橋粒芯糖蛋白表達和功能異常相關(guān)疾病及藥物干預(yù)作用研究進展

張譯丹，尹清晟，耿詩涵，許夢習(xí)，莊朋偉，張艷軍

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥藥理學(xué)重點實驗室，天津 300193)

橋粒芯糖蛋白表達和功能異常相關(guān)疾病及藥物干預(yù)作用研究進展

張譯丹，尹清晟，耿詩涵，許夢習(xí)，莊朋偉，張艷軍

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥藥理學(xué)重點實驗室，天津 300193)

橋粒芯糖蛋白(desmoglein, DSG)是Ca2+依賴型的黏附蛋白橋粒鈣黏蛋白(desmosomal cadherins)的一種，它是構(gòu)成橋粒的重要部分。DSG廣泛存在于上皮、心肌等組織中，在細胞與細胞連接之間起到十分重要的作用。近年來，DSG被發(fā)現(xiàn)在皮膚、黏膜以及腫瘤等多種疾病中出現(xiàn)表達或功能異常。藥物可以通過干預(yù)DSG的表達及功能變化發(fā)揮治療疾病的作用。該文就DSG家族的幾種亞型的分布及其在相關(guān)疾病中的作用與功能進行綜述，以期為以DSG為靶點的藥物研發(fā)提供一定線索。

橋粒芯糖蛋白；分布；皮膚疾?。火つぜ膊?；腫瘤；藥物干預(yù)

橋粒是細胞之間連接的重要結(jié)構(gòu)，其廣泛存在于上皮組織中，同時也存在于一些特殊的組織如心肌組織中。橋粒鈣黏蛋白是構(gòu)成橋粒的3種蛋白中的一種，而橋粒芯糖蛋白(desmoglein，DSG)是Ca2+依賴型的黏附蛋白橋粒鈣黏蛋白(desmosomal cadherins)的一種。目前發(fā)現(xiàn)DSG的4種亞型，分別為DSG1、DSG2、DSG3和DSG4。它們在細胞與細胞的連接之間具有重要作用。近些年的研究發(fā)現(xiàn)，它們還可以作為信號蛋白參與到細胞增殖、分化及形態(tài)的形成過程中。

1 橋粒芯糖蛋白家族分布

1.1橋粒芯糖蛋白1橋粒芯糖蛋白1(desmoglein 1，DSG1)基因定位于染色體18q12.1,160 kb處。DSG1廣泛分布于皮膚組織中，此外，DSG1也存在于肝臟、心臟、腦等器官。DSG1是橋粒的跨膜糖蛋白，在皮膚中存在于表皮上層， Naoe 等[1]使用二維觀察方法，運用剝離角質(zhì)細胞和幾種免疫組織化學(xué)技術(shù)觀察和研究DSG1在角質(zhì)層中的分布，結(jié)果顯示DSG1分布在最外圍角質(zhì)層的角膜細胞上，除此之外還發(fā)現(xiàn)DSG1在角質(zhì)形成蛋白中起到黏附作用。

1.2橋粒芯糖蛋白2橋粒芯糖蛋白2(desmoglein 2，DSG2)廣泛分布于上皮及非上皮組織及器官中，如腸、表皮、睪丸和心臟。最近的研究表明，DSG2的蛋白水解片段可以影響細胞內(nèi)信號級聯(lián)，從而控制細胞凋亡和分化等[2]。Nekrasova等[3]證明DSG2和橋粒芯膠蛋白2(desmocollin 2，Dsc2)都表現(xiàn)出上皮細胞中的微管依賴性轉(zhuǎn)運，因此，驅(qū)動蛋白-1能干擾阻斷DSG2轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致DSG2連接的缺陷。

1.3橋粒芯糖蛋白3橋粒芯糖蛋白3(desmoglein 3，DSG3)是自身免疫性疾病天皰瘡的特異性抗原，DSG3基因定位于人染色體18q12.1～q12.2。DSG3主要分布于肺、皮膚等器官。

1.4橋粒芯糖蛋白4橋粒芯糖蛋白4(desmoglein 4，DSG4)主要分布于皮膚及毛發(fā)中，在皮膚中特異性表達在表皮的毛干皮層、角質(zhì)層、內(nèi)根皮層角質(zhì)層和顆粒層中；在毛發(fā)中表達在發(fā)根皮層、下頭發(fā)角質(zhì)層和上內(nèi)根鞘中。

