糖尿病前期運動療法研究現(xiàn)狀

陳炳霖 張宏衛(wèi) 郭佳寶 張亞軍 朱棐 楊玉輝 紹興文理學(xué)院附屬醫(yī)院（紹興 000）

2南京中醫(yī)藥大學(xué) 3紹興文理學(xué)院體育學(xué)院

糖尿病是當(dāng)前威脅全球人類健康最嚴(yán)重的慢性病之一，調(diào)查顯示我國18歲以上2型糖尿病和糖尿病前期患病率分別高達(dá)11.6%和50.1%，且仍呈現(xiàn)上升趨勢，我國已成為世界糖尿病第一大國[1]。糖尿病在造成重大健康問題的同時也導(dǎo)致了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)與較大的間接社會成本，為了應(yīng)對糖尿病，全球每年投入超過8270億美元[2]。中國政府每年投入近250億美元用于糖尿病管理，占醫(yī)療總支出的13%。值得注意的是，目前約有5億中國成年人處于糖尿病前期，該人群患2型糖尿病的風(fēng)險較高[3]，如不采取措施預(yù)防糖尿病前期人群向糖尿病轉(zhuǎn)化，我國糖尿病患者將進一步增加，這對我國當(dāng)前已經(jīng)不堪重負(fù)的醫(yī)療系統(tǒng)無疑是雪上加霜。研究認(rèn)為，糖尿病前期的發(fā)生發(fā)展與缺乏運動密切相關(guān)，通過運動干預(yù)可以顯著改善糖尿病前期人群的糖調(diào)節(jié)受損狀態(tài)[3，4]。因此，運動療法在糖尿病前期人群的預(yù)防和治療中愈發(fā)受到重視。本文查閱運動療法作用于糖尿病前期的國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對其研究進展及相關(guān)機制進行綜述，以了解糖尿病前期運動療法的研究和應(yīng)用現(xiàn)狀。

1 糖尿病前期概述

糖尿病前期指正常葡萄糖穩(wěn)態(tài)和糖尿病高血糖之間的中間代謝狀態(tài)，是由正常人發(fā)展至糖尿病患者的必經(jīng)階段，又被稱為糖調(diào)節(jié)受損（impaired glucose regulation，IGR），IGR常分為空腹血糖調(diào)節(jié)受損（impaired fasting glucose，IFG）和糖耐量減退（impaired glucose tolerance，IGT）2個亞型[5]。目前我國采用的糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血糖6.1～7.0 mmol/L，或餐后2小時口服糖耐量7.8～11.1mmol/L[6]，美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）將糖化血紅蛋白5.7%～6.4%和/或空腹血糖5.6～6.9 mmol/L作為IFG的診斷標(biāo)準(zhǔn)，餐后2小時口服糖耐量7.8～11.0 mmol/L作為IGT的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7，8]。一般認(rèn)為，在發(fā)生發(fā)展至臨床糖尿病以前，患者將經(jīng)歷長達(dá)10年左右的潛隱期，因此，在非糖尿病人群中尚存較多已診斷或未診斷的IGR人群。在糖尿病前期階段，微血管及大血管并發(fā)癥即已發(fā)生，這類人群也是是發(fā)生心血管疾病的高風(fēng)險人群，而且其胰島素敏感性和胰島素分泌也已表現(xiàn)出不同程度的改變。但鑒于IGR患者尚無明顯臨床癥狀，且通過一定的干預(yù)和治療具有逆轉(zhuǎn)的可能性，因此也是血糖干預(yù)的最佳階段。運動療法是預(yù)防和治療糖尿病前期的重要手段。

