肥胖性肌肉萎縮的分子機(jī)制研究進(jìn)展①

羅 琳，楊金鵬，王松濤，廖 欣，詹 瑋

肥胖性肌肉萎縮的分子機(jī)制研究進(jìn)展①

羅 琳1,2，楊金鵬3，王松濤4，廖 欣5，詹 瑋5

肥胖正成為全球范圍內(nèi)的慢性流行病。持續(xù)肥胖狀態(tài)，可能引起泛素蛋白酶、自噬作用、瘦素、脂聯(lián)素、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10、腫瘤壞死因子α、生長(zhǎng)激素、血管緊張素Ⅱ、糖皮質(zhì)激素、高級(jí)糖化終產(chǎn)物和肌肉生長(zhǎng)抑制素等分子介導(dǎo)信號(hào)通路發(fā)生改變，進(jìn)而調(diào)節(jié)肌肉代謝，引發(fā)肌肉萎縮。

肥胖；肌肉萎縮；信號(hào)通路；綜述

肥胖正成為全球范圍內(nèi)的慢性流行病。世界衛(wèi)生組織估算，到2015年，全球約有超重成年人23億，其中肥胖7億。持續(xù)的肥胖狀態(tài)除了引發(fā)骨骼肌發(fā)生功能和結(jié)構(gòu)改變，還可能誘導(dǎo)骨骼肌萎縮。

骨骼肌萎縮以骨骼肌質(zhì)量顯著下降為特征。骨骼肌的質(zhì)量取決于蛋白質(zhì)合成和分解代謝之間的平衡，這兩個(gè)生化過(guò)程并非彼此獨(dú)立，而是受完整的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)控。

肌肉中負(fù)責(zé)肌肉生長(zhǎng)調(diào)控的主要信號(hào)通路如下。①胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factors 1,IGF-1)/磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)通路，負(fù)責(zé)肌蛋白合成調(diào)控。PKB的下游信號(hào)中，有促進(jìn)肌肉合成的PKB/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)/70 kDa核糖體S6蛋白激酶(70 kDa ribosomal S6 protein kinase,p70s6k)通路，和抑制肌肉分解的PKB/叉頭框蛋白(forkhead proteins,FOXOs)/萎縮蛋白Fbox-1(atrophy protein Fbox-1,Atrogin-1)/肌環(huán)指蛋白1(muscle RING-finger protein-1,MuRF-1)通路[1]。②泛素蛋白酶系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system,UPS)[2]和自噬作用[3]，負(fù)責(zé)肌肉蛋白的降解。UPS體系主要負(fù)責(zé)纖維蛋白原的降解，而細(xì)胞器(如線粒體)則通過(guò)自噬作用進(jìn)行降解。③IκB激酶β(inhibitor kappa B kinase β,IKKβ)/核因子κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)/MuRF通路調(diào)控肌肉蛋白降解[1]。

除以上主要信號(hào)通路，還有很多其他信號(hào)通路也參與肌肉生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)，如瘦素可以正向調(diào)節(jié)肌蛋白合成[4]，高級(jí)糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end-products, RAGE)/絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、糖皮質(zhì)激素、血管緊張素Ⅱ、腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor,TNFR)/蛋白38(protein 38,P38)/ MAPK/NF-κB、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)/酪氨酸蛋白激酶(januskinase,JAK)/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducers and activatorsof transcription,STAT)信號(hào)通路可以負(fù)向調(diào)節(jié)肌肉的生長(zhǎng)[5]。其他一些信號(hào)分子如IL-6、脂肪細(xì)胞因子、網(wǎng)膜素可能與肌肉肥大有關(guān)[6]，干擾素γ(interferon-γ,IFN-γ)可以負(fù)向調(diào)節(jié)肌肉生成[7]，但它們的作用機(jī)制仍不十分清楚。

肥胖可能引起骨骼肌生成、降解相關(guān)的多種信號(hào)調(diào)節(jié)通路發(fā)生改變，從而引起骨骼肌萎縮。本文擬對(duì)肥胖性骨骼肌萎縮的調(diào)控因子及其可能的分子機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 肌肉降解效應(yīng)增加

1.1 泛素蛋白酶系統(tǒng)

UPS是一個(gè)ATP依賴、多蛋白質(zhì)參與的多步驟反應(yīng)過(guò)程。蛋白質(zhì)先被泛素標(biāo)記，然后被蛋白酶體識(shí)別和降解。細(xì)胞通過(guò)UPS以高度特異方式對(duì)不需要的蛋白進(jìn)行降解[7]。MuRF-1和Atrogin-1屬于泛素蛋白連接酶E3，廣泛出現(xiàn)在大多數(shù)類型肌肉萎縮中[8]。MuRF-1是一種重要的肌肉調(diào)節(jié)蛋白，包括肌球蛋白重鏈和輕鏈、肌鈣蛋白1、肌球蛋白C[9]。Atrogin-1誘導(dǎo)肌源性轉(zhuǎn)錄因子(muscle-derived transcription factor,MyoD)和真核翻譯啟動(dòng)因子3亞基F(eukaryotic translation initiation factor 3 subunit F,eIF3f)的降解[2]。MuRF-1和Atrogin-1可作為骨骼肌萎縮的早期分子標(biāo)記物。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠骨骼肌MuRF-1和Atrogin-1蛋白表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)骨骼肌萎縮發(fā)生[10]。

