冠狀動(dòng)脈易損斑塊的炎癥標(biāo)志物的研究進(jìn)展

朱漢華綜述,李浪審校

冠狀動(dòng)脈易損斑塊的炎癥標(biāo)志物的研究進(jìn)展

朱漢華綜述,李浪審校

冠狀動(dòng)脈易損斑塊定義為具有血栓形成傾向、極有可能快速進(jìn)展成罪犯斑塊的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，穩(wěn)定斑塊常無臨床癥狀或者僅出現(xiàn)穩(wěn)定性心絞痛，從穩(wěn)定斑塊進(jìn)展為易損斑塊，常常是炎癥反應(yīng)的結(jié)果。因此，在易損斑塊出現(xiàn)急性心血管事件之前，循環(huán)中能找到可靠識(shí)別易損斑塊的炎癥標(biāo)記物就顯得非常重要，目前臨床與基礎(chǔ)研究中，發(fā)現(xiàn)許多炎癥標(biāo)志物可提供易損斑塊的診斷及預(yù)后價(jià)值。本文就冠狀動(dòng)脈易損斑塊的炎癥標(biāo)記物最新研究進(jìn)展作一綜述。

綜述;炎癥;生物學(xué)標(biāo)記;急性冠狀動(dòng)脈綜合征

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或內(nèi)膜侵蝕繼發(fā)血栓形成導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈部分或者完全阻塞，是急性冠狀動(dòng)脈綜合征的重要病理基礎(chǔ)。易損斑塊的定義為具有血栓形成傾向、極有可能快速進(jìn)展成罪犯斑塊的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。其病理學(xué)特征為薄纖維帽，大的壞死脂質(zhì)核伴豐富的炎癥細(xì)胞和少量平滑肌細(xì)胞，斑點(diǎn)狀鈣化以及正性重構(gòu)[1]。目前許多侵入性與非侵入性檢查已經(jīng)可以影像學(xué)識(shí)別易損斑塊，檢查技術(shù)包括：冠狀動(dòng)脈造影、冠狀動(dòng)脈內(nèi)血管超聲（IVUS）、血管內(nèi)超聲彈性圖、血管鏡、近紅外線分光鏡、光學(xué)相干斷層顯像（OCT）、斑塊溫度記錄圖、斑塊pH測(cè)量法、對(duì)比劑增強(qiáng)的磁共振顯像、氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描、多層和多排螺旋CT等技術(shù)。斑塊中炎癥反應(yīng)導(dǎo)致斑塊纖維帽中膠原降解以及通過加速平滑肌細(xì)胞死亡而抑制膠原合成，最終使得斑塊的纖維帽變薄、自發(fā)或者由于血流動(dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致斑塊破裂；斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞死亡，尤其是富含脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞死亡，也進(jìn)一步促進(jìn)斑塊內(nèi)壞死核擴(kuò)大；斑塊內(nèi)新生血管破裂，導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血、體積急劇擴(kuò)大，最終誘發(fā)急性血栓形成，導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征。這些病理生理過程，炎癥反應(yīng)均起著極其重要的作用[2]。

1 易損斑塊概念及常見影像學(xué)檢測(cè)手段

目前已明確高度懷疑為易損斑塊的組織學(xué)亞型有3種:（1）薄帽纖維粥樣硬化（即有較大的脂質(zhì)核心、薄纖維帽和富含巨噬細(xì)胞的斑塊）;（2）富含糖蛋白基質(zhì)或炎癥導(dǎo)致內(nèi)皮受侵蝕和血栓形成;（3）鈣化結(jié)節(jié)斑塊。易損斑塊檢測(cè)常用手段是IVUS、OCT，IVUS具有良好的冠狀動(dòng)脈血管穿透性,能夠提供血管壁詳細(xì)結(jié)構(gòu)圖像,IVUS所檢出的易損斑塊特征為：①薄的纖維帽<65 mm、大的脂質(zhì)核心＞1 mm2；②偏心分布的低回聲脂質(zhì)斑塊；③斑塊內(nèi)低回聲區(qū)占斑塊面積>20%；④斑塊分布處的血管面積較大，管腔面積狹窄率明顯增加，呈現(xiàn)出明顯的正性重構(gòu)；⑤表淺型鈣化、點(diǎn)狀鈣化。OCT 分辨率是 IVUS 的 10 倍，可達(dá)到 10 μm，接近于組織病理學(xué)，對(duì)于發(fā)現(xiàn)薄纖維帽斑塊（TCFA ）具有非常高的檢測(cè)價(jià)值，對(duì)于檢測(cè)脂質(zhì)核心、鈣化和巨噬細(xì)胞浸潤與病理結(jié)果高度相關(guān)，敏感性與特異性均在 90%以上，尚可對(duì)斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的含量進(jìn)行定量分析，同時(shí)可以分辨出斑塊內(nèi)的微血管及膽固醇結(jié)晶等成分、能夠發(fā)現(xiàn)斑塊破裂及血栓形成[3]。