2 指南推薦

各版糖尿病相關(guān)指南中對糖尿病前期人群的干預(yù)均不同程度地推薦運動療法。2010年美國糖尿病學(xué)會與美國運動醫(yī)學(xué)學(xué)會聯(lián)合頒布的《美國糖尿病運動指南》闡述了運動對于糖尿病及糖尿病前期人群在預(yù)防和治療中的作用，并強調(diào)了專業(yè)的運動前評估在糖尿病及糖尿病前期人群的運動干預(yù)中的重要地位，對如何制定合適的運動處方提出了原則性的指導(dǎo)。此外，美國糖尿病協(xié)會在最新推出的《2016年ADA糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》[9]中再次強調(diào)應(yīng)鼓勵糖尿病或糖尿病前期的兒童每天參加至少60分鐘的體力活動（B級證據(jù)），并建議成年糖尿病患者每周至少進行150分鐘中等強度有氧體力活動（A級證據(jù)）。2013年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會發(fā)布的《中國2型糖尿病防治指南》[3]中明確提出糖尿病前期人群應(yīng)通過飲食控制和運動以降低糖尿病的發(fā)生風(fēng)險，并定期隨訪，給予社會心理支持，以確保患者良好的生活方式能夠長期堅持；隨后頒布的《中國糖尿病運動治療指南》[10]中進一步指出運動治療應(yīng)貫穿于糖尿病治療的全過程，對糖尿病前期、伴有或不伴有并發(fā)癥的糖尿病患者制定個性化的運動治療方案，在長期的運動治療過程中專業(yè)團隊?wèi)?yīng)定期對訓(xùn)練過程進行監(jiān)督、檢查和評估，并根據(jù)患者的情況適時調(diào)整運動量以獲得最大的治療效益。

3 糖尿病前期的運動療法

3.1 有氧運動

規(guī)律的有氧運動是預(yù)防和治療糖尿病前期的重要手段[11]。研究認(rèn)為，適宜的有氧運動不僅能有效改善胰島素抵抗，增強胰島素敏感性，增強骨骼肌對葡萄糖的轉(zhuǎn)運能力，還具有保護心血管的作用[12，13]，對于糖尿病前期人群轉(zhuǎn)歸為正常人群具有非常顯著的促進作用。此外有氧運動項目具有多樣性，能使患者對運動保持興趣，從而增強其依從性和主動性。常見的有氧運動項目有步行、慢跑、游泳、自行車、傳統(tǒng)運動、有氧操和球類運動等。

3.1.1 步行

步行是世界上最好的運動。王正珍[14]將納入研究的90位糖尿病前期人群隨機分為有氧運動組（70人）和對照組（20人），有氧運動組以健步走作為干預(yù)方式，運動強度控制在40%～60%，每天運動60分鐘，對照組則保持原有生活習(xí)慣不變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)12周有氧運動可以有效地改善糖尿病前期人群高血糖、低胰島素敏感性、胰島素抵抗等代謝異常狀態(tài)，并調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的分泌功能，減少心血管疾病的危險因素，使大部分受試者血糖恢復(fù)正常。趙璨[15]研究發(fā)現(xiàn)，長期的北歐持杖健步走能有效降低絕經(jīng)后糖尿病前期婦女的體重、脂肪含量，還能有效延緩去脂體重和瘦體重的下降趨勢。另一項研究[16]還發(fā)現(xiàn)，登山杖行走運動干預(yù)可有效減少2型糖尿病前期人群的空腹血糖及2小時后的血糖含量，降低糖化血紅蛋白值，改善膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇的含量，并能改善糖調(diào)節(jié)受損人群的有氧耐力和心肺功能的調(diào)節(jié)能力。DiPietro[17]研究了持續(xù)45分鐘的餐后步行和間歇性的同等步行時間對糖耐量受損的老年人血糖的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種方式都能有效改善老年人的血糖情況，而相比之下，間歇性中等強度步行在控制血糖方面表現(xiàn)更好。Osler[18]研究發(fā)現(xiàn)，低強度的步行干預(yù)會使IGT人群的代謝控制正?；?，并認(rèn)為這可能與有氧運動能增加mRNA在骨骼肌線粒體中的表達(dá)有關(guān)。但作者同時也表示，對于患有更嚴(yán)重程度的血糖調(diào)節(jié)紊亂的患者而言，低強度的步行運動在改善其臨床指標(biāo)方面存在著局限性。