1.2 自噬作用

自噬是細(xì)胞通過(guò)單層或雙層膜包裹待降解物，形成自噬體后，再與溶酶體形成自噬溶酶體進(jìn)行降解。細(xì)胞通過(guò)自噬作用滿足某些代謝需要以及胞內(nèi)細(xì)胞器的更新。

自噬信號(hào)通路可被多種上游分子調(diào)節(jié)，包括自噬調(diào)節(jié)基因(autophagy-related protein,Atg)家族和mTOR。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)30多種自噬調(diào)節(jié)基因在自噬中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，如微管相關(guān)蛋白輕鏈3(microtubule-associated protein light chain 3,LC3)和γ-氨基丁酸A受體相關(guān)蛋白(GABA A receptor-associated protein,GABArap)可使編碼蛋白降解[11]。另一個(gè)自噬調(diào)節(jié)的關(guān)鍵蛋白是mTOR，它是多種刺激應(yīng)答中自噬作用下調(diào)的主要分子。研究表明，在脂肪組織形成過(guò)程中，自噬作用顯著上調(diào)，上調(diào)程度與肥胖程度和脂肪細(xì)胞肥大程度有關(guān)[12]。自噬作用上調(diào)會(huì)導(dǎo)致蛋白降解增多，進(jìn)而誘發(fā)肌肉萎縮。

2 萎縮相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄改變

2.1 IGF-1

IGF-1是肌肉生長(zhǎng)的正向調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞增殖、分化及成熟，是骨骼肌蛋白合成的主要信號(hào)分子。IGF-1受體敲除小鼠飼養(yǎng)4周后，肌肉質(zhì)量較同等喂養(yǎng)條件下野生型小鼠減少超過(guò)60%；而IGF轉(zhuǎn)基因小鼠則表現(xiàn)出骨骼肌蛋白質(zhì)合成增加，肌纖維肥大和肌細(xì)胞增加[13]。

IGF-1在骨骼肌生成中的作用主要由其下游分子PKB的活性決定。PKB是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細(xì)胞存活和凋亡中起重要作用。IGF-1可以通過(guò)PI3K，進(jìn)而激活磷酸肌醇依附性蛋白激酶1(inositol phosphate dependent protein kinase 1, PKD1)，從而誘導(dǎo)PKB活性增加；PKB又可激活mTOR，進(jìn)而激活核糖體蛋白S6激酶β(ribosomal protein S6 kinase beta-1, S6K1)，最終促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。PKB還可抑制在細(xì)胞凋亡中起重要作用的FOXO家族、糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)的表達(dá)和活性，進(jìn)而抑制肌肉蛋白質(zhì)的分解[14]。

肥胖與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的發(fā)生有關(guān)。研究表明，肥胖婦女骨骼肌中胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1,IRS-1)、PI3K、GSK3β、丙酮酸脫氫酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase,PDK)1 mRNA水平下降，提示間接造成PKB、mTOR活性減少[15]，肌肉蛋白合成下降。

磷酸化酶和張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog gene,PTEN)是一種脂質(zhì)磷酸化酶，其作用效果與PI3K相反。PTEN可以通過(guò)將磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸肌醇(phosphatidylinositol(3,4,5)-three inositol phosphate,PIP3)轉(zhuǎn)化為PIP2，從而阻止PKB在質(zhì)膜上的對(duì)接作用[16]。采用高脂飲食飼養(yǎng)誘導(dǎo)肥胖的小鼠，PIP3水平下降，PTEN表達(dá)增加，肌肉蛋白生成減少[7]。

2.2 瘦素

瘦素是一種由167個(gè)氨基酸組成的肽。除了白色脂肪組織外，機(jī)體多種組織，如胎盤、乳腺、骨骼肌、卵巢、胃、腦垂體和淋巴組織，均可以分泌瘦素。瘦素與其受體的結(jié)合可以激活JAK家族，進(jìn)而激活STAT的表達(dá)。STAT可引起肌細(xì)胞核內(nèi)肌肉萎縮相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)增加。同等飼養(yǎng)條件下，瘦素敲除小鼠與野生型小鼠相比，肌肉質(zhì)量和肌纖維體積明顯下降，提示瘦素分泌減少與骨骼肌質(zhì)量減少有關(guān)[17]。對(duì)老年肥胖小鼠補(bǔ)充瘦素12周后，小鼠心肌細(xì)胞增殖上調(diào)，生肌因子和脂聯(lián)素mRNA轉(zhuǎn)錄增加，肌肉生長(zhǎng)抑制素、抗肌萎縮蛋白、MuRF1、Atrogin-1 mRNA表達(dá)減少[16]。而瘦素轉(zhuǎn)基因小鼠與瘦素敲除小鼠相比，MyoD和生肌因子表達(dá)增加，成肌細(xì)胞形成率增加[17]。已確認(rèn)心肌細(xì)胞中瘦素、胰島素抵抗與肥胖有關(guān)。因此，肥胖可誘導(dǎo)瘦素減少，進(jìn)而減少肌肉蛋白的合成。

