IL-33在寄生蟲感染中的作用研究進(jìn)展

嚴(yán)佳男，霍裕婧，劉訓(xùn)洲，時(shí) 賽，于 倩

?

IL-33在寄生蟲感染中的作用研究進(jìn)展

嚴(yán)佳男1，霍裕婧1，劉訓(xùn)洲1，時(shí) 賽1，于 倩2

白細(xì)胞介素33(IL-33)是IL-1家族新成員，其廣泛分布于各種組織，通過結(jié)合胞外受體基質(zhì)裂解素2(ST2)，可調(diào)控多種靶細(xì)胞，廣泛參與過敏性疾病、內(nèi)分泌性疾病、感染性疾病及腫瘤等的發(fā)生和發(fā)展。在寄生蟲感染方面，由于不同蟲體致病機(jī)制不同，IL-33表達(dá)時(shí)相不同，因此其所起的作用也有所不同。

白細(xì)胞介素33；基質(zhì)裂解素2；寄生蟲

IL-33是2005年發(fā)現(xiàn)的IL-1家族成員，具有核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子及胞外前炎癥性細(xì)胞因子的雙重功能[1-2]。作為細(xì)胞因子，IL-33通過結(jié)合膜型ST2受體，可對(duì)多種免疫細(xì)胞發(fā)揮調(diào)控作用。因此其在感染性疾病中的作用及機(jī)制越來越受到關(guān)注。本文就IL-33在寄生蟲感染中的研究進(jìn)展做如下綜述。

1 IL-33的生物學(xué)特點(diǎn)

最初IL-33被發(fā)現(xiàn)定位于人內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)揮著核轉(zhuǎn)錄抑制因子的作用[1]。而后，研究者發(fā)現(xiàn)IL-33可以釋放到細(xì)胞外，與IL-1受體家族的ST2受體結(jié)合而發(fā)揮細(xì)胞因子作用[2]。人類IL-33由270個(gè)氨基酸組成，分子質(zhì)量約為30 kD，而小鼠IL-33由266個(gè)氨基酸組成[3]。在細(xì)胞尤其上皮細(xì)胞損傷或壞死后，全長形式的IL-33可以釋放至胞外作為細(xì)胞因子發(fā)揮生物學(xué)功能[4]。在胞外，全長形式的IL-33經(jīng)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或肥大細(xì)胞等的相關(guān)酶類如組織蛋白酶G、彈性蛋白酶等進(jìn)一步作用，可被加工為活性高30倍的剪切體(人類IL-33可被剪切為IL-3395-270、IL-3399-270、IL-33109-270 3種形式)[4]。因此在炎性環(huán)境中，由于細(xì)胞損傷或壞死而產(chǎn)生的IL-33，生物學(xué)活性可短時(shí)間內(nèi)迅速增強(qiáng)。但凋亡細(xì)胞中的IL-33會(huì)在Caspase3和Caspase7的作用下被降解失去生物學(xué)活性，避免引發(fā)炎癥反應(yīng)[5]。

由于其膜型受體ST2最先被證實(shí)主要表達(dá)在Th2細(xì)胞表面，因此研究者在Th2應(yīng)答相關(guān)性疾病中對(duì)IL-33的作用進(jìn)行了大量研究。如過敏性哮喘中，研究發(fā)現(xiàn)IL-33可以誘導(dǎo)Th2細(xì)胞、2型固有淋巴細(xì)胞(ILC2)、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞等分泌IL-4、IL-5和IL-13等Th2型細(xì)胞因子，誘導(dǎo)Th2極化，從而加重過敏癥狀[6-7]。但進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，IL-33也可以促進(jìn)Th1應(yīng)答。在IL-12的共同作用下，IL-33可以誘導(dǎo)NKT、γδT細(xì)胞等分泌IFN-γ從而促進(jìn)Th1應(yīng)答[8]，同時(shí)在腫瘤及病毒感染等疾病的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)IL-33還可以直接促進(jìn)CTL的殺傷活性，從而對(duì)機(jī)體發(fā)揮保護(hù)作用[9]。因此，IL-33的作用具有多重性，在不同的炎性環(huán)境下，IL-33發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)可能會(huì)截然不同。