3.1.2 傳統(tǒng)運動鍛煉

中國傳統(tǒng)運動鍛煉包括太極拳、八段錦、易筋經(jīng)等傳統(tǒng)運動項目在糖尿病患者的運動干預(yù)中已經(jīng)有很多臨床和基礎(chǔ)研究成果，但在糖尿病前期的運動干預(yù)中，目前僅發(fā)現(xiàn)關(guān)于八段錦的相關(guān)研究。吳云川[19]將100名糖尿病前期患者隨機分為八段錦組、步行組和健康宣教組，觀察3個月、6個月治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，八段錦組在改善身體質(zhì)量指數(shù)，調(diào)節(jié)血糖、糖化血紅蛋白，以及心理健康狀態(tài)方面具有顯著優(yōu)勢。伍艷明[20]對175名糖尿病前期人群按年齡分層后隨機分為空白組、健康宣教組和八段錦組，進行為期6個月的干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)八段錦組、健康教育組的空腹血糖恢復(fù)正常率顯著高于對照組?？诜咸烟悄土吭囼灢秃笕M的2 h血糖正常轉(zhuǎn)化率分別為6.78%、15.00%、48.21%，八段錦組優(yōu)于健康宣教組，表明八段錦運動可以有效預(yù)防或延緩糖調(diào)節(jié)受損發(fā)展為糖尿病。

3.1.3 游泳

研究發(fā)現(xiàn)，游泳不僅在改善心肺功能和血液循環(huán)方面有較好的作用，而且對胰島素抵抗和胰島素敏感性的調(diào)節(jié)也具有非常好的療效[21，22]。基礎(chǔ)研究方面，相關(guān)學(xué)者以糖尿病前期小鼠為模型，研究游泳運動對糖尿病前期胰島素異常的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)游泳運動可使胰島分泌功能和胰島細(xì)胞形態(tài)學(xué)指標(biāo)得以逆轉(zhuǎn)，并能改善小鼠血糖及胰島素水平，減少肝臟脂質(zhì)堆積，減輕肝臟負(fù)荷，最終改善糖尿病前期胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，并改善機體糖脂代謝情況[23-25]。臨床研究方面，目前雖尚無關(guān)于游泳運動對糖尿病前期人群影響的臨床研究，但關(guān)于游泳運動對胰島素異常人群的影響的研究早已開展。Cox[26]比較游泳和步行運動在改善血糖異常等方面的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)游泳相比于步行運動，無論短期還是長期均能更有效地改善脂肪分布、血脂血糖水平以及胰島素表現(xiàn)。Connolly[27]等通過比較不同強度游泳運動對胰島素敏感性和血糖調(diào)節(jié)不敏感的中年婦女的影響發(fā)現(xiàn)，短時間的較高強度的游泳訓(xùn)練能更有效地改善胰島素敏感性、血糖調(diào)節(jié)能力以及血管功能。Gibas-Dorna[28]等的研究得到類似結(jié)論，研究認(rèn)為在冷水中游泳可有效改善胰島素敏感性。

3.2 高強度間歇訓(xùn)練

高強度間歇訓(xùn)練（high intensity interval training，HIIT）是指在短時間內(nèi)的高強度運動和短時間的休息交替進行，并完成多組重復(fù)的運動。研究發(fā)現(xiàn)[29，30]，高強度間歇訓(xùn)練能增強肌肉氧化能力，提高胰島素敏感性，改善心血管功能，還能夠通過激活PGC-1α信號通路引起骨骼肌細(xì)胞線粒體的增殖，并使骨骼肌毛細(xì)血管數(shù)量增加，另外由于高強度間歇訓(xùn)練達(dá)到相同運動量所需的鍛煉時間大幅度減少，使其在量-效關(guān)系上具有高度的經(jīng)濟性，也有利于患者堅持鍛煉。國內(nèi)王娟[31]通過對國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)研究分析提出，較長時間的高強度間歇訓(xùn)練可以改善多項糖尿病前期人群心血管疾病風(fēng)險因素，有助于降低心血管疾病風(fēng)險。Rowan[32]將35名糖尿病前期患者隨機分為高強度間歇訓(xùn)練組和中等強度持續(xù)訓(xùn)練組進行為期12周的干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12周高強度間歇訓(xùn)練運動能有效改善糖尿病前期人群的血糖控制、內(nèi)臟脂肪以及有氧運動能力。Mary[33]將32名糖尿病前期人群隨機分為高強度間歇訓(xùn)練組和中等強度持續(xù)訓(xùn)練組進行為期4周的干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在短期內(nèi)高強度間歇訓(xùn)練較傳統(tǒng)中等強度持續(xù)訓(xùn)練能更有效地改善糖尿病前期人群體力活動能力、血壓和心肺功能。