2.3 肌肉生長(zhǎng)抑制素

肌肉生長(zhǎng)抑制素(myostatin)是主要由骨骼肌產(chǎn)生的肌細(xì)胞生長(zhǎng)負(fù)性調(diào)節(jié)因子。肌肉生長(zhǎng)抑制素可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞激活FOXO/Atrogin-1/MuRF-1信號(hào)通路，促進(jìn)肌肉萎縮的發(fā)生；還可以使IGF-1/PIP3/PKB信號(hào)通路失活，使肌肉蛋白質(zhì)合成受阻[17]。肌肉生長(zhǎng)抑制素與其受體結(jié)合，可以激活Smad 2/3依賴信號(hào)通路，進(jìn)而使泛素蛋白酶體基因轉(zhuǎn)錄增加。泛素蛋白酶體生成增加可抑制MyoD和肌細(xì)胞生長(zhǎng)素的表達(dá)，從而抑制肌肉蛋白合成。肥胖者較正常體質(zhì)量者體內(nèi)Smad 2/3磷酸化蛋白增加，骨骼肌肌肉生長(zhǎng)抑制素水平增加，而MyoD和肌細(xì)胞生長(zhǎng)素mRNA表達(dá)下降[15]。肥胖婦女骨骼肌肌管內(nèi)肌肉生長(zhǎng)抑制素表達(dá)水平可以增加2.9倍。

2.4 IL-6

IL-6可由多種細(xì)胞合成，包括活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞等。盡管有研究顯示肌肉肥大型小鼠骨骼肌中，IL-6水平與正常小鼠骨骼肌中IL-6水平相當(dāng)[18]，但長(zhǎng)期高劑量IL-6治療的小鼠，會(huì)引發(fā)小鼠骨骼肌蛋白質(zhì)降解。IL-6轉(zhuǎn)基因小鼠喂養(yǎng)10周后，循環(huán)中IL-6水平顯著增加，提示IL-6可能是與年齡增加有關(guān)的肌肉萎縮促進(jìn)因子。如果阻斷IL-6信號(hào)通路，可以引起肌肉再生[7]。

IL-6間接對(duì)IGF-1信號(hào)通路產(chǎn)生影響。血循環(huán)中IL-6水平增加，可以明顯減少骨骼肌中IGF-1的表達(dá)，并增加骨骼肌中細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制分子3(cytokine signal transduction inhibitor 3,SOCS3)mRNA表達(dá)[18]。IL-6如何誘導(dǎo)SOCS3過(guò)表達(dá)的具體機(jī)制目前不十分清晰。研究顯示，IL-6可對(duì)JAK/STAT3信號(hào)通路產(chǎn)生正調(diào)節(jié)作用，推測(cè)骨骼肌中IL-6的分泌，誘導(dǎo)STAT3激活和SOCS3轉(zhuǎn)錄增加，并伴肌原纖維蛋白數(shù)量的減少[19]。骨骼肌中SOCS3表達(dá)增加會(huì)干擾鈣離子通路，從而導(dǎo)致肌漿網(wǎng)和線粒體缺陷發(fā)生。

對(duì)不同體質(zhì)量受試者進(jìn)行IL-6和其受體表達(dá)水平檢測(cè)，肥胖組IL-6和其受體水平較消瘦組和超重組顯著增加[20]。在人和嚙齒類動(dòng)物中，肥胖個(gè)體骨骼肌中SOCS3水平增加；如果抑制瘦素的作用，SOCS3對(duì)肌肉蛋白生長(zhǎng)起負(fù)調(diào)節(jié)作用，會(huì)導(dǎo)致骨骼肌出現(xiàn)瘦素抵抗效應(yīng)[21]，進(jìn)而引起肌肉萎縮發(fā)生。

2.5 腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)

TNF-α主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌，具有多種生物學(xué)活性。肥胖以TNF-α和其他促炎性因子產(chǎn)生增多為特征。研究證實(shí)，肌肉萎縮、肌細(xì)胞凋亡和骨骼肌中TNF-α表達(dá)增加有

關(guān)[22]。

TNF-α通過(guò)NF-κB和P38/MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、MuRF-1[23]表達(dá)增加。iNOS會(huì)誘導(dǎo)NO生成，抑制MyoD信號(hào)通路中ONOO-的產(chǎn)生。同時(shí)，iNOS還會(huì)通過(guò)mTOR信號(hào)通路的抑制、eIF2α蛋白磷酸化以及真核生長(zhǎng)因子2表達(dá)增加，誘導(dǎo)氧化調(diào)節(jié)蛋白Jun-D的表達(dá)，進(jìn)而抑制肌肉蛋白合成[23]。MuRF1表達(dá)增加，可通過(guò)UPS通路完成骨骼肌蛋白的降解[24]。