2 IL-33在寄生蟲感染中的作用

2.1 鉤蟲 鉤蟲是人體消化道寄生線蟲中危害最嚴(yán)重的一個(gè)[10]。幼蟲主要經(jīng)皮膚侵入人體，但也可經(jīng)口感染，幼蟲在機(jī)體移行過程中，可損傷皮膚及肺組織，導(dǎo)致皮炎和(或)肺炎，幼蟲在體內(nèi)移行至小腸發(fā)育為成蟲并定居，可引起消化道癥狀及貧血。小鼠感染巴西鉤蟲引起肺部損傷，IL-33表達(dá)上調(diào)[11]，從而誘導(dǎo)Ⅱ型固有免疫細(xì)胞(ILC-2)分泌大量Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13等，有利于機(jī)體清除感染[12]。IL-33基因敲除小鼠其分泌IL-13的ILC數(shù)目顯著降低，限制了嗜酸性粒細(xì)胞應(yīng)答，從而不利于機(jī)體對(duì)蟲體的清除[12]。因此，在鉤蟲感染中，IL-33可能通過誘導(dǎo)Th2應(yīng)答對(duì)機(jī)體起保護(hù)作用。

2.2 委內(nèi)瑞拉類圓線蟲 Yasuda等[13]證實(shí)，在委內(nèi)瑞拉類圓線蟲感染小鼠，表達(dá)IL-33的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞(ATⅡ細(xì)胞)數(shù)量增多。通過誘導(dǎo)天然輔助細(xì)胞(NH細(xì)胞)IL-5及IL-13等的表達(dá)，IL-33促進(jìn)肺部嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這一過程可能與其蟲體外膜中重要的組成成分幾丁質(zhì)相關(guān)。鼻飼幾丁質(zhì)，IL-33水平迅速增加，從而誘導(dǎo)肺嗜酸性粒細(xì)胞顯著增多。因此委內(nèi)瑞拉類圓線蟲可能通過幾丁質(zhì)促進(jìn)肺部IL-33合成及分泌，從而誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞參與抗蟲免疫。確實(shí)，IL-33基因敲除小鼠其對(duì)委內(nèi)瑞拉類圓線蟲的清除能力較野生型小鼠降低，因此，在委內(nèi)瑞拉類圓線蟲感染中，IL-33也可能發(fā)揮免疫保護(hù)作用。

2.3 血吸蟲 在血吸蟲感染的動(dòng)物模型中，宿主對(duì)血吸蟲產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，從感染初期至成蟲產(chǎn)卵(感染6周)主要發(fā)生Th1型免疫應(yīng)答；成蟲產(chǎn)卵后，免疫應(yīng)答發(fā)生轉(zhuǎn)化，Th1型免疫應(yīng)答逐漸減弱，而Th2型免疫應(yīng)答迅速增強(qiáng)，并在感染后7～8周達(dá)到高峰，此后Th1/Th2型免疫應(yīng)答均下調(diào)并趨于平緩[14]。在急性日本血吸蟲病患者中，研究顯示血清IL-33水平顯著高于對(duì)照，提示IL-33參與日本血吸蟲病的感染免疫[15]。而在埃及血吸蟲感染中，當(dāng)使用藥物治療促使蟲卵抗原暴露于免疫細(xì)胞后，24 h內(nèi)，血清IL-33水平無明顯變化，但9周后，IL-33血清含量明顯增加，同時(shí)伴隨著機(jī)體外周嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目的增加及其表面ST2L表達(dá)的上調(diào)，該結(jié)果提示血吸蟲感染后期，蟲卵抗原誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞水平增加可能與IL-33的釋放有關(guān)[16]。同時(shí)，IL-33表達(dá)增加誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞IL-13的合成，從而促進(jìn)IgE合成，該機(jī)制也可能參與抗血吸蟲感染免疫[16]。

2.4 華支睪吸蟲 華支睪吸蟲是我國重點(diǎn)防治的寄生蟲病之一。研究顯示，華支睪吸蟲感染病人血清中IL-33水平升高。小鼠華支睪吸蟲感染模型也顯示，感染后小鼠血清中IL-33及肝臟浸潤白細(xì)胞IL-33受體ST2表達(dá)水平上調(diào)[17]，提示IL-33參與華支睪吸蟲感染后的免疫應(yīng)答過程，但其具體作用尚不清楚。