3.3 抗阻訓(xùn)練

抗阻運動（resistance training，RT）能有效增加肌肉力量和預(yù)防骨質(zhì)疏松等，且抗阻運動對改善糖脂代謝及心血管功能也有顯著效果[34，35]。國內(nèi)羅曦娟[36]將糖尿病前期受試者隨機分為有氧運動組、抗阻運動組以及對照組，進行12周的運動干預(yù)后，觀察各組受試者相關(guān)指標(biāo)的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗阻運動可以使糖尿病前期人群空腹和餐后2小時口服糖耐量顯著下降，且抗阻運動對空腹胰島素和胰島素抵抗的改善作用優(yōu)于有氧運動，但對肥胖相關(guān)細(xì)胞因子無明顯影響。汪亞群[37]選取糖尿病前期人群60例，隨機將其分為抗阻組、有氧組、對照組，每組20例，按預(yù)定方案干預(yù)3個月后測定各組的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、血脂水平及相關(guān)體格指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗阻運動和有氧運動均能有效降低糖尿病前期人群的空腹血糖水平及糖化血紅蛋白含量，對患者身體質(zhì)量指數(shù)及低密度脂蛋白水平的影響均不明顯，抗阻運動對降低餐后2 h血糖水平有顯著優(yōu)勢。此外Eikenberg[38]的研究表明抗阻運動能有效改善IFT患者餐后2小時口服葡萄糖耐量測試結(jié)果，但對IGT或聯(lián)合IGT和IFT患者的改善效果并不明顯。目前臨床應(yīng)用中，抗阻運動多和有氧運動聯(lián)合用于糖尿病前期人群，并取得不錯的效果。陸麗榮[39]通過抗阻-有氧組、抗阻組、有氧組和空白組進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比于單純有氧組和抗阻組，抗阻聯(lián)合有氧運動能更有效地改善糖尿病前期人群的代謝指標(biāo)，尤其對糖化血紅蛋白的改善效果更優(yōu)。

4 糖尿病前期運動療法的機制

糖尿病前期最主要的病理特征是糖調(diào)節(jié)受損，IFG和IGT發(fā)生時都出現(xiàn)了胰島素抵抗和胰島素分泌功能異常，此外IFG以肝臟胰島素抵抗和基礎(chǔ)狀態(tài)下胰島β細(xì)胞功能受損為特征，IGT則與外周胰島素抵抗特別是骨骼肌水平的胰島素抵抗關(guān)系更密切。隨著時間推移，若不對該異常狀態(tài)加以控制和調(diào)節(jié)，IGR將有很高的風(fēng)險轉(zhuǎn)變成糖尿病[36，40]。

4.1 運動與血糖控制

骨骼肌對血糖的利用有胰島素依賴和非胰島素依賴兩條途徑。通常安靜情況下，骨骼肌以胰島素依賴的方式來攝取血液中葡萄糖，而運動過程中骨骼肌則是以非胰島素依賴的方式來攝取血糖以補充肌糖原[41]。糖尿病前期人群因為出現(xiàn)胰島素抵抗和胰島素分泌功能異常，胰島素依賴途徑受損[42]，因此，通過有效運動來利用骨骼肌的非胰島素依賴以維持平衡血糖成為有效途徑，肌肉收縮介導(dǎo)的非胰島素依賴性葡萄糖攝取可持續(xù)數(shù)小時，長期堅持可以使運動糖尿病前期人群的效益最大化。

4.2 運動與胰島素敏感性

提高胰島素敏感性是運動療法預(yù)防和治療糖尿病前期的關(guān)鍵機制，運動能引起胰島素受體的質(zhì)和量發(fā)生改變[43]。研究發(fā)現(xiàn)運動能有效地增加能量消耗，減少脂肪在骨骼肌、胰腺和干細(xì)胞中的堆積，減輕脂質(zhì)對骨骼肌細(xì)胞、胰腺細(xì)胞及肝細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，從而增強骨骼肌細(xì)胞攝取葡萄糖和胰腺細(xì)胞分泌胰島素的能力[44]。嵇加佳[45]等探討運動能量代謝測定指導(dǎo)糖尿病患者個體化最佳運動量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，個性化的運動能有效促進脂肪的分解、氧化和利用，降低患者身體質(zhì)量指數(shù)，以及改善胰島素抵抗。