另有研究認(rèn)為，TNF-α可以抑制IRS/c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路，進(jìn)而抑制IGF-1/PKB信號(hào)通路，導(dǎo)致肌肉合成下降[25]。研究發(fā)現(xiàn)，高脂膳食誘導(dǎo)肥胖與JNK通路激活有關(guān)，會(huì)引起胰島素抵抗發(fā)生[26]。因此，肥胖可能通過(guò)TNF-α外周神經(jīng)調(diào)節(jié)或直接誘導(dǎo)肌肉萎縮，甚至可能增加肌無(wú)力的發(fā)生[27]。

2.6 IL-10

IL-10是一種多功能負(fù)性調(diào)節(jié)因子，主要由T細(xì)胞、活化的B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，它參與多種細(xì)胞的生物調(diào)節(jié)。一項(xiàng)關(guān)于IL-10基因敲除小鼠的研究顯示，IL-10減少會(huì)影響小鼠骨骼肌中IL-6的表達(dá)；外源性給予IL-10治療后，IL-6在骨骼肌胰島素信號(hào)通路中的抑制作用顯著減少，提示IL-10對(duì)IL-6有負(fù)調(diào)節(jié)的作用。肥胖者肌肉中IL-10表達(dá)下降，引起脂質(zhì)誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生。IL-10轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)過(guò)3周高脂飲食誘導(dǎo)肥胖后，胰島素的敏感性仍然存在[28]。

2.7 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，可以增加胰島素敏感性，具有抗糖尿病作用[29]。研究表明，肌肉特異性脂聯(lián)素受體1(adiponectin receptor 1,AdipoR1)可以下調(diào)脂聯(lián)素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，進(jìn)而使Ca2+/鈣調(diào)素依賴蛋白激酶(calmodulin-dependent protein kinases, CaMPK)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinases, AMPK)、長(zhǎng)壽因子1(Sirtuin 1，SIRT1)失活，最終減少骨骼肌中Ⅰ型氧化型肌纖維的形成[30]。在心肌細(xì)胞中，脂聯(lián)素與其受體結(jié)合，可以激活A(yù)MPK信號(hào)通路，加強(qiáng)脂肪酸的氧化和骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取[29]。

肥胖以骨骼肌脂聯(lián)素生成減少為特征，進(jìn)而可導(dǎo)致線粒體功能障礙、胰島素抵抗和糖尿病發(fā)生[30]，最終導(dǎo)致肌肉合成減少。

2.8 網(wǎng)膜素

網(wǎng)膜素是一類由網(wǎng)膜脂肪組織分泌的脂肪因子，參與調(diào)控機(jī)體的內(nèi)分泌、能量代謝及炎癥。盡管肌細(xì)胞中網(wǎng)膜素的作用并沒(méi)有被完全證實(shí)，但已經(jīng)有研究顯示，網(wǎng)膜素對(duì)其他幾種細(xì)胞具有抗感染作用，如網(wǎng)膜素可以引起PKB/PKB磷酸化，通過(guò)胰島素加速人皮下脂肪和內(nèi)臟細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。另外網(wǎng)膜素1可以抑制人血管內(nèi)皮細(xì)胞C-反應(yīng)蛋白和TNF-α對(duì)NF-κB信號(hào)通路的激活[31]。

肥胖個(gè)體較體質(zhì)量正常者血清中網(wǎng)膜素表達(dá)下降[32]，進(jìn)而減少對(duì)NF-κB信號(hào)通路的抑制，導(dǎo)致肌肉萎縮增加。

2.9 IFN-γ

IFN-γ由活化的T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生，與其受體結(jié)合可調(diào)節(jié)JAK-STAT通路的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肌肉萎縮發(fā)生。此外，在癌癥患者和慢性炎癥患者中觀察到，IFN-γ/NF-κB信號(hào)通路可以誘導(dǎo)肌肉萎縮[33]。肥胖者IFN-γ與其受體表達(dá)增加，同時(shí)伴隨肌肉生成減少[34]，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降。

3 能源物質(zhì)堆積或生成增多

3.1 脂質(zhì)堆積效應(yīng)