2 DSG在皮膚疾病中的作用

由于DSG在皮膚中分布最為廣泛，因此，它參與多種皮膚疾病。Dusek等[4]的研究認為，DSG1可能為角質(zhì)形成細胞凋亡的一個先前未知的調(diào)節(jié)器。在他們的研究過程中發(fā)現(xiàn)，在接受凋亡刺激的角質(zhì)形成細胞中，caspase-3和金屬蛋白酶通過DSG1與其它橋粒蛋白的降解時間相協(xié)調(diào)，進而造成細胞表面定位DSG1損失，并伴隨細胞間連接中斷；同時，他們進一步發(fā)現(xiàn)，DSG1的消除可能在受損細胞的凋亡過程中具有潛在的新功能。

2.1天皰瘡天皰瘡(pemphigus)是在多種致病因素作用下，導(dǎo)致機體出現(xiàn)針對角質(zhì)形成細胞表面橋粒成分的特異性抗體，從而引起棘層細胞松解。目前的研究表明，天皰瘡一共存在4種類型，分別為尋常型天皰瘡(pemphigus vulgaris，PV)、落葉型天皰瘡(pemphigus foliaceus, PF)、紅斑型天皰瘡和增殖型天皰瘡，其中以PF與PV最為常見。天皰瘡主要是由DSG1和(或)DSG3 IgG抗體引起的自身免疫皮膚起皰病。但現(xiàn)有文獻并未顯示出天皰瘡類型與DSG亞型存在特異性。

研究發(fā)現(xiàn)，在天皰瘡患者中，來自血清中的DSG1抗體可能干擾新橋粒的生成。此外，還有研究認為在天皰瘡患者中，大多數(shù)抗DSG1抗體與DSG1氨基末端結(jié)合，這種氨基末端的免疫反應(yīng)也可能是患者發(fā)病的原因[5]。同時人們發(fā)現(xiàn)，抗DSG1自身抗體使得DSG1失去細胞黏附作用，但并不產(chǎn)生炎性細胞或補體。

在表皮中，DSG2通常以非常低的水平表達，并限制于增殖性基底細胞層。Gupta等[6]發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸蛋白酶抑制劑A(cysteine protease inhibitor cystatin A，CSTA)與DSG2的調(diào)節(jié)有關(guān)，他們認為，CSTA突變可能與肢端脫皮等情況相關(guān)。

2.2葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征另外有一種叫做葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征(Staphylococcal scalded skin syndrome,SSSS)的由金黃色葡萄球菌感染引起的具有高度傳染性、起泡性的皮膚病的發(fā)病過程被證實與DSG1相關(guān)。Nishifuji等[7]認為，由細菌的毒菌株產(chǎn)生的剝脫性毒素(exfoliative toxin，ET)，是谷氨酸特異性絲氨酸蛋白酶，可以特異性切割DSG1胞外區(qū)域的單個肽鍵，使DSG1結(jié)構(gòu)受到破壞，進一步導(dǎo)致細胞間黏附分子遭到破壞。這與上述的天皰瘡中的細菌的作用相符合。由葡萄球菌產(chǎn)生的ET的特異性受體有可能是DSG1，由于ET通過與DSG1結(jié)合或酶裂解，導(dǎo)致DSG1的功能喪失，從而形成表型水皰。

2.3DSG基因突變掌跖角化病及SAM綜合征結(jié)節(jié)性掌跖角化病(striate palmoplantar keratoderma，SPPK)是一種常染色體上編碼DSG1、結(jié)合蛋白或角蛋白1的基因中雜合突變引起的疾病。在患者皮膚組織中，DSG1突變產(chǎn)生提前終止密碼子，使mRNA不足，最終導(dǎo)致DSG1單倍體不足[8]。當(dāng)DSG1單倍體不足時，通過Ras/MAPK途徑導(dǎo)致SPPK[9]。除此之外，Samuelov等[10]在調(diào)查研究后指出，SAM綜合征(嚴重皮炎、多發(fā)性過敏和代謝性消瘦)可能是由DSG1基因的雙功能缺失突變引起。在SAM綜合征患者的體內(nèi)，由于DSG1純合突變導(dǎo)致DSG1表達降低。