2.5 瘧原蟲 瘧疾是世界上最常見的寄生蟲病，惡性瘧原蟲感染的臨床表現(xiàn)為多器官功能不全，包括致死性腦型瘧、貧血、酸中毒、腎功能衰竭和呼吸衰竭等[18]。腦型瘧是由大腦微循環(huán)阻塞和過度炎癥反應(yīng)引起的一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，與強(qiáng)烈的Th1反應(yīng)密切相關(guān)[18]。在伯格氏鼠瘧原蟲(PbA)感染的實(shí)驗(yàn)性腦型瘧小鼠模型中，Besnard等[19]研究證實(shí)，IL-33通過誘導(dǎo)ILC2的擴(kuò)增，產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子IL4、IL-5和IL-13，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎、清除寄生蟲、組織修復(fù)和重建功能[20]。同時(shí)IL-33還能誘導(dǎo)Tregs，進(jìn)而抑制Th1反應(yīng)[19]。因此早期給予IL-33，對(duì)小鼠腦型瘧疾具有保護(hù)意義，可以明顯延長小鼠生存期，減輕神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和寄生蟲血癥。但由于瘧原蟲感染結(jié)局是由促炎因子和抗炎因子的平衡決定，晚期給予IL-33則無法控制腦型瘧的發(fā)展[19]。而同樣是伯格氏鼠瘧原蟲(PbA)感染的實(shí)驗(yàn)性腦型瘧小鼠模型，Palomo等[21]研究發(fā)現(xiàn)受感染的野生型小鼠，其大腦內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)IL-33[22]，IL-33通過促進(jìn)大腦LT-α和ICAM-1表達(dá)，進(jìn)而募集致病性CD4+和細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞，從而促進(jìn)實(shí)驗(yàn)性腦型瘧發(fā)展。實(shí)驗(yàn)顯示與野生型小鼠相比，PbA感染的ST2缺陷型小鼠生存期明顯延長，且未發(fā)生明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，較好的維持了血腦屏障的完整性。因此，就IL-33在瘧原蟲感染后腦型瘧疾發(fā)生發(fā)展中的作用，不同實(shí)驗(yàn)其顯示的結(jié)果并不統(tǒng)一，這可能與對(duì)模型的干預(yù)方式及IL-33的作用時(shí)間不同有關(guān)。肺損傷是實(shí)驗(yàn)性腦型瘧的并發(fā)癥之一，在對(duì)野生型小鼠和ST2缺陷型小鼠進(jìn)行的肺組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)，其病理變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明PbA誘導(dǎo)的肺損傷可能與IL-33/ST2通路無關(guān)[21]。然而，一項(xiàng)人體水平的調(diào)查得出了不同的結(jié)論，即伴發(fā)肺損傷的瘧疾患者IL-33水平與CD68+單核細(xì)胞、彈性蛋白酶陽性的中性粒細(xì)胞及相關(guān)肺組織病理變化呈正相關(guān)，暗示IL-33參與瘧原蟲感染后肺損傷過程[23]。因此在瘧疾中，IL-33和肺損傷的關(guān)聯(lián)性還有待進(jìn)一步研究。

2.6 利什曼原蟲 杜氏利什曼原蟲是引起內(nèi)臟利什曼病即黑熱病的病原體，其致病階段——無鞭毛體侵入人或哺乳動(dòng)物的巨噬細(xì)胞，破壞巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓等處的巨噬細(xì)胞增生，引起肝脾腫大、貧血等黑熱病病征。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟利什曼病患者血清及肝臟組織IL-33呈陽性，提示IL-33參與該疾病的發(fā)生發(fā)展。在IL-33受體ST2缺陷小鼠，感染早期即可誘導(dǎo)大量Th1型細(xì)胞因子—干擾素-γ(IFN-γ)和IL-12的分泌，趨化大量髓系細(xì)胞在感染局部浸潤，這有利于機(jī)體清除蟲體[24]。因此，相對(duì)于野生型小鼠，ST2受體缺陷小鼠可以更好的控制蟲負(fù)荷。相反，如果在感染早期即給予野生型小鼠IL-33干預(yù)，則由于其抑制機(jī)體Th1應(yīng)答以及單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在肝臟局部的浸潤，反而不利于機(jī)體對(duì)蟲體的清除[25]。因此，對(duì)于內(nèi)臟利什曼病，IL-33可能是一個(gè)易感因素，可作為內(nèi)臟利什曼病的潛在診斷標(biāo)記物。