肥胖的特征是身體出現(xiàn)脂質(zhì)堆積現(xiàn)象，過(guò)多的脂質(zhì)會(huì)在皮下、內(nèi)臟和非脂肪器官中堆積。

骨骼肌中有兩個(gè)脂質(zhì)池：肌細(xì)胞外脂質(zhì)和肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)。肌細(xì)胞外脂質(zhì)位于肌纖維和肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)之間，富含肌細(xì)胞外脂質(zhì)的脂肪組織被稱為肌間脂肪組織。肥胖者肌間脂肪組織堆積，與胰島素抵抗以及肌肉表現(xiàn)降低顯著相關(guān)[15]。肥胖者肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)中的三酰甘油、酯酰輔酶A、二酰甘油和神經(jīng)酰胺水平較正常體質(zhì)量者顯著增加[35]。酯酰輔酶A、二酰甘油和神經(jīng)酰胺的堆積會(huì)影響肌肉的發(fā)育和再生[15]。骨骼肌中三酰甘油、二酰甘油和神經(jīng)酰胺可以通過(guò)不同信號(hào)通路，誘導(dǎo)胰島素抵抗發(fā)生[36]。神經(jīng)酰胺被公認(rèn)是肌肉生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞生成素的潛在抑制因子，可以通過(guò)磷脂酶D抑制肌細(xì)胞生成素的活性[37]。因此脂質(zhì)堆積可以使肌肉合成受阻。

3.2 細(xì)胞外葡萄糖和AGE

肥胖的發(fā)生與體內(nèi)細(xì)胞外葡萄糖水平增加以及AGE增多有關(guān)[38]。AGE與其受體結(jié)合，可以誘導(dǎo)活性氧(active oxygen, ROS)引起還原型輔酶A(NADPH)信號(hào)通路激活[39]。AGE通過(guò)GSP3/P38/MAPK信號(hào)通路，影響細(xì)胞凋亡[40]。ROS生成過(guò)多還會(huì)引發(fā)FOXO3激活，進(jìn)而導(dǎo)致Bcl-2/EIB相互作用蛋白3(一種轉(zhuǎn)錄因子)的表達(dá)，最終引起蛋白降解[41]。

研究表明，ROS激活可以引起三種不同的骨骼肌萎縮通路的表達(dá)增加：①Ca2+依賴性蛋白酶通路；②MAPK/JNK/P38/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK) 1/2信號(hào)通路；③NF-κB信號(hào)通路[26]。

4 激素水平改變

4.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素水平升高不僅可以引起肌肉萎縮，還可以使肌肉橫斷面積和肌原纖維蛋白數(shù)量減少[42]。糖皮質(zhì)激素可通過(guò)激活UPS信號(hào)通路和溶酶體系統(tǒng)誘導(dǎo)肌肉萎縮；通過(guò)上調(diào)FOXO/Atrogin1/MuRF1信號(hào)通路，導(dǎo)致蛋白水解加強(qiáng)[43]；通過(guò)mTOR/S6激酶1信號(hào)通路，對(duì)肌肉合成系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用。

發(fā)育調(diào)控與DNA損傷反應(yīng)因子1(regulated in development and DNA damage response 1,REDD1)和Kruppel樣因子15(kruppel sample factor 15,KLF15)是mTOR的兩個(gè)潛在抑制子，糖皮質(zhì)激素可以誘導(dǎo)REDD1和KLF15表達(dá)增加，進(jìn)而引起骨骼肌萎縮。肌肉生長(zhǎng)抑制素是肌肉的負(fù)性調(diào)節(jié)因素，可以抑制肌細(xì)胞生成，使蛋白合成減少。糖皮質(zhì)激素治療可以增加心肌細(xì)胞肌肉生長(zhǎng)抑制素的表達(dá)[43]，引起肌肉生長(zhǎng)抑制素下游信號(hào)通路表達(dá)，促進(jìn)肌肉萎縮發(fā)生。肥胖鼠肌管細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，骨骼肌PDK4表達(dá)增加，提示糖皮質(zhì)激素可以減少葡萄糖利用[44]。因此在使用類固醇類激素治療各種類代謝紊亂疾病時(shí)，除可能引發(fā)體質(zhì)量增加、肥胖的發(fā)生外，還有可能引起肌肉萎縮[45]。

4.2 血管緊張素Ⅱ

血管緊張素Ⅱ已被確認(rèn)具有胰島素拮抗作用。血管緊張素Ⅱ可以抑制胰島素誘導(dǎo)IRS1酪氨酸磷酸化激活PKB、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4轉(zhuǎn)運(yùn)體，血管緊張素受體拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)以上結(jié)果的發(fā)生。血管緊張素Ⅱ處理過(guò)的骨骼肌C2C12細(xì)胞檢測(cè)結(jié)果顯示，線粒體生成相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，使用血管緊張素受體拮抗劑后，血管緊張素Ⅱ的功能受阻[46]。血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合，可以誘導(dǎo)NADPH氧化酶產(chǎn)生ROS，進(jìn)而誘導(dǎo)MuRF1、NF-κB及GSP3活化，最終加速蛋白降解。另外，血管緊張素Ⅱ還可以促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)抑制素、糖皮質(zhì)激素、TNF-α和IL-6的表達(dá)，引起肌肉萎縮[47]。