2 易損斑塊的炎癥標(biāo)記物檢測(cè)

一系列炎癥因子參與易損斑塊的形成過程。當(dāng)存在血管內(nèi)或血管外源的氧化應(yīng)激和感染等促炎危險(xiǎn)因素時(shí),機(jī)體即在白細(xì)胞介素（IL）-18（IL-18）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）等促炎因子作用下,通過信使細(xì)胞因子IL-6誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白（CRP）等,觸發(fā)急性炎癥反應(yīng),使大量的白細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤在斑塊局部,激活為巨噬細(xì)胞,分泌基質(zhì)金屬蛋白酶,如基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及妊娠相關(guān)蛋白A（PAPP-A）等,降解細(xì)胞外基質(zhì),使斑塊的纖維帽變薄,斑塊不穩(wěn)定,導(dǎo)致斑塊破裂和繼發(fā)血栓形成。此外內(nèi)皮黏附分子活化,如細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）和E-選擇素,也能促進(jìn)單核細(xì)胞以及白細(xì)胞滲出到血管外間隙中，斑塊內(nèi)的炎癥還能刺激血管生長,引起斑塊出血[2,4]。

2.1 CRP：CRP是目前研究得最為廣泛的炎癥標(biāo)記物，可以作為心血管不良事件的預(yù)測(cè)因子，無論在健康人群、還是穩(wěn)定性心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中。主要由肝細(xì)胞合成，也有少部分由斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞合成[4]。易損斑塊動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)在斑塊中表達(dá)hs-CRP[5]。Kaptoge等[6]在一個(gè)入選246 669病例的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于經(jīng)傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)有中等心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者，如果增加對(duì)升高的CRP或者纖維蛋白原控制，其10年心血管風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯下降。Kohei等通過OCT檢測(cè)出具有易損斑塊特征的薄纖維帽患者，循環(huán)血液中hs-CRP顯著升高[7，8]。PROSPECT 亞組隨訪研究也證實(shí)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者CRP水平越高，其非罪犯血管病變出現(xiàn)主要心臟不良事件也顯著升高，提示CRP與冠狀動(dòng)脈斑塊的易損性有關(guān)[9]。國內(nèi)張靜等[10]也經(jīng)iMAP- 血管內(nèi)超聲證實(shí)，hs-CRP 與急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者易損斑塊有良好的相關(guān)性，可作為預(yù)測(cè)易損斑塊的炎性標(biāo)志物。

2.2 IL-6：IL-6是一個(gè)促炎癥因子，在冠狀動(dòng)脈斑塊中可見，在急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛中明顯升高，但與梗死面積無明顯相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定性心絞痛程度越嚴(yán)重，其血液中IL-6濃度越高，表明IL-6可能與易損斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)[4]。最近Kohei等[8]研究發(fā)現(xiàn)存在OCT檢測(cè)到的冠狀動(dòng)脈易損斑塊的患者，其外周血中IL-6水平顯著升高，其敏感性與特異性均超過CRP。

2.3 IL-18：IL-18主要由巨噬細(xì)胞分泌，可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞激活，其分泌的γ干擾素能幾乎完全抑制膠原纖維合成并影響膠原組織的維持和修復(fù)，促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定。有研究發(fā)現(xiàn)在人體動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中富含巨噬細(xì)胞的斑塊處存在IL-18。Imanishi等[11]研究證實(shí)在外周血中急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者較穩(wěn)定型冠心病或者對(duì)照組顯著升高，且發(fā)現(xiàn)IL-18水平與近期心肌梗死相關(guān)，IL-18也是獨(dú)立的冠心病死亡預(yù)測(cè)因子。

2.4 脂蛋白磷脂酶 A2（Lp-PLA2）：Lp-PLA2同時(shí)具備抗動(dòng)脈粥樣硬化和促動(dòng)脈粥樣硬化的兩種作用。其中血漿中的Lp-PLA2升高是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，Lp-PLA2能夠降解低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）中的氧化磷脂，導(dǎo)致單核-巨噬細(xì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)皮損傷。歐洲心血管病預(yù)防指南支持將Lp-PLA2作為一種動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂與血栓形成事件的高度一致性及精確性的獨(dú)立炎癥因子。然而最近Mullard等發(fā)現(xiàn)darapladib , 一種 Lp-PLA2抑制劑，在大規(guī)模隨機(jī)臨床研究中， 并沒有使穩(wěn)定冠心病獲益。這些結(jié)果使Lp-PLA2作為一種易損斑塊的炎癥標(biāo)記物存疑，有待針對(duì)易損斑塊進(jìn)行大規(guī)模臨床研究來明確[12，13]。

