TLR4信號(hào)通路在中藥抗動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展*

楊燕燕，王訓(xùn)立

(福建中醫(yī)藥大學(xué)，福州 350122)

TLR4信號(hào)通路在中藥抗動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展*

楊燕燕，王訓(xùn)立△

(福建中醫(yī)藥大學(xué)，福州 350122)

動(dòng)脈粥樣硬化是一種復(fù)雜的多因素疾病，近年來(lái)中藥有效成分防治該病的作用研究已取得一定成果，而現(xiàn)有的防治機(jī)制研究也開(kāi)始逐步深入到細(xì)胞和分子水平。TLR4信號(hào)通路可基于轉(zhuǎn)錄水平激活多種與炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)，成為動(dòng)脈粥樣硬化病變機(jī)制之一。因此就近年來(lái)TLR4信號(hào)通路與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系及中醫(yī)藥抗動(dòng)脈粥樣硬化在調(diào)節(jié)TLR4信號(hào)通路的研究進(jìn)展作一綜述。

動(dòng)脈粥樣硬化;Toll樣受體4;中藥;髓樣分化因子

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosderosis，AS)是一種復(fù)雜的多因素疾病，近年來(lái)中藥有效成分防治該病的作用研究已取得一定成果，而現(xiàn)有的防治機(jī)制研究也開(kāi)始逐步深入到細(xì)胞和分子水平。Toll樣受體4 (toll like receptors 4，TLR4)作為天然免疫系統(tǒng)中一種重要的模式識(shí)別受體，通過(guò)一系列信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致核因子-κB(NF-κB)和免疫反應(yīng)基因的激活，可基于轉(zhuǎn)錄水平激活多種與炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子、黏附分子的表達(dá)，成為AS病變機(jī)制之一。本文基于TLR4信號(hào)傳導(dǎo)通路機(jī)制，對(duì)近年來(lái)TLR4信號(hào)通路與AS關(guān)系以及中醫(yī)藥抗AS在調(diào)節(jié)TLR4信號(hào)途徑的研究進(jìn)展作一綜述。

1 TLR4信號(hào)傳導(dǎo)通路

TLRs家族可通過(guò)識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular patterns，PAMPs)和某些內(nèi)源性配體激活胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，致使天然免疫激活和炎性介質(zhì)釋放，并與多種免疫性疾病相關(guān)聯(lián)［1］。自1997年Medzhitov鑒定第1種TLR以來(lái)，至今在哺乳動(dòng)物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)13種TLRs，但只有TLR2/4能結(jié)合糖基配體，其胞內(nèi)接合體主要為含Toll/IL-1同源性受體(Toll/IL-1 receptor homologous region，TIR)銜接蛋白的髓樣分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)、TRIF(TIR domaincontaining adapter-inducing interferon-β)、TRAM (TRIF-related adaptor molecule)和 MAL(MyD88 adaptor-like)?，F(xiàn)有研究顯示［2］，多種細(xì)胞上表達(dá)的TLR4作為聯(lián)系天然免疫和獲得性免疫的橋梁，與脂多糖、磷壁酸等配體結(jié)合后誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的促炎因子和趨化因子，參與AS病變進(jìn)程。TLR4信號(hào)傳導(dǎo)主要包括MyD88依賴和MyD88非依賴兩條途徑。TLR4結(jié)合特異性配體后，通過(guò)下游一系列蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活，傳導(dǎo)刺激信號(hào)至細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而導(dǎo)致NF-κB、活化蛋白-1、干擾素調(diào)節(jié)因子(IFN regulatory factor，IRFs)等重要免疫基因轉(zhuǎn)錄因子的活化，誘導(dǎo)IL-l、IL-2、TNF-α等相應(yīng)細(xì)胞因子及IFN的合成與釋放，并通過(guò)促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic Cells，DC)的成熟而啟動(dòng)獲得性免疫反應(yīng)，最終激發(fā)一系列針對(duì)不同病原微生物的免疫反應(yīng)［3］。

