HIF-1α和 HIF-2α在低氧性肺動(dòng)脈高壓中的不同作用研究進(jìn)展

鄧 鋆，張 旭，喻珊珊

(1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510282；2.廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院心兒科,廣東 廣州 510100)

HIF-1α和 HIF-2α在低氧性肺動(dòng)脈高壓中的不同作用研究進(jìn)展

鄧 鋆1，張 旭2，喻珊珊1

(1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510282；2.廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院心兒科,廣東 廣州 510100)

低氧誘導(dǎo)因子家族(HIFs)是機(jī)體應(yīng)對(duì)低氧環(huán)境時(shí)的主要調(diào)節(jié)因子，它們與低氧引起的肺組織細(xì)胞損傷以及異常增殖有關(guān)，其中又以低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和低氧誘導(dǎo)因子-2α(HIF-2α)的作用最為明顯。該文主要對(duì)HIF-1α、HIF-2α在結(jié)構(gòu)功能上的異同和在低氧性肺動(dòng)脈高壓中作用的研究現(xiàn)狀作一綜述。

低氧誘導(dǎo)因子-1α；低氧誘導(dǎo)因子-2α；低氧；低氧性肺動(dòng)脈高壓；調(diào)控；功能

低氧性肺動(dòng)脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension，HPH)是機(jī)體長(zhǎng)期處于低氧環(huán)境下引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管收縮因子及舒張因子調(diào)節(jié)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致以肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力升高為特點(diǎn)的臨床病理綜合征[1]。研究表明，低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1 alpha,HIF-1α)和低氧誘導(dǎo)因子-2α(hypoxia inducible factor-2 alpha,HIF-2α)是機(jī)體在低氧條件下應(yīng)對(duì)氧氣濃度變化的轉(zhuǎn)錄因子。低氧條件下，HIF-1α和HIF-2α可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、內(nèi)皮素1(endothelin-1，ET-1)、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)等基因的表達(dá)，在HPH的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用[2]。研究HIF-1α和HIF-2α與HPH的關(guān)系將有助于臨床上對(duì)HPH的診斷、預(yù)后以及治療。

1 HIF-1α、HIF-2α的結(jié)構(gòu)和功能

1.1 HIF-1α的結(jié)構(gòu)和功能 HIF-1是1992年Semenza等[3]在低氧處理肝細(xì)胞癌株Hep3B時(shí)發(fā)現(xiàn)的一種可調(diào)節(jié)EPO基因轉(zhuǎn)錄的 DNA結(jié)合蛋白，是一種氧依賴核轉(zhuǎn)錄因子。它主要由HIF-1α和HIF-1β兩個(gè)亞基單位組成。其中HIF-1β以組成型的形態(tài)在常氧和低氧下均可表達(dá)，而HIF-1α僅在低氧時(shí)表達(dá)于細(xì)胞核中，是HIF-1的功能亞基單位，決定HIF-1的活性。在常氧下，HIF-1α的氧依賴性降解結(jié)構(gòu)域(oxygen-dependent degradation domain，ODDD)中的特定位點(diǎn)——Pro402和Pro564可與脯氨酸羥化酶(prolyl hydroxylase，PHD)結(jié)合而發(fā)生羥基化，羥基化的ODDD與腫瘤抑制蛋白(von Hippel-Lindau，pVHL)的親和力增加[4]。pVHL和elongin B、elongin C、Rbx1以及cullin-2共同組成 VCB-Cul2 E3連接酶復(fù)合體，使HIF-1α泛素化并通過(guò)泛素結(jié)合酶途徑被降解[5-6]。此外，在常氧下，天冬酰羥化酶(factor inhibiting HIF-1，F(xiàn)IH)可使HIF-α的天冬酰胺殘基羥化，從而抑制HIF-1α和環(huán)腺甘酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(P300/CBP)結(jié)合并導(dǎo)致其失去轉(zhuǎn)錄活性[7]。

在常氧下，HIF-1α通過(guò)上述途徑被降解，半衰期不到5min，因此其表達(dá)難以被檢測(cè)。而當(dāng)機(jī)體處于低氧環(huán)境時(shí)，PHDs和FIH喪失活性，羥基化被阻斷，HIF-1α蛋白不能通過(guò)泛素蛋白酶途徑降解而聚集增多，并由胞質(zhì)向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，與P300/CBP結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物，促進(jìn)低氧相關(guān)的靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而在血管形成、血管運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞增殖、能量代謝方面起作用[8]。

