白酶的輔酶，由64個(gè)氨基酸組成，在瘟病毒屬中高度保守，參與其他非結(jié)構(gòu)蛋白加工過程中的催化切割等。Gamlen 等在細(xì)胞內(nèi)用NS4A伴隨表達(dá)NCP和CP型BVDV的NS3或NS2-3蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，表達(dá)NS3/4A引起半胱天冬酶9和3的活性增強(qiáng)，而失去蛋白酶活性的NS3/4A不能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提示在NCP和CP型BVDV感染期間，NS3蛋白酶活性是啟動細(xì)胞凋亡所必需的[25]。NS4B由347個(gè)氨基酸組成，分子質(zhì)量為38～39ku。BVDV NS4B可與NS3和NS5A反應(yīng)，是病毒復(fù)制酶復(fù)合體的一部分。其中一個(gè)錯(cuò)義突變就可以把BVDV從致細(xì)胞病變型轉(zhuǎn)變?yōu)榉侵录?xì)胞病變型，提示NS4B參與BVDV病理發(fā)生。BVDV NS4B是一個(gè)完整的膜蛋白，在重排的宿主細(xì)胞線粒體膜中含有BVDV NS4B，提示它與致細(xì)胞病變有關(guān)聯(lián)[26]。在NS3序列及水平無差異的情況下，在NS4B的15位殘基發(fā)生Y2441C置換也可產(chǎn)生NCP型變異株。其他Y2441置換也影響病毒的致細(xì)胞病變性及其活力，Y2441V導(dǎo)致細(xì)胞病變，Y2441A導(dǎo)致非致細(xì)胞病變，但Y2441D使病毒不能復(fù)制。Y2441的NCP置換造成NS2-3相對增多，與NS3相比，NS4B的突變可弱化BVDV的致細(xì)胞病變性[27]。

5 RNA聚合酶NS5b

NS5是病毒復(fù)制酶的重要組成，主要參與病毒RNA復(fù)制，影響病毒的組裝及病毒對多種化合物的耐藥性。

BVDV NS5A是有RNA結(jié)合活性的親水性磷蛋白，是病毒復(fù)制酶的關(guān)鍵組分[28]。NS5A可通過結(jié)合NS5b和3'UTR調(diào)節(jié)RNA復(fù)制。在不能結(jié)合NS5B時(shí)，它結(jié)合3'UTR仍可調(diào)節(jié)病毒RNA合成[29]。Liang 等利用重組痘病毒構(gòu)建反式包裝系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，非結(jié)構(gòu)蛋白p7、NS4B、NS5A或NS5B可與NS2-3-4A順式及反式表達(dá)而不明顯影響病毒粒子的組裝效率，確認(rèn)NS2-3-4A是病毒組裝中的反式功能前體蛋白[30]。NS5B是病毒復(fù)制期間依賴RNA的RNA聚合酶（RdRp），在體外也有RdRp活性[31]，在復(fù)制RNA時(shí)缺少校正機(jī)制是病毒基因序列容易產(chǎn)生變異的原因之一[32]。Lai 等指出，NS5B通過依賴和不依賴引物兩種機(jī)制指導(dǎo)RNA復(fù)制。在N-端缺失超過90個(gè)氨基酸并不明顯影響RdRp活性，而C-端缺失超過24個(gè)氨基酸可能使其失去RdRp活性[33]。在病毒RdRp帶有F224S變異時(shí)，可使病毒對特異RNA酶抑制劑產(chǎn)生抵抗。F224位于聚合酶指狀域的頂端，這一位置可能是體現(xiàn)聚合酶功能或復(fù)制復(fù)合體RC的關(guān)鍵位點(diǎn)[34]。BVDV基因組NS5B突變后，病毒不再主動復(fù)制，包裝效率下降到不足天然病毒的20%。一些對BVDV有抑制作用的化合物，其作用靶點(diǎn)位于NS5B蛋白的RdRp[35]。用它的抑制化合物治療PI牛，可使病毒載量下降[36]。聚合酶NS5B與E291G單一氨基酸置換，可使BVDV對一些特異性抑制化合物產(chǎn)生耐藥性[37]。

BVDV非結(jié)構(gòu)蛋白是病毒復(fù)制、組裝、感染等生命周期中必不可少的調(diào)節(jié)元件，對其功能與結(jié)構(gòu)關(guān)系的了解對于深入了解該病毒的生物學(xué)規(guī)律、進(jìn)而研究更有效控制方法都非常重要。隨著流行環(huán)境的變化，BVDV非結(jié)構(gòu)蛋白將不斷產(chǎn)生新的基因變異，病毒的生物學(xué)特性、對宿主動物的致病性、病毒的免疫原性等都可能出現(xiàn)新變化。因而，BVDV非結(jié)構(gòu)蛋白的分子流行病學(xué)特點(diǎn)是未來面臨的長期課題。

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Function and Genetic Basis of the Non-structural Proteins of Bovine Viral Diarrhea Virus

MENG Xiang-qiu1, MENG Qing-sen2, LIU Fang-fang2, ZHAO Jian-zeng1,2
(1.Sinovet(Beijing) Biotechnology Co., Ltd, Beijing 100085; 2.Sinovet(Jiangsu) Biopharmaceuticals Co., Ltd,Taizhou 225300)

Bovine viral diarrhea virus (BVDV) is an immunosuppressive pathogen to cattle industry. The expression,processing of non-structural proteins of the virus contributes to the pathogenicity of BVDV and affects the defense systems of the host animal. This paper reviews the composition and functions of the major non-structural proteins,with emphasis of the gene variations of each protein and the importance to immunodiagnosis and immunoprevention of the disease.

Bovine viral diarrhea virus; Non-structural proteins; Pathogenicity; Immunogenicity

S858.23

A

1004-4264（2017）07-0034-04

10.19305/j.cnki.11-3009/s.2017.07.009

2016-11-22