MyD88依賴性途徑主要是介導(dǎo) IRAK-1 (interleukin-1 receptor-associated kinase-1)、IRAK4和TLR4結(jié)合，IRAK-1自磷酸化后從受體復(fù)合體中解離，結(jié)合于TRAF-6(tumor necrosis factor-associated factor 6)并使其活化。TRAF-6通過(guò)活化 TAK1 (transforming growth factor-β-activating kinase 1)激活I(lǐng)KK(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase)復(fù)合體，誘導(dǎo)IκB磷酸化釋放NF-κB轉(zhuǎn)移至核內(nèi)啟動(dòng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。通過(guò)此信號(hào)傳導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)NF-κB活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生，介導(dǎo)機(jī)體內(nèi)早期的天然免疫反應(yīng)。而TLR4還可不依賴MyD88而激活I(lǐng)RF-3 (interferon regulatory factor 3)、IRF-7和NF-κB。通過(guò)TRAM作用于TRIF，TRIF與TRAF6結(jié)合后活化IKK復(fù)合體，致使IκB泛素化，最終導(dǎo)致NF-κB釋放入細(xì)胞核［4］。而IRF-3被激活后進(jìn)入細(xì)胞核與I型干擾素基因上游的干擾素敏感反應(yīng)元件(interferonsensitive response element，ISRE)結(jié)合，從而使得大量IFN基因表達(dá)，最終引起一系列炎癥反應(yīng)。MyD88非依賴性途徑主要負(fù)責(zé)LPS誘導(dǎo)的IP-10 (interferon induced protein-10)、IRG-l(IFN-regulate gene 1)、GARG16(glucocorticoid attenuated response gene-16)表達(dá)和 DC成熟。此外相關(guān)研究表明，TLR4信號(hào)傳導(dǎo)中還存在TLR4→MyD88→PI3K→AKT→NF-κB信號(hào)通路［5］。

2TLR4與AS

隨著科學(xué)研究的深入，TLRs與AS之間的密切關(guān)系也越來(lái)越明顯。Kristina等［6］發(fā)現(xiàn)，人與鼠AS斑塊大部分內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中TLR1、TLR2、TLR4的表達(dá)明顯增加，同時(shí)伴隨著NF-κB的表達(dá)，推測(cè)TLRs在斑塊炎癥活化過(guò)程中發(fā)揮作用。而越來(lái)越多的研究更是表明，TLR4參與了AS的起始、進(jìn)展及斑塊破裂的各個(gè)環(huán)節(jié)，多途徑影響AS進(jìn)程。Gibson等［7］分別以野生型牙齦卟啉單胞菌和毒性減弱的牙齦卟啉單胞菌菌毛缺失突變體感染ApoE－/-小鼠，證實(shí)在ApoE－/-小鼠AS模型中TLR4基因缺陷改變斑塊組成，在降低斑塊中脂質(zhì)和巨噬細(xì)胞成分的同時(shí)，顯著降低促炎因子的表達(dá)。Grenier D等［8］也經(jīng)由實(shí)驗(yàn)證實(shí)，脂多糖通過(guò)TLR4介導(dǎo)MMP-9、蛋白水解酶表達(dá)，兩者可降解細(xì)胞外基質(zhì)引發(fā)斑塊不穩(wěn)定。

TLR4在AS病變中的作用包括其下游分子的作用。Takeuchi O等［9］利用基因缺失的方法證實(shí)了鼠科動(dòng)物體內(nèi)MyD88信號(hào)傳導(dǎo)途徑在AS中的作用。MyD88基因丟失導(dǎo)致ApoE－/-小鼠體內(nèi)典型的粥樣斑塊大小、脂類組成、巨噬細(xì)胞滲透、前致炎基因的表達(dá)和IL-12、MCP-1等系統(tǒng)性炎癥因子的分泌減少?，F(xiàn)有的多數(shù)研究也表明，TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路貫穿于血管內(nèi)皮細(xì)胞(Vascular endothelial cell，VEC)損傷的AS始動(dòng)環(huán)節(jié)、炎癥反應(yīng)的AS形成過(guò)程、平滑肌細(xì)胞異常增殖或凋亡的AS晚期階段。此外，AS炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)表明，TNF-α可引起血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)和內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-1 (intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)表達(dá)的升高。Zeuke S等［10］經(jīng)由實(shí)驗(yàn)證實(shí)，AS病變中，LPS通過(guò)TLR4激活NF-κB，調(diào)節(jié)E-selectin水平，進(jìn)而上調(diào)ICAM-1、VCAM-1及內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞黏附分子(endothelial-ieukocyte adhesion molecules，ELAM)的表達(dá)。而氧化低密度脂蛋白(oxidized-low density lipoprotein，ox-LDL)作為致AS病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，主要通過(guò)其特異性受體-血凝素樣氧化低密度脂蛋 白 受 體 1(lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，LOX-1)結(jié)合、攝取及降解并介導(dǎo)機(jī)體內(nèi)具體的生物學(xué)功能。Chen M等［11］研究已證實(shí)，TLR4與LOX-1共同表達(dá)于AS斑塊內(nèi)皮細(xì)胞中。LPS可通過(guò)TLR4/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑上調(diào)LOX-1的表達(dá)，增加ox-LDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，加速AS病變的進(jìn)程。

Castrillo A等［12］研究還表明，TLR可通過(guò)與肝臟X受體(liver X receptor，LXR)的相互作用，抑制三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)的生成，這一非炎癥、非免疫反應(yīng)途徑促進(jìn)AS的形成。此途徑非MyD88和NF-κB依賴，但依賴于 IRF3。IRF3是一種可經(jīng)TLR3和TLR4信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。已有研究證實(shí)，病毒或細(xì)菌抗原可通過(guò)IRF3對(duì)抗LXR轉(zhuǎn)錄活性而抑制膽固醇的清除。