1.2 HIF-2α的結(jié)構(gòu)和功能 HIF-2在1997年由Tian等[9]克隆出來(lái)，早期研究認(rèn)為其mRNA幾乎只在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，因此又稱為“內(nèi)皮PAS蛋白-1(endothelial PAS domain protein 1，EPAS1)”。HIF-2和HIF-1結(jié)構(gòu)相似，是由功能型亞基HIF-2α和結(jié)構(gòu)型亞基HIF-1β組成的異源二聚體。HIF-2α的N端具有能與DNA結(jié)合的basic Helix-Loop-Helix(bHLH)結(jié)構(gòu)域和Per-Art-Ser(PAS)結(jié)構(gòu)域，C端含有轉(zhuǎn)錄激活作用的反式活化結(jié)構(gòu)域[10]。與HIF-1α類似，HIF-2α可通過(guò)脯氨酸羥化酶和天冬酰胺羥化酶羥化途徑被降解，因此其活性受含氧水平調(diào)節(jié)。HIF-2α在機(jī)體的血管生長(zhǎng)、血管張力調(diào)節(jié)、鐵代謝、能量代謝等方面具有重要作用[11]。

2 HIF-1α、HIF-2α在表達(dá)和功能上的異同

作為低氧誘導(dǎo)因子家族的兩個(gè)重要成員，HIF-1α和HIF-2α具有48%的結(jié)構(gòu)同源性， HIF-1α下游部分靶基因如VEGF、EPO、ET-1和NOS等，同時(shí)也可以被HIF-2α激活表達(dá)。因此它們?cè)谡{(diào)節(jié)低氧環(huán)境下的機(jī)體生理病理反應(yīng)以及影響低氧相關(guān)疾病的發(fā)展中具有一定的功能相似性。然而它們的主要功能不能被相互代替。在對(duì)下游靶基因的調(diào)控上，某些特定基因如BNIP3(BCL2/adenovirus E1B 19 ku protein-interacting protein 3)、CAR9(carbonic anhydrase 9)、LDHA(lactate dehydrogenase A)和PGK1(phosphoglycerate kinase 1)只能被HIF-1α激活，而像NANOG，OCT-4/POU5F1(organic cation/carnitine transporter4/ POU class 5 homeobox 1)和SOX2[SRY (sex determining region Y)-box 2]則只受HIF-2α的調(diào)控[11]。另外，HIF-1α幾乎在不同動(dòng)物器官的所有細(xì)胞均有表達(dá)，而HIF-2α的表達(dá)更具特異性，它更多的在一些組織器官胚胎發(fā)育時(shí)表達(dá)，而在成人細(xì)胞中的表達(dá)量較少。Talks等[13]研究表明，常氧下除巨噬細(xì)胞外的正常細(xì)胞幾乎檢測(cè)不到HIF-2α的表達(dá)，在經(jīng)過(guò)低氧處理后幾乎所有細(xì)胞內(nèi)HIF-2α的表達(dá)增加。

除了分布差異外，在低氧的不同時(shí)間點(diǎn)上HIF-1α和HIF-2α的表達(dá)也呈現(xiàn)不同的特點(diǎn)。HIF-1α主要是介導(dǎo)急性期的低氧反應(yīng)，HIF-2α主要應(yīng)對(duì)慢性低氧期的機(jī)體反應(yīng)。Uchida等[14]在肺上皮細(xì)胞A549中研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α的mRNA表達(dá)在低氧后6～12 h內(nèi)急速下降，而在同一時(shí)間點(diǎn)HIF-2α的mRNA含量明顯上升。在蛋白的表達(dá)水平上，HIF-1α蛋白在低氧4h被快速激活，6 h開(kāi)始減少，到12 h時(shí)降至基線水平。與之不同，HIF-2α的蛋白水平在4～12 h持續(xù)增加。通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染顯性突變體HIF-2α,可阻止慢性低氧下HIF-1α mRNA和蛋白的減少，提示慢性低氧期，HIF-2α可能參與了抑制HIF-1α的表達(dá)過(guò)程。