2.4銀屑病角質(zhì)細胞分化DSG1位于表皮上皮，直接參與角質(zhì)細胞的分化，而銀屑病是一種炎癥性的皮膚病，其發(fā)病過程可能是由于角質(zhì)形成細胞異常增殖分化造成，提示DSG1的表達和功能異常與銀屑病的發(fā)生有關(guān)。Getsios等[11]在研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DSG1被敲低時會導(dǎo)致MAPK/ERK1/2通路中磷酸化的ERK1/2表達升高，從而證實了DSG1在表皮分化中的重要性。Harmon等[12]發(fā)現(xiàn)，DSG1羧基末端的蛋白可以結(jié)合Erbin的細胞質(zhì)域，在DSG1存在的情況下，SHOC2-Erbin復(fù)合物以SHOC2-Ras復(fù)合物的形式存在，從而降低ERK的活化，促進角質(zhì)形成細胞的分化。此外，Dubash等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在角質(zhì)形成細胞中，Bcr的缺失可以使DSG1的表達減少，從而阻礙了MAL/SPF信號，說明鳥嘌呤核苷酸交換因子的斷點族區(qū)(GEF Bcr)可能是通過RhoA/MAL信號通路影響DSG1，從而促進角質(zhì)形成細胞的分化。Mannan等[14]使用RNA干擾(RNAi)策略來研究沉默DSG3在2種細胞系HaCaT和MDCK的細胞黏附和細胞增殖中的作用，發(fā)現(xiàn)沉默DSG3會導(dǎo)致HaCaT和MDCK細胞中細胞黏附缺陷和細胞增殖減少。

2.5特應(yīng)性皮炎特應(yīng)性皮炎是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥皮膚病，目前認為其發(fā)病機制是遺傳因素與環(huán)境因素的相互作用，患者皮膚中與屏障功能相關(guān)的蛋白表達明顯降低，導(dǎo)致皮膚屏障功能受損[15]。Zhu等[16]發(fā)現(xiàn)，在其發(fā)病過程中，DSG1的表達可能會由于激肽釋放酶5(kallikrein 5，KLK5)的上調(diào)而被降低，研究表明，通過抑制劑(向日葵胰蛋白酶抑制劑G)抑制KLK5活性，可以使低表達的DSG1恢復(fù)，從而使炎性因子表達降低。

3 DSG與黏膜相關(guān)疾病

由于DSG廣泛分布于人體的黏膜中，因此，一些黏膜相關(guān)疾病也有可能與DSG相關(guān)。

3.1鼻竇炎與鼻息肉Li等[17]的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，慢性鼻竇炎患者鼻黏膜中的DSG1表達水平明顯低于正常對照組，因此作者認為，上皮細胞中連接蛋白表達的差異可能在慢性鼻竇炎的發(fā)病機制中起到重要作用。Zuckerman等[18]對鼻息肉患者進行了相關(guān)研究，首先將患者的鼻息肉和正常組織活檢標本進行免疫熒光染色，分析組織中細胞間DSG2與DSG3的表達情況，發(fā)現(xiàn)患者DSG2與DSG3的表達降低。同時模擬了黏膜性炎癥的高炎性因子環(huán)境，用腫瘤壞死因子α、干擾素γ和白介素-13處理培養(yǎng)的人支氣管上皮細胞(HBE)，分別用Western blot及免疫熒光染色的方法進一步證實了DSG2及DSG3的表達明顯降低，最終確認鼻息肉患者中DSG2及DSG3表達明顯降低，故推測DSG2及DSG3低表達與黏膜炎癥相關(guān)。

3.2腸道疾病DSG2在腸道中表達，DSG2介導(dǎo)的黏附作用會影響緊密連接的完整性，在腸黏膜的完整性中起到重要作用。Spindler等[19]的調(diào)查研究顯示，在克羅恩病患者的黏膜中DSG2的表達減少，導(dǎo)致上皮細胞內(nèi)聚力喪失，并增加其滲透性。

3.3嗜酸性粒細胞性食管炎嗜酸性粒細胞性食管炎(eosinophilic esophagitis，EoE)是一種以嗜酸性粒細胞浸潤為特征的慢性過敏性食管炎癥。Sherrill等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，在EoE患者食管中DSG1特異性減少，DSG1的缺少導(dǎo)致食管上皮的完整性遭到破壞，從而導(dǎo)致細胞分離和屏障功能受到損害。同時，他們將食道上皮細胞DSG1敲低后發(fā)現(xiàn)，多能促炎細胞外基質(zhì)分子POSTN基因在食管組織中明顯升高。因此，他們認為DSG1的喪失可能通過誘導(dǎo)促炎介質(zhì)如POSTN，從而增強過敏性炎癥。