3 中醫(yī)對(duì)AS的認(rèn)識(shí)

在傳統(tǒng)的中醫(yī)學(xué)中并不存在“動(dòng)脈硬化”之稱，但依據(jù)臨床表現(xiàn)及發(fā)病特性，AS涉及于“眩暈”“頭痛”“健忘”“中風(fēng)”“癡呆”“脈痹”“胸痹”“真心痛”等一系列病癥中。中醫(yī)理論學(xué)層面認(rèn)為，本病的病理變化主要表現(xiàn)為飲食失調(diào)、脾失健運(yùn)，年老體衰、腎精虧損，氣血不足、心脈失養(yǎng)，五志所傷、情志過(guò)極，其病因病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。本虛可累及心、脾、肝、腎四臟，以心陽(yáng)鼓動(dòng)無(wú)力、血液運(yùn)行難以經(jīng)由心氣正常推動(dòng)為病之本，以瘀血、痰濁、水飲阻滯為病之標(biāo)。正虛邪實(shí)相互影響，痰濁-氣滯-氣虛等情況交互為患，致使病變不斷發(fā)展，其病在血脈，根在臟腑。

現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外報(bào)道已發(fā)現(xiàn)了多種具有抗AS作用的化學(xué)合成藥物。大量研究表明，他汀類藥物存在多效性作用，成為當(dāng)前有效治療AS的藥物之一。然而他汀類藥物抑制AS發(fā)生發(fā)展的機(jī)理尚未完全闡明，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生明顯的副作用，這在一定程度上限制了此類西藥的臨床應(yīng)用。近年來(lái)，中醫(yī)藥對(duì)AS的認(rèn)識(shí)及防治方面也取得一定程度的進(jìn)展?？笰S中藥具有價(jià)廉、療效好、多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、副作用程度較小等潛在優(yōu)勢(shì)，其基于中醫(yī)的作用機(jī)制主要從調(diào)節(jié)血脂紊亂和血管張力、保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制血栓形成和血管平滑肌增殖、抗氧化、抗炎等方面進(jìn)行研究。目前，多種中藥已經(jīng)被用于AS疾病的防治。

4 TLR4信號(hào)通路在中藥抗AS中的研究進(jìn)展

中藥有效成分中具有抗AS作用的種類較多，主要包括多酚類、多糖類、黃酮類、皂苷類、生物堿類和萜類等［13］。而針對(duì)TLR4信號(hào)通路進(jìn)行中藥抗AS作用機(jī)制的研究為數(shù)尚少。

4.1 TLR4下游MyD88依賴性途徑在中藥抗AS中的研究進(jìn)展

李靜等［14］實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，采用丹參素冰片酯干預(yù)可明顯降低血脂，抑制 SD大鼠動(dòng)物模型TLR4信號(hào)通路中TLR4、MyD88和NF-κB的表達(dá)，其抗AS的作用機(jī)制與阻斷此信號(hào)途徑中相關(guān)信號(hào)分子的過(guò)度激活，抑制動(dòng)脈管壁炎癥細(xì)胞集聚具有相關(guān)性。

劉美霞和張文高等［15-16］通過(guò)大鼠動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和ApoE－/-小鼠腹腔巨噬細(xì)胞泡沫化體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，研究了抗AS中藥脂欣康膠囊、脈心康膠囊、降脂紅曲、山楂、虎杖及其配伍等干預(yù)泡沫細(xì)胞生長(zhǎng)的作用機(jī)制，通過(guò)干預(yù) PPARγ、CD36、ABCA1傳導(dǎo)途徑抑制TLR4表達(dá)和NF-κB激活，進(jìn)而減弱TLR4/NF-κB信號(hào)途徑及IL-1β、TNF-α的合成與釋放，降低膽固醇濃度，同時(shí)拮抗細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平。