4.3 生長(zhǎng)激素

生長(zhǎng)激素可以加強(qiáng)骨骼肌合成、增加運(yùn)動(dòng)中骨骼肌肌力。肥胖者體內(nèi)生長(zhǎng)激素水平下降[48]。生長(zhǎng)激素的缺乏會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量下降，補(bǔ)充生長(zhǎng)激素后這一過(guò)程可以逆轉(zhuǎn)。生長(zhǎng)激素可以觸發(fā)肝活性IGF-1的表達(dá)及非肝組織中IGF-1的合成，進(jìn)而增加肌肉合成。但也有報(bào)道，生長(zhǎng)激素可以誘導(dǎo)骨骼肌間脂肪組織中STAT5磷酸化，進(jìn)而引起細(xì)胞因子誘導(dǎo)的SH2包含蛋白(cytokine inducible SH2-containing protein,CISH)和SOCS2這兩個(gè)潛在細(xì)胞抑制因子的表達(dá)增加[49]，從而引發(fā)肌肉萎縮。

4.4 性激素和維生素D

睪酮和雌激素可以促進(jìn)成年男性和女性骨骼肌質(zhì)量增加。睪酮通過(guò)抑制氧化應(yīng)激中ROS作用的發(fā)揮、抑制肌肉生長(zhǎng)抑制素的表達(dá)、激活JNK和細(xì)胞同期蛋白依賴性激酶抑制劑蛋白21(protein 21,P21)的活化[50]，促進(jìn)肌肉蛋白合成。老年肥胖患者血清睪酮和雌激素水平顯著下降，引起骨骼肌合成下降。

維生素D的下降也會(huì)引起肌肉萎縮發(fā)生，而肥胖性肌肉萎縮的標(biāo)志性特點(diǎn)就是維生素D消耗增加[50]。

5 結(jié)論

肥胖會(huì)引起泛素蛋白酶、自噬作用、瘦素、脂聯(lián)素、IL-6、IL-10、TNF-α、生長(zhǎng)激素、血管緊張素Ⅱ、糖皮質(zhì)激素、AGE和肌肉生長(zhǎng)抑制素等多種信號(hào)分子表達(dá)發(fā)生改變，進(jìn)而調(diào)節(jié)肌肉代謝，引起肌肉萎縮的發(fā)生。

[1]Egerman MA,Glass DJ.Signaling pathways controlling skeletal muscle mass[J].Crit Rev Biochem Mol Biol,2014,49(10):59-68.

[2]Sala D,Ivanova S,Plana N,et al.Autophagy-regulating TP53INP2 mediates muscle wasting and is repressed in diabetes[J].J Clin Invest, 2014,124(5):1914-1927.

[3]Cohen S,Nathan JA,Goldberg AL.Muscle wasting in disease:molecular mechanisms and promising therapies[J].Nat Rev Drug Discov, 2015,14(1):58-74.

[4]De Larichaudy J,Zufferli A,Serra F,et al.TNF-α-and tumor-induced skeletal muscle atrophy involves sphingolipid metabolism[J].Skelet Muscle,2012,2(1):2.

[5]Patel R,Williams DJ,Cummins C.Mini review:new molecular mediators of glucocorticoid receptor activity in metabolic tissues[J].Mol Endocrinol,2014,28(7):999-1011.

[6]Kim RY,Yang HJ,Song YM,et al.Estrogen modulates bone morphogenetic protein-induced sclerostin expression through the Wnt signaling pathway[J].Tissue Eng,2015,21(13-14):2076-2088.

[7]Pelosi M,De Rossi M,Barberi L,et al.IL-6 impairs myogenic differentiation by downmodulation of p90RSK/eEF2 and mTOR/p70S6K axes, without affectingAKT activity[J].BioMed Res,2014,2014:206026.

[8]Schiaffino S,Mammucari C.Regulation of skeletal muscle growth by the IGF-1-Akt/PKB pathway:insights from genetic models[J].Skelet Muscle,2011,1(4):14.

[9]Babenko NA,Kharchenko VS.Modulation of insulin sensitivity of hepatocytes by the pharmacological downregulation of phospholipase[J]. Int J Endocrinol,2015,2015:794838.

[10]Wang H,Liu D,Cao P,et al.Atrogin-1 affects muscle protein synthesis and degradation when energy metabolism is impaired by the antidiabetes drug berberine[J].Diabetes,2010,59(8):1879-1889.

[11]Goldman S,Zhang Y,Jin S.Autophagy and adipogenesis.Implications in obesity and type II diabetes[J].Autophagy,2010,6(1):179-181.

[12]Ezaki JM,Matsumoto N,Takeda-Ezaki M,et al.Liver autophagy contributes to the maintenance of blood glucose and amino acid levels[J]. Autophagy,2011,7(7):727-736.

[13]O'Neill BT,Lauritzen HP,Hirshman MF,et al.Differential role of insulin/IGF-1 receptor signaling in muscle growth and glucose homeosta-sis[J].Cell Rep,2015,11(8):1220-1235.

[14]Schiaffino S,Dyar KA,Ciciliot S,et al.Mechanisms regulating skeletal muscle growth and atrophy[J].FEBS J,2013,280(17):4294-4314.