4 DSG與腫瘤

DSG2及DSG3在人類多種癌癥中呈現(xiàn)失調(diào)狀態(tài)，因此可作為多種腫瘤發(fā)生或預(yù)后的標志物，同時，有多項研究發(fā)現(xiàn)DSG2、DSG3與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Chen 等[21]發(fā)現(xiàn)，DSG3沉默可降低G0/G1期的細胞生長并阻滯細胞，DSG3作為癌基因，通過DSG3-plakoglobin-TCF/LEF途徑，促進HNC細胞中的癌癥生長和侵襲。Brown等[22]的研究顯示，DSG3調(diào)節(jié)c-Jun/AP-1的活性以及蛋白激酶C介導(dǎo)的Ezrin-Thr567的磷酸化，這有助于癌細胞的加速運動，而這可能是DSG3導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的原因。

4.1皮膚腫瘤DSG2表達的變化已經(jīng)在腫瘤性病變中觀察到。Brennan-Crispi等[23]的研究結(jié)果表明，DSG2調(diào)節(jié)Gli1表達及Hh信號，通過不同的機制加速皮膚腫瘤發(fā)展。此外，作者發(fā)現(xiàn)DSG2與特異性膜微區(qū)內(nèi)膜中起到信號傳導(dǎo)作用的蛋白質(zhì)Cav-1有關(guān)，當(dāng)DSG2與Cav-1特異性結(jié)合時，DSG2結(jié)構(gòu)被破壞，從而干擾了上皮的完整性；DSG2與Cav-1的結(jié)合可能與有絲分裂信號傳導(dǎo)相關(guān)，同時也可能是調(diào)節(jié)黏附分子在細胞表面表達的機制，這可能導(dǎo)致腫瘤的惡化與發(fā)展。

4.2肺腫瘤Cai等[24]發(fā)現(xiàn)，在非小細胞肺癌(NSCLC)患者組織中DSG2 mRNA和蛋白表達水平均升高，且與腫瘤大小相關(guān)，但與患者生存期無關(guān)；此外，DSG2的敲除降低了NSCLC細胞增殖，研究發(fā)現(xiàn)是在細胞周期的G1期阻止其增殖，但對NSCLC細胞凋亡并沒有明顯影響，DSG2的敲低下調(diào)了細胞周期蛋白依賴性激酶2表達，同時上調(diào)p27的表達。此外，Savci-Heijink等[25]認為，DSG3可以作為將肺鱗狀細胞癌(SQCC)與其他亞型肺癌分開的輔助標記物。

4.3口腔與食道腫瘤DSG2在人口腔鱗狀細胞癌SCC A431細胞中的過表達加強了EGFR的活化，并通過c-Src和EGFR依賴的方式促進細胞的增殖和遷移[26]。Fang等[27]在對食管鱗狀細胞癌(ESCC)的研究中發(fā)現(xiàn)，在74.1%的腫瘤中，DSG3表達上調(diào)，并與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，此外，在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，DSG3的細胞質(zhì)定位與預(yù)后不良相關(guān)。

4.4胰腺與胃腫瘤盡管前文提到的大多數(shù)報道認為DSG表達的升高與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，然而，Yashiro等[28]的研究顯示，在擴散型胃癌中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)存在DSG2基因的18q12染色體上的雜合性喪失，而DSG2的表達降低與彌漫性胃癌和胃癌預(yù)后差有關(guān)。Ramani等[29]發(fā)現(xiàn)，胰腺癌中DSG1和DSG2的水平降低與胰腺癌的侵襲有關(guān)，胰腺癌中過表達的激肽釋放酶7(hK7)可將DSG1和DSG2蛋白水解，減少細胞間黏附，從而有利于腫瘤的侵襲。以上研究結(jié)果提示，DSG的表達與功能異常不僅與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，還可能與腫瘤侵襲密切相關(guān)。同時，李璘等[30]也認為細胞黏附分子可能與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