4.2 基于TLR4通路的中藥抗炎作用

阮秋蓉等［17］實(shí)驗(yàn)顯示，川芎嗪發(fā)揮抗AS的作用是通過(guò)抑制或徹底阻斷NF-κB活化及核內(nèi)移位，抑制血管壁細(xì)胞VCAM-1和MCP-1的表達(dá)，進(jìn)而抑制單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮。富晶等［18］結(jié)果顯示，銀杏酮酯GBE抗AS機(jī)制之一可能也是經(jīng)由抑制NF-κB激活這一途徑降低VEC中LOX-1表達(dá)，導(dǎo)致VEC對(duì)ox-LDL的敏感性降低，最終保護(hù)VEC。石昌杰等［19-20］實(shí)驗(yàn)提示，全草蒺藜皂苷可以下調(diào)模型動(dòng)脈壁ICAM-1和VCAM-1的基因表達(dá)，同時(shí)也可上調(diào)PPARα和PPARγ的基因表達(dá)，證實(shí)其防治AS炎癥的作用。沈曉君和何航等［21-22］實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，淫羊藿苷通過(guò)抑制NF-κB的活性抑制活性氧基團(tuán)生成，繼而抑制細(xì)胞黏附因子和趨化因子的轉(zhuǎn)錄，在明顯降低因子表達(dá)的基礎(chǔ)上抑制炎癥反應(yīng)，最終干預(yù)日本大耳白兔AS形成和發(fā)展，并對(duì)其動(dòng)脈VEC損傷有顯著的保護(hù)作用。

4.3 TLR4下游MyD88非依賴性途徑在中藥抗AS中的研究進(jìn)展

趙保勝等［23］實(shí)驗(yàn)證實(shí)，黃連解毒湯能通過(guò)MyD88依賴途徑阻斷TLR4高表達(dá)，抑制TNF-α過(guò)度分泌;同時(shí)也可阻斷MyD88非依賴途徑，并以此途徑為主，直接作用于接頭蛋白TRAM和TRIF，抑制IFN-β的過(guò)度分泌。姜華等［24］通過(guò)實(shí)驗(yàn)探討益氣活血復(fù)方防治AS的機(jī)制，益氣活血復(fù)方能顯著抑制 LPS誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(Human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)中TLR4、MyD88及TRAF-6 mRNA的高表達(dá)，但對(duì)TRAM及TRIF的抑制作用不明顯，說(shuō)明益氣活血復(fù)方可阻斷TLR4胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)MyD88的依賴性途徑，但對(duì)MyD88非依賴性途徑的作用不顯著。

5 中藥抗AS作用機(jī)制的研究展望

綜合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的研究現(xiàn)狀，中藥有效成分防治AS的作用研究方面已取得一定成果。但必須看到，目前多數(shù)研究仍然停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和傳統(tǒng)模式的重復(fù)階段，僅靠幾個(gè)簡(jiǎn)單的指標(biāo)來(lái)判斷療效，難以深入闡釋中藥抗AS機(jī)制。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)的科學(xué)分析手段，現(xiàn)有的研究應(yīng)當(dāng)由傳統(tǒng)的調(diào)脂轉(zhuǎn)變至調(diào)節(jié)其相關(guān)基因的表達(dá)。而現(xiàn)有的對(duì)中藥某些成分防治AS機(jī)制也開(kāi)始逐步深入到細(xì)胞和分子研究水平。

但對(duì)TLR信號(hào)在AS中作用的研究才剛剛起步，TLR4與MyD88依賴性或MyD88非依賴性信號(hào)傳導(dǎo)通路在AS發(fā)生發(fā)展與中藥治療中的確切分子機(jī)制尚未完全明確。因此，深入研究中醫(yī)藥對(duì)TLR4及其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)控機(jī)制的影響，以及對(duì)炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)中LOX-1、TNF-α及ICAM-1等基因和蛋白表達(dá)的影響，從細(xì)胞和分子水平開(kāi)展前瞻性的實(shí)驗(yàn)研究，有可能充分發(fā)揮中藥有效成分多途徑、多方式、多靶點(diǎn)的作用優(yōu)勢(shì)，開(kāi)發(fā)出高效低毒新型抗AS中藥，可望為AS防治及其機(jī)制研究提供新的切入點(diǎn)。

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Research Progress about Anti-atherosclerosis Mechanism of Chinese Medicine by the signal pathway of TLR4

YANG Yan-yan，WANG Xun-li△
(Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350122，China)

Atherosclerosis(AS)is a complicated multifactor disease．In recent years，the research on Chinese medicine effective composition to prevention and treatment of AS has achieved certain results．Then existing prevention mechanism research has begun gradually to go deep into the cellular and molecular level．It’s one of AS pathogenesis that TLR4(Toll-like receptor 4)extraordinarily activates the expression of inflammation-related adhesion molecule and cytokines factors．This review discusses the TLR4 signaling pathways relationship with AS，and then discusses the experimental researches about anti-atherosclerosis mechanism of Chinese medicine by regulating the signal pathway of TLR4．

Atherosclerosis;Toll-like receptor 4;Traditional Chinese medicine;Myeloid differentiation factor

R543.5

A

1006-3250(2017)01-0144-04

2016-06-11

福建省科技社會(huì)發(fā)展引導(dǎo)性項(xiàng)目(2015Y0062)

楊燕燕(1985-)，女，福建人，助理研究員，醫(yī)學(xué)碩士，從事實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)與分子免疫學(xué)研究。

△通訊作者:王訓(xùn)立，男，副研究員，E-mail:wangxunli@139．com。