[15]Akhmedov D,Berdeaux R.The effects of obesity on skeletal muscle regeneration[J].Front Physiol,2013,4:371.

[16]Rodriguez A,Becerril S,Méndez-Giménez L,et al.Leptin administration activates irisin-induced myogenesis via nitric oxide-dependent mechanisms,but reduces its effect on subcutaneous fat browning in mice[J].Int J Obes,2015,39(3):397-407.

[17]Arounleut P,Bowser M,Upadhyay S,et al.Absence of functional leptin receptor isoforms in the POUND(Lepr(db/lb))mouse is associated with muscle atrophy and altered myoblast proliferation and differentiation[J].PLoS One,2013,14:e72330.

[18]MacKenzie MG,Hamilton D,Pepin M,et al.Inhibition of myostatin signaling through Notch activation following acute resistance exercise[J].PLoS One,2013,8:e68743.

[19]Carson JA,Baltgalvis KA.Interleukin 6 as a key regulator of muscle mass during cachexia[J].Exerc Sport Sci Rev,2010,38(4):168-176.

[20]Sindhu S,Thomas R,Shihab P,et al.Obesity is a positive modulator of IL-6R and IL-6 expression in the subcutaneous adipose tissue:significance for metabolic inflammation[J].PLoS One,2015,10:e0133494.

[21]Jorgensen SB,O'Neill HM,Sylow L,et al.Deletion of skeletal muscle SOCS3 prevents insulin resistancein obesity[J].Diabetes,2013,62(1): 56-64.

[22]Gallo D,Gesmundo I,Trovato L,et al.GH-releasing hormone promotes survival and prevents TNF-α-induced apoptosis and atrophy in C2C12 myotubes[J].Endocrinology,2015,156(9):3239-3252.

[23]Hall DT,Ma JF,Marco SD,et al.Inducible nitric oxide synthase(iNOS)in muscle wasting syndrome,sarcopenia,and cachexia[J].Aging (Albany NY),2011,3(8):702-715.

[24]Fanzani A,Conraads VM,Penna F,et al.Molecular and cellular mechanisms of skeletal muscle atrophy:an update[J].J Cachexia Sarcopenia Muscle,2012,3(3):163-179.

[25]Schiaffino S,Dyar KA,Ciciliot S,et al.Mechanisms regulating skeletal muscle growth and atrophy[J].FEBS J,2013,280(17):4294-4314.

[26]Sabio G,Kennedy NJ,Kyros JC,et al.Role of muscle c-Jun NH2-terminal kinase 1 in obesity-induced insulinresistance[J].Mol Cell Biol, 2010,30(1):106-115.

[27]Sishi B,Loos B,Ellis B,et al.Diet induced obesity alters signaling pathways and induces atrophy and apoptosis in skeletal muscle in a pre-diabetic rat model[J].Exp Physiol,2011,96(2):179-193.

[28]Hong E,Ko HJ,Cho YR,et al.Interleukin-10 prevents diet-induced insulin resistance by attenuating macrophage and cytokine response in skeletal muscle[J].Diabetes,2009,58(11):2525-2535.

[29]Liu Y,Sweeney G.Adiponectin action in skeletal muscle[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2014,28(1):33-41.

[30]Iwabu M,Yamauchi T,Okada-Iwabu M,et al.Adiponectin and AdipoR1 regulate PGC-1alpha and mitochondria by Ca2+and AMPK/ SIRT1[J].Nature,2010,464(4293):1313-1319.

[31]Kwon H,Pessin JE.Adipokines mediate inflammation and insulin resistance[J].Front Endocrinol,2013,4:71.

[32]Duan XY,Xie PL,Ma YL,et al.Omentin inhibits osteoblastic differentiation of calcifying vascular smooth muscle cells through the PI3K/Akt pathway[J].AminoAcids,2011,41(5):1223-1231.

[33]Di MS,Cammas A,Lian XJ,et al.The translation inhibitor pateamine A prevents cachexiainduced muscle wastingin mice[J].Nat Commun, 2012,3:896.

[34]Khan IM,Dai Perrard XY,Perrard JL,et al.Attenuated adipose tissue and skeletal muscle inflammation inobese mice with combined CD4+and CD8+T cell deficiency[J].Atherosclerosis,2014,233(2):419-428.

[35]Li Y,Xu S,Zhang X,et al.Skeletal intramyocellular lipid metabolism and insulin resistance[J].Biophys Rep,2015,1(2):90-98.

[36]Amati F,Dube JJ,Alvarez-Carnero E,et al.Skeletal muscle triglycerides,diacylglycerols,and ceramides in insulin resistance:another paradox in endurance-trained athletes?[J].Diabetes,2011,60(10): 2588-2597.

[37]Jadhav KS,Dungan CM,Williamson DL.Metformin limits ceramide-induced senescence in C2C12 myoblasts[J].Mech Ageing Dev, 2013,134(11-12):548-559.