4.3 運動與葡萄糖的轉(zhuǎn)運

長期運動對糖尿病及糖尿病前期人群骨骼肌葡萄糖攝取有重要意義，可能的機制主要為改善線粒體功能和增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transportor-4，GLUT-4）的表達(dá)。正常情況下GLUT-4多位于細(xì)胞內(nèi)GLUT-4囊泡上，由運動和胰島素刺激使GLUT-4細(xì)胞內(nèi)的囊泡上轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜上而發(fā)揮轉(zhuǎn)運葡萄糖的作用[46]。糖尿病及糖尿病前期人群胰島素分泌功能障礙，因此理論上運動刺激同樣能使GLUT-4保持敏感性而完成葡萄糖轉(zhuǎn)運。Gordon[47]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常運動者線粒體密度和氧化酶活性比對照組高400%，并且增加線粒體轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)；Howlett[48]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠骨骼肌內(nèi)GLUT-4低于正常水平10%時，運動性骨骼肌的葡萄糖攝取能力幾乎完全喪失，而耐力運動能促進骨骼肌中GLUT-4的表達(dá)；Cunha[49]研究發(fā)現(xiàn)不同強度運動均能增加GLUT-4水平。分析原因可能是運動增加了骨骼肌GLUT-4 mRNA的表達(dá)，從而增加骨骼肌細(xì)胞對葡萄糖的攝取，進而改善骨骼肌細(xì)胞的胰島素敏感性。

5 小結(jié)與展望

糖尿病前期是正常人發(fā)展為糖尿病的必經(jīng)階段，胰島素敏感性和胰島素分泌已表現(xiàn)出不同程度的改變。證據(jù)顯示充分有效的運動對健康有多方面的益處，對于糖尿病前期人群來說，運動療法可以有效調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，增強胰島素敏感性，臨床研究也證明了運動療法對于糖尿病前期人群轉(zhuǎn)歸正常的作用。

根據(jù)已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[8，13，14，19]，糖尿病前期人群運動干預(yù)應(yīng)根據(jù)個人運動測試能力結(jié)果，推薦中等或較大強度有氧運動為主，建議該人群堅持每周鍛煉4～7天，每次40～60分鐘，運動強度控制在40%～60%儲備攝氧量（VO2R）或儲備心率（HRR）。若要達(dá)到更好的控血糖效果，則需更高的強度（≥60%VO2R/HRR），并隨著個體體適能的提高，逐漸提高體力活動水平強度并積極對抗運動厭倦情緒。隨著研究的深入和擴展，抗阻運動和高強度間歇訓(xùn)練在糖尿病前期人群中的優(yōu)勢也開始體現(xiàn)，但二者的安全性一直都是運動醫(yī)學(xué)工作者關(guān)注的問題。例如在抗阻訓(xùn)練中當(dāng)負(fù)荷達(dá)到65%1RM 時，患者局部血壓迅速升高，且運動損傷的發(fā)生幾率也明顯增加，而強度低于65%1RM則難以達(dá)到訓(xùn)練效果[50]。高強度間歇訓(xùn)練導(dǎo)致運動后延遲性低血糖的發(fā)生風(fēng)險未被明確，尚需更多的臨床研究加以確認(rèn)[51]。因此在缺乏專業(yè)指導(dǎo)的情況下，建議糖尿病前期人群謹(jǐn)慎選擇抗阻運動和高強度間歇訓(xùn)練的運動方式。

運動療法形式多樣，在臨床實踐中如何明確不同個體運動時的量效關(guān)系，以保證達(dá)到治療效果的最大化，并進一步明確運動過程中的安全性保障，這是當(dāng)前糖尿病前期人群運動療法臨床應(yīng)用的主要問題，值得進一步深入探索。此外，運動干預(yù)對糖尿病前期人群的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)即費用/效益比以及相關(guān)社會效益評估也值得研究。