在不同的細(xì)胞模型中，HIF-1α和HIF-2α對(duì)于特定靶基因調(diào)控的主導(dǎo)作用不同。Akeno等[15]研究發(fā)現(xiàn)在低氧誘導(dǎo)的MG63造骨細(xì)胞中，HIF-2α蛋白和VEGF的mRNA表達(dá)增加，且HIF-2α的蛋白表達(dá)增加先于VEGF的mRNA增加；通過(guò)敲除或過(guò)表達(dá)分別對(duì)HIF-1α和HIF-2α進(jìn)行干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)HIF-2α能增強(qiáng)VEGF啟動(dòng)子的活性且上調(diào)VEGF m RNA的表達(dá)，而HIF-1α無(wú)此效應(yīng)，提示在MG63造骨細(xì)胞中是HIF-2α而非HIF-1α調(diào)控了VEGF在低氧下的表達(dá)。而呂倩等[16]在探索HIF-1α、VEGF與肺血管重構(gòu)的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，低氧下HIF-1α和VEGF的mRNA和蛋白表達(dá)同時(shí)增加，和肺血管重構(gòu)呈正線性相關(guān)，且VEGF 基因啟動(dòng)子區(qū)域有HIF-1α的DNA結(jié)合位點(diǎn)，是HIF-1α的一個(gè)重要靶基因。在低氧條件下，VEGF能被HIF-1α誘導(dǎo)而轉(zhuǎn)錄激活。提示肺組織中HIF-1α在低氧條件下誘導(dǎo)了VEGF的表達(dá)，參與了肺血管的重構(gòu)。

此外，HIF-1α和HIF-2α在不同的細(xì)胞中的調(diào)控功能也不一樣。Ahmad等[17]在不同的細(xì)胞模型中研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(human pulmonary arterial endothelial cells，HPAECs)模型，HIF-2α介導(dǎo)常氧和低氧下HPAECs的增殖，并證明了HIF-1α對(duì)HPAECs增殖無(wú)明顯作用；而在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(human pulmonary artery smooth muscle cells，HPASMCs)中，HIF-1α調(diào)控HPASMCs的增殖，HIF-2α則不起作用，提示HIF-2α主要影響內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分化，而HIF-1α主要作用于平滑肌細(xì)胞的增殖和分化。Eul等[18]在人肺動(dòng)脈纖維原細(xì)胞(human pulmonary artery fibroblasts，HPAF)中，通過(guò)RNA干擾技術(shù)研究HIF-1α和HIF-2α的mRNA和蛋白的表達(dá)對(duì)下游靶基因的調(diào)控發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)的HPAF僅由HIF-2α調(diào)控而和HIF-1α無(wú)關(guān)，而細(xì)胞遷移則受到HIF-1α和HIF-2α的共同調(diào)控。總之，HIF-1α和HIF-2α在功能上既相似，又相互獨(dú)立，它們?cè)诓煌?xì)胞之間表達(dá)差異的機(jī)制目前還不明確，需要進(jìn)一步研究探索。

3 HIF-1α、HIF-2α和低氧性肺動(dòng)脈高壓

3.1 HIF-1α和低氧性肺動(dòng)脈高壓 肺動(dòng)脈高壓的病理學(xué)特征主要為肺小動(dòng)脈中層肥厚，內(nèi)膜細(xì)胞性增生纖維化，進(jìn)而發(fā)展為叢狀病變和原位血栓的形成。其中早期的低氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary artery vasoconstriction，HPV)以及后期的低氧性肺血管重建(hypoxic pulmonary vascular structural remodeling，HPSR)是形成肺動(dòng)脈高壓的兩個(gè)重要的環(huán)節(jié)。HIF-1α作為體內(nèi)氧含量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的主要因子，通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活其靶基因如ET-1、VEGF、誘導(dǎo)型NOS(iNOS)等影響肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病和病程的進(jìn)展。Ball等[19]發(fā)現(xiàn)敲除HIF-1α的大鼠在低氧環(huán)境下血管重塑減輕且肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病幾率降低，提示HIF-1α參與了低氧誘導(dǎo)的平滑肌血管重塑和肺動(dòng)脈高壓的形成。