3 展 望

大量文獻(xiàn)報(bào)道IL-33參與寄生蟲感染過程，而且在其中發(fā)揮著極其重要的作用。但目前研究主要討論了IL-33通過對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的活化和趨化以及對(duì)Th2應(yīng)答的促進(jìn)作用進(jìn)而影響寄生蟲感染的結(jié)局。由于嗜酸性粒細(xì)胞及Th2應(yīng)答對(duì)不同蟲種，其意義不同[26]，因此，IL-33在寄生蟲感染中究竟是起保護(hù)作用還是促進(jìn)免疫病理損傷需要就具體蟲種而論。近年來，有研究報(bào)道IL-33也可以促進(jìn)Th1應(yīng)答，但在寄生蟲感染中，尚未見類似報(bào)道。綜上，IL-33在寄生蟲感染中的作用研究已取得重大進(jìn)展，但仍有很多問題尚待解決。因此，進(jìn)一步在不同疾病研究IL-33的作用將可為臨床治療指引新的方向。

[1] Baekkevold ES, Roussigne M, Yamanaka T, et al. Molecular characterization of NF-HEV, a nuclear factor preferentially expressed in human high endothelial venules[J]. Am J Pathol, 2003, 163 (1)：69-79.

[2] Schmitz J, Owyang A, Oldham E, et al. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines[J]. Immunity, 2005, 23(5)：479-490.

[3] Rickard JA, O’Donnell JA, Evans JM, et al. RIPK1 regulates RIPK3-MLKL-driven systemic inflammation and emergency hematopoiesis[J]. Cell, 2014, 157(7)：1175-1188.

[4] Lefrancais E, Roga S, Gautier V, et al. IL-33 is processed into mature bioactive forms by neutrophil elastase and cathepsinG[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109(5)：1673-1678.

[5] Lamkanfi M, Dixit VM. IL-33 raises alarm[J]. Immunity, 2009, 31(1)：5-7.

[6] Liew FY, Pitman NI, McInnes IB, et al. Disease-associated functions of IL-33：the new kid in the IL-1 family[J]. Nat Rev Immunol, 2010, 10(2)：103-110.

[7] Saluja R, Ketelaar ME, Hawro T, et al. The role of the IL-33/IL-1RL1 axis in mast cell and basophil activation in allergic disorders[J]. Mol Immunol, 2015, 63(1)：80-85.

[8] Komai-Koma M, Wang E, Kurowska-Stolarska M, et al. Interleukin-33 promoting Th1 lymphocyte differentiation dependents on IL-12[J]. Immunobiology, 2016, 221(3)：412-417.

[9] Bonilla WV, Frohlich A, Senn K, et al. The alarmin interleukin-33 drives protective antiviral CD8+T cell responses[J]. Science, 2012, 335(6071)：984-989.

[10] Brooker S. Estimating the global distribution and disease burden of intestinal nematode infections：adding up the numbers-a review[J]. Int J Parasitol, 2010, 40(10)：1137-1144.

[11] Wills-Karp M, Rani R, Dienger K, et al. Trefoil factor 2 rapidly induces interleukin 33 to promote type 2 immunity during allergic asthma and hookworm infection[J]. J Exp Med, 2012, 209(3)：607-622.

[12] Hung LY, Lewkowich IP, Dawson LA, et al. IL-33 drives biphasic IL-13 production for noncanonical type 2 immunity against hookworms[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2013, 110(1)：282-287.

[13] Yasuda K, Muto T, Kawagoe T, et al. Contribution of IL-33-activated type II innate lymphoid, cells to pulmonary eosinophilia in intestinal nematode-infected mice[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109(9)：3451-3456.

[14] Wei FH, Xu XJ, Liu JB, et al. Toxicology of a potential molluscicide derived from the plantSolanumxanthocarpum：a preliminary study[J]. Ann Trop Med Parasitol, 2002, 96 (3)：325-331.

[15] Chen RQ, ZhouYB, Jiang LF, et al. Correlation between acute schistosomiasis japonica and serum interleukin-33 levels[J]. Chin J Schisto Control, 2012, 24 (1)：32-34,39. (in Chinese)

陳若青,周藝彪,蔣露芳,等.急性日本血吸蟲病與血清白介素-33的關(guān)系研究[J].中國血吸蟲病防治雜志，2012, 24(1)：32-34, 39.

[16] Wilson S, Jones FM, Fofana HK, et al. A late IL-33 response after exposure toSchistosomahaematobiumantigen is associated with an up-regulation of IL-13 in humaneosinophils[J]. Parasite Immunol, 2013, 35(7-8)：224-228.