5 DSG相關(guān)其他疾病

5.1DSG1與抑郁癥Miyata等[31]在研究抑郁癥的過程中發(fā)現(xiàn)，在小鼠大腦胼胝體中存在DSG1表達；同時發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激暴露后少突膠質(zhì)細胞中DSG1的表達增多，且DSG1的蛋白定位在少突膠質(zhì)細胞的質(zhì)膜區(qū)域周圍，作者認為是慢性應(yīng)激誘導(dǎo)Sgk1激活少突膠質(zhì)細胞，從而增加質(zhì)膜附近的DSG1表達。作者進一步認為這種DSG1的高表達可能是慢性應(yīng)激反應(yīng)中導(dǎo)致少突膠質(zhì)細胞形態(tài)變化的原因。

5.2DSG與右心室心肌病DSG2還被認為與心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC)有關(guān)。Pereira Fernandes等[32]利用分子分析技術(shù)對ARVC患者相關(guān)基因進行了檢測，發(fā)現(xiàn)DSG2基因內(nèi)含子10中存在雜合性突變c.1423+2T>G(IVS10 ds+2T>G)。同時，Zhang等[33]通過研究發(fā)現(xiàn)，DSG2的突變可能不僅可以導(dǎo)致ARVC，還可能導(dǎo)致致命性的心律失常。

6 藥物對DSG表達的調(diào)節(jié)作用

近些年，有研究發(fā)現(xiàn)了一些可以調(diào)節(jié)DSG表達的物質(zhì)。Li等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，O-聚糖特異性植物凝集素jacalin與DSG1上O-連接的TF碳水化合物基序的結(jié)合，損害了DSG1/PF自身抗體相互作用，并在體內(nèi)消除其致病性，這種jacalin與DSG1的結(jié)合被認為對天皰瘡的治療具有潛在價值。

Beyer等[35]開發(fā)了一種重組腺病毒血清型3衍生蛋白JO-1，它可以在上皮腫瘤細胞連接短暫開放的過程中結(jié)合DSG2，從而提高了幾個治療性單克隆抗體的抗腫瘤作用。

7 展望

橋粒芯糖蛋白家族表達及功能異常在一些疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演了重要角色。然而，橋粒芯糖蛋白家族的異常導(dǎo)致疾病的原因并不是十分清楚，目前已經(jīng)有研究顯示部分藥物或DSG抗體可以針對DSG的表達和功能進行調(diào)節(jié)，達到治療疾病的目的，橋粒芯糖蛋白家族可能作為一些疾病預(yù)防與治療的新靶點。

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Progressionofrelateddiseasesofdesmogleinabnormalandpharmacologicalintervention

ZHANG Yi-dan, YIN Qing-sheng, GENG Shi-han, XU Meng-xi, ZHUANG Peng-wei, ZHANG Yan-jun (TianjinKeyLabofPharmacologyofChineseMateriaMedica,TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China)

Desmoglein, which is a kind of Ca2+dependent desmosomal cadherins protein, is a major part of the desmosomes. The desmoglein that distributes in the epithelium, myocardium and other tissues plays a very important role in the cell junction. In recent years, the detection of the abnormal expression and function of the desmoglein was proved in many diseases, such as skin, mucous membrane and tumor related diseases. Drugs may have an important effect in the treatment of diseases by interfering with the expression and function of desmoglein. In this paper, the distribution of several subtypes of the family of desmosomes and their functions in the related diseases are reviewed, which may also provide some new clues for the new drug research on the target of desmogleins.

desmoglein; distribution; skin tissue diseases; disease of mucosa; neoplasms; pharmacological intervention

A

1001-1978(2017)11-1485-05

R329.24；R341.32； R571；R574；R73；R758.6；R977.6

時間：2017-10-10 10:05 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20171010.1005.004.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.11.002

2017-07-23,

2017-08-21

長江學(xué)者和創(chuàng)新團隊發(fā)展計劃資助項目(No IRT_14R41)

張譯丹(1993-)，女，碩士生，研究方向：中藥藥理學(xué)，E-mail：zhangyidandandan@163.com； 莊朋偉(1982-)，男，博士，副教授，研究方向：中藥藥理學(xué)，通訊作者，E-mail:zhuangpengwei@163.com； 張艷軍(1967-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥藥理學(xué)，通訊作者，E-mail: zyjsunye@163.com