ET-1是一種強(qiáng)烈的血管收縮活性物質(zhì)，可引起血管收縮和細(xì)胞增生。Zhou等[20]研究發(fā)現(xiàn)低氧性肺動(dòng)脈高壓的新生患者血清中ET-1、HIF-1α水平與肺動(dòng)脈收縮壓呈正相關(guān)；Wang等[21]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)新生大鼠在早期的低氧中ET-1、HIF-1α、腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin，ADM)的mRNA水平持續(xù)上升，隨后出現(xiàn)平均肺動(dòng)脈壓增加和肺血管重塑，提示HIF-1α可能通過(guò)調(diào)節(jié)ET-1、ADM的水平來(lái)參與新生兒低氧性肺動(dòng)脈高壓的形成。

NO是一種具有強(qiáng)烈擴(kuò)張血管作用的內(nèi)源性氣體物質(zhì)，iNOS是體內(nèi)合成NO的關(guān)鍵限速酶。Hu等[22]研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α和iNOS在HPH形成的過(guò)程中可以相互調(diào)節(jié)，HIF-1α可以通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活上調(diào)iNOS的基因水平，iNOS的蛋白含量和平均肺動(dòng)脈壓以及肺動(dòng)脈血管重塑呈線性相關(guān)。而關(guān)于在肺動(dòng)脈高壓中，機(jī)體內(nèi)iNOS和NO的含量變化水平不一致。相關(guān)學(xué)者認(rèn)為可能是由于在HIF-1α的誘導(dǎo)作用下，iNOS表達(dá)上調(diào)，機(jī)體反饋性抑制NO的生成，使NO擴(kuò)張血管作用減弱，進(jìn)而引起肺血管收縮和肺血管重建[23]。

研究表明，HIF-1α還可通過(guò)調(diào)控離子通道來(lái)影響HPH的形成。慢性低氧下，野生大鼠瞬時(shí)受體電位蛋白(transient receptor potential proteins，TRP)TRPC1和TRPC6的mRNA和蛋白水平均顯著上升，TRPC1和TRPC6通過(guò)鈣池操縱鈣離子通道(stoer-operated Ca2+channels)提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子水平基線，使PASMCs細(xì)胞內(nèi)的Ca2+水平持續(xù)上升。在HIF-1α+/-的大鼠PASMCs細(xì)胞中，低氧條件下TRPC1和TRPC6的表達(dá)以及Ca2+離子基線無(wú)明顯變化，而在通過(guò)病毒轉(zhuǎn)染激活HIF-1α后，TRPC1和TRPC6的水平較常氧組相比顯著上升。提示HIF-1α可能通過(guò)調(diào)控Ca2+通道在HPV的發(fā)生中的有重要作用[24]。

3.2 HIF-2α和低氧性肺動(dòng)脈高壓 近年來(lái)，隨著對(duì)HIF-1α研究的深入，學(xué)者們逐漸把目光轉(zhuǎn)向?qū)Φ脱跽T導(dǎo)因子家族的另一重要成員——HIF-2α的研究。低氧可迅速增加細(xì)胞內(nèi)的HIF-2α蛋白含量，并通過(guò)對(duì)其下游靶基因的調(diào)節(jié)，引起內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，進(jìn)而形成管狀結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血管重建和新生，促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓的形成。HIF-2α的下游的靶基因廣泛，幾乎涵蓋了所有的信號(hào)通道。Raghavan 等[25]在HPASMCs模型的研究中指出低氧下HIF-2α可通過(guò)誘導(dǎo)forkhead boxM1促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖。Cowburn等[26]提出慢性低氧增加了HIF-2α的穩(wěn)定性，并通過(guò)增加下游靶基因Arginase-1的表達(dá)引起肺血管重塑和肺動(dòng)脈高壓。Firth等[27]發(fā)現(xiàn)在低氧下，HIF-2α和Oct-4的表達(dá)上調(diào)，HIF-2α作為Oct-4的上游激活Oct-4的轉(zhuǎn)錄，引起肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖。