[17] Yu Q, Li XY, Cheng XD, et al. Expression and potential roles of IL-33/ST2 in the immune regulation duringClonorchissinensisinfection[J]. Parasitol Res, 2016, 115(6)：2299-2305.

[18] White NJ, Ho M. The pathophysiology of malaria[J]. Adv Parasitol, 1992, 31(1)：83-173.

[19] Besnard AG, Guabiraba R, Niedbala W, et al. IL-33-mediated protection against experimental cerebral malaria is linked to induction of type 2 innate lymphoid cells, M2 macrophages and regulatory T cells[J]. PLoS Pathog, 2015, 11(2)：e1004607.

[20] Biswas SK, Mantovani A. Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets：cancer as a paradigm[J]. Nat Immunol, 2010, 11(10)：889-896.

[21] Palomo J, Reverchon F, Piotet J, et al. Critical role of IL-33 receptor ST2 in experimental cerebral malaria development[J]. Eur J Immunol, 2015, 45(5)：1354-1365.

[22] Yasuoka S, Kawanokuchi J, Parajuli B, et al. Production and functions of IL-33 in the central nervous system[J]. Brain Res, 2011, 1385：8-17.

[23] Ampawong S, Chaisri U, Viriyavejakul P, et al. A potential role for interleukin-33 and γ-epithelium sodium channel in the pathogenesis of human malaria associated lung injury[J]. Malar J, 2015, 14：389.

[24] Ghalib HW, Whittle JA, Kubin M, et al. IL-12 enhances Th1-type responses in humanLeishmaniadonovaniinfections[J]. J Immunol, 1995, 154(9)：4623-4629.

[25] Rostan O, Gangneux JP, Piquet-Pellorce C, et al. The IL-33/ST2 axis is associated with humanvisceralleishmaniasisand suppresses Th1 responses in the livers of BALB/c mice infected withLeishmaniadonovani[J]. Mbio, 2013, 4(5)：e00383-13.

[26] Tan JR, Li WG, Qin T, Dynamic study on immune responses of BALB/c mice induced by the recombinant Bb (pGEX-Sj32) vaccine againstSchistosomajaponicum[J]. Chin J Zoonoses, 2015,31(9)：805-811. DOI：10.3969/j.issn.1002-2694.2015.09.005 (in Chinese)

譚建蓉,李文桂,覃婷.日本血吸蟲重組Bb(pGEX-Sj32)疫苗免疫BALB/c小鼠誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的動(dòng)態(tài)研究[J].中國人獸共患病學(xué)報(bào), 2015, 31(9)：805-811.

Yu Qian, Email：qianyu1010@hotmail.com

The role of IL-33 in parasitic infections:a review

YAN Jia-nan1, HUO Yu-jing1, LIU Xun-zhou1, SHI Sai1, YU Qian2

(1.CollegeofMedical,XuzhouMedicalUniversity,Xuzhou221000,China; 2.JiangsuKeyLaboratoryofImmunologyandMatabolrsm,XuzhouMedicalUniversity,Xuzhou221000,China)

Interleukin-33 (IL-33), one member of the IL-1 family, is expressed in many types’ tissue and regulation of multiple target cells via its suppression of tumorigenicity 2 (ST2) receptor. Therefore, the crucial roles of the novel cytokine IL-33 in allergic, endocrine diseases, infectious diseases and cancer are becoming characterized. The function of IL-33 in different parasite infection is distinctive in parasitic infections, due to the difference in pathogenic mechanism and in the time course of IL-33 expression.

IL-33; ST2; parasite

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.04.014

于 倩，Email：qianyu1010@hotmail.com

1．徐州醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院，徐州 221000； 2.徐州醫(yī)科大學(xué)江蘇省免疫與代謝重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，徐州 221000

Supported by the Jiangsu Students’ Platform for Innovation and Entrepreneurship Training Program (No. 201510313055X), and the Natural Science Foundation of Jiangsu Province for Colleges and Universities (No. 16KJB310016)

R38

A

1002-2694(2017)04-0362-04

2016-09-06 編輯：王嘵歡

江蘇省高等學(xué)校大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(No.201510313055X)；江蘇省高校自然科學(xué)面上項(xiàng)目(No.16KJB310016)聯(lián)合資助