[38]Unoki KH,Yamagishi S,Takeuchi M,et al.Pyridoxamine,an inhibitor of advanced glycation end product(AGE)formation ameliorates insulin resistance in obese,type 2 diabetic mice[J].Protein Pept Lett,2010,17 (9):1177-1181.

[39]Daffu G,del Pozo CH,O'Shea KM,et al.Radical roles for RAGE in the pathogenesis of oxidative stress in cardiovascular diseases and beyond[J].Int J Mol Sci,2013,14(10):19891-19910.

[40]Wang Z,Li H,Zhang D,et al.Effect of advanced glycosylation end products on apoptosis in human adipose tissuederived stem cells in vitro[J].Cell Biosci,2015,5:3.

[41]Frost R,Lang CH.mTOR signaling in skeletal muscle during sepsis and inflammation:where does it all go wrong?[J].Physiology,2011,26 (2):83-96.

[42]Schakman O,Kalista S,Barbe C,et al.Glucocorticoid-induced skeletal muscle atrophy[J].Int J Biochem Cell Biol,2013,45(10): 2163-2172.

[43]Patel R,Williams DJ,Cummins CL.Mini review:new molecular mediators of glucocorticoid receptor activity in metabolic tissues[J].Mol Endocrinol,2014,28(7):999-1011.

[44]Jeong JY,Jeoung NH,Park K,et al.Transcriptional regulation of pyruvate dehydrogenase kinas[J].Diabetes Metab J,2013,36(5):328-335.

[45]Lee MJ,Pramyothin P,Karastergiou K,et al.Deconstructing the roles of glucocorticoids in adipose tissue biology and the development of central obesity[J].Biochim BiophysActa,2014,1842(3):473-481.

[46]Mitsuishi M,Miyashita K,Muraki A,et al.Angiotensin II reduces mitochondrial content in skeletal muscle and affects glycemic control[J]. Diabetes,2009,58(3):710-717.

[47]Yoshida T,Tabony AM,Galvez S,et al.Molecular mechanisms and signaling pathways of angiotensin II-induced muscle wasting:potential therapeutic targets for cardiac cachexia[J].Int J Biochem Cell Biol, 2013,45(10):2322-2332.

[48]Clasen BF,Poulsen MM,Escande C,et al.Growth hormone signaling in muscle and adipose tissue of obese human subjects:associations with measuresof body composition and interaction with resveratrol treatment[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(112):E2565-E2573.

[49]Enns DL,Tiidus PM.The influence of estrogen on skeletal muscle: sex matters[J].Sports Med,2010,40(1):41-58.

[50]Cipriani C,Pepe J,Piemonte S,et al.Vitamin D and its relationship with obesity and muscle[J].Int J Endocrinol,2014,2014:841248.

Advances of Molecular Mechanisms on Obesity Inducing MuscleAtrophy(review)

LUO Lin1,2,YANG Jin-peng3,WANG Song-tao4,LIAO Xin5,ZHAN Wei5
1.Guizhou Normal University,Guiyang,Guizhou 550001,China;2.Beijing Sport University,Beijing 100084,China;3.The PLA Information Engineering University,Zhengzhou,Henan 450001,China;4.South China Normal University,Guangzhou,Gguangdong 510006,China;5.The Affiliated Hospital of Guizhou Medical University,Guiyang,Guizhou 550001,China

LUO Lin.E-mail:5925860@qq.com

Obesity is becoming a chronic epidemic worldwide.Persistent obesity,in addition to triggering changes in skeletal muscle function and structure,may also lead to the occurrence of skeletal muscle atrophy,that maybe associate with autophagy and ubiquitin proteasome,interleukin-6,leptin,adiponectin,interleukin-10,tumor necrosis factor-alpha,growth hormone,angiotensin II,glucocorticoid,advanced glycation end-product and myostatin,etc.

obesity;muscle atrophy;signal pathway;review

R589.2

A

1006-9771(2017)05-0553-05

2016-12-09

2017-01-16)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.05.013

[本文著錄格式]羅琳，楊金鵬，王松濤，等.肥胖性肌肉萎縮的分子機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2017,23(5): 553-557.

CITED AS:Luo L,Yang JP,Wang ST,et al.Advances of molecular mechanisms on obesity inducing muscle atrophy(review)[J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(5):553-557.

1.貴州省教育廳青年科技人才成長(zhǎng)項(xiàng)目(No.黔教合KY字[2016]129)；2.中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)資助北京體育大學(xué)自主課題(No.2016BS026)。

1.貴州師范大學(xué)體育學(xué)院，貴州貴陽(yáng)市550001；2.北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院，北京市100084；3.解放軍信息工程大學(xué)指揮軍官基礎(chǔ)教育學(xué)校，河南鄭州市450001；4.華南師范大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院，廣東廣州市510006；5.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州貴陽(yáng)市550001。作者簡(jiǎn)介：羅琳(1979-)，女，漢族，貴州貴陽(yáng)市人，博士，副教授，主要研究方向：運(yùn)動(dòng)與骨骼肌代謝。E-mail:5925860@qq.com。