作為HIFs家族重要的調(diào)控因子，PHD2在低氧下對(duì)HIF-2α的表達(dá)調(diào)控是形成HPH的關(guān)鍵因素。Kapitsinou等[28]研究指出其機(jī)制可能通過(guò)增加EF-1的表達(dá)同時(shí)減少血管緊張素Apelin受體信號(hào)來(lái)實(shí)現(xiàn)。Dai等[29]通過(guò)Tie2Cre條件性敲除大鼠內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞中的PHD2基因，大鼠表現(xiàn)出包含閉塞性肺血管重構(gòu)和叢狀樣病變特征的臨床型特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，而敲除PHD2/HIF-2α的大鼠并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)以上癥狀，其原因可能是PHD2的缺失導(dǎo)致HIF-2α降解減少，后者進(jìn)一步激活CXC趨化因子配體12(C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12)引起平滑肌細(xì)胞增殖，而同時(shí)敲除PHD2/HIF-2α的大鼠未發(fā)生肺動(dòng)脈高壓癥狀，提示HIF-2α在HPH發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

在種群水平上，學(xué)者們通過(guò)對(duì)青藏高原上的高海拔適應(yīng)性人群的全基因研究揭示，該人群對(duì)高原低氧環(huán)境的適應(yīng)性和HIF-2α的基因位點(diǎn)選擇性有關(guān)[30]，Beall等[31]研究發(fā)現(xiàn)世代居住在高原的居民體內(nèi)有突變的EPAS-1(HIF-2α)基因，使其血紅蛋白濃度和血細(xì)胞比容降低，并通過(guò)下游靶基因調(diào)節(jié)鐵代謝和能量代謝等，減輕低氧型血管反應(yīng)和肺動(dòng)脈高壓的形成。上述研究提示HIF-2α是低氧生理機(jī)制的一個(gè)重要調(diào)節(jié)中樞，在多個(gè)方面參與了低氧性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病和進(jìn)程。

4 小結(jié)和展望

低氧刺激引起的細(xì)胞增殖和血管重塑是低氧性肺動(dòng)脈高壓形成的始發(fā)因素。HIF-1α和HIF-2α作為低氧誘導(dǎo)因子家族的兩個(gè)重要成員，它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)和功能上的差異，使它們作用于不同基因靶點(diǎn)和部位，各自對(duì)肺動(dòng)脈高壓的形成和發(fā)展起著不可忽視的作用。

近年來(lái)，不少已知藥物如埃他卡林(iptakalim，IPT)、肺心湯等被證明直接或間接作用于HIF-1α從而對(duì)肺動(dòng)脈高壓起療效。然而作為同樣是低氧誘導(dǎo)因子家族的HIF-2α，目前對(duì)其在肺動(dòng)脈高壓領(lǐng)域上的研究還較少，HIF-2α的轉(zhuǎn)錄機(jī)制、上游調(diào)控因子、下游效應(yīng)因子以及其信號(hào)通道對(duì)肺動(dòng)脈高壓形成的作用機(jī)制還不是十分明確，以HIF-2α為中心的機(jī)制研究和以HIF-2α作為靶點(diǎn)的藥物研究，將有希望在肺動(dòng)脈高壓的治療上取得新的突破。

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Advances in differential roles of HIF-1α and HIF-2α in the pathogenesis of hypoxic pulmonary hypertension

DENG Jun1，ZHANG Xu2，YU Shan-shan1

(1.ZhujiangHospital，SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510282，China；2.GuangdongProvincialAcademyofMedicine，GuangdongGeneralHospital，GuangdongProvincialCardiovascularInstitute，Guangzhou510100，China)

Hypoxia-induced factors(HIFs) are the main regulators for the response of hypoxic environment. They are involved in hypoxia-related lung tissue cell damage and abnormal cell proliferation, among which, HIF-1α and HIF-2α play the most improminant roles. This paper reviews the current researches of HIF-1α and HIF-2α, focusing on their structural and functional similarities and diversities, as well as their roles in the pathogenesis of hypoxic pulmonary hypertension.

HIF-1α；HIF-2α；hypoxia；hypoxic pulmonary hypertension；regulation；function

時(shí)間：2016-12-27 16:13

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161227.1613.004.html

2016-09-05,

2016-10-25

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81200043，81000078)；廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No S2013040014251)

鄧 鋆(1992-)，男，碩士生，研究方向：心血管藥理學(xué)，E-mail：dj2210920@163.com； 喻珊珊(1984-)，女，博士，副主任藥師，研究方向：心血管藥理學(xué)、臨床藥學(xué)，通訊作者，E-mail：hygeia1019@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.01.002

A

1001-1978(2017)01-0010-04

R-05；R544.022；R845. 022；R977.6