2.5 PAPP-A：PAPP-A是一種鋅離子結(jié)合的基質(zhì)金屬結(jié)合蛋白,可誘導(dǎo)促生長因子IGF-1活化，促進(jìn)斑塊內(nèi)炎癥進(jìn)展及脂質(zhì)吸收，進(jìn)而引發(fā)斑塊不穩(wěn)定。病理研究發(fā)現(xiàn)其主要在破裂及侵蝕斑塊區(qū)域表達(dá)，一些臨床研究證實(shí)在不穩(wěn)定性心絞痛中PAPP-A 含量升高水平與心血管事件（死亡、心肌梗死、再次血運(yùn)重建）發(fā)生有顯著正相關(guān)[14]。Hájek等[15]發(fā)現(xiàn)PAPP-A具有診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征的較高陽性預(yù)測(cè)值。一些研究亦證實(shí)在急性心肌梗死患者中，PAPP-A含量顯著升高，且持續(xù)時(shí)間較短[16]。

2.6 MMP-9：MMP-9主要在巨噬細(xì)胞表達(dá)，可以降解斑塊中纖維帽的細(xì)胞外基質(zhì)，使粥樣斑塊的纖維帽變薄，形成易損斑塊。有研究通過檢測(cè)冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后的標(biāo)本發(fā)現(xiàn)MMP-9存在冠狀動(dòng)脈斑塊中，在頸動(dòng)脈易損斑塊模型中，發(fā)現(xiàn)斑塊中MMP-9含量顯著升高[17]。急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血漿中MMP-9水平顯著超過穩(wěn)定性心絞痛患者。Blankenberg 等發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中MMP-9水平可以作為冠心病患者心血管死亡的預(yù)測(cè)因子[18，19]。

2.7 microRNA：microRNA是來源于內(nèi)源性染色體的非編碼單鏈短序列RNA，對(duì)基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)調(diào)控，調(diào)節(jié)多種炎癥因子。在急性心肌梗死患者外周血中可以檢測(cè)到。其中miR-155被認(rèn)為是未來預(yù)測(cè)冠心病預(yù)后的很有希望的預(yù)測(cè)因子[20，21]。Leistner等[22]發(fā)現(xiàn)在具有經(jīng)OCT證實(shí)的冠狀動(dòng)脈易損斑塊冠心病患者中，循環(huán)中microRNA（miR-126-3p、miR-145-5p、miR-155-5p、 miR-29b-3p ）水平顯著升高。

2.8 髓過氧化物酶（MPO）：MPO是白細(xì)胞（主要是中性粒細(xì)胞）來源的蛋白酶，其可活化基質(zhì)金屬蛋白酶，抑制金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP），從而促進(jìn)粥樣斑塊的纖維帽變薄，形成易損斑塊。已有研究證實(shí)，在許多胸痛患者中，入院時(shí)測(cè)定的MPO濃度可獨(dú)立預(yù)測(cè)入院后急性心肌梗死的發(fā)生。尤其在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中表達(dá)超過穩(wěn)定性心絞痛，其血漿中水平可以獨(dú)立預(yù)測(cè)致死性心血管事件的發(fā)生。然而其臨床應(yīng)用還待大規(guī)模臨床研究證實(shí)[4,23]。

2.9 CD40/CD40L：CD40，TNF家族成員，也是免疫系統(tǒng)中抗原遞呈細(xì)胞的刺激性受體，通過與CD40L結(jié)合，誘導(dǎo)炎癥進(jìn)展。最近在動(dòng)脈易損斑塊的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)sCD40L血漿水平明顯升高[8]。在急性冠狀動(dòng)脈綜合征循環(huán)血液中顯著升高，與斑塊不穩(wěn)定相關(guān)。在CAPTURE研究中發(fā)現(xiàn)，sCD40L的升高與6個(gè)月的死亡或者非致死性心肌梗死相關(guān)，可以作一個(gè)獨(dú)立的心血管預(yù)后因子[24，25]。

2.10 穿透素-3 （Pentraxin-3）：Pentraxin-3是一種炎癥急性反應(yīng)蛋白，與CRP同屬Pentraxin家族，由巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種組織原形長鏈穿透素分子。在動(dòng)物及人體粥樣斑塊中，Pentraxin-3明顯表達(dá)[5]。在人體中是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物，在不穩(wěn)定性心絞痛中，其診斷價(jià)值超過TNI[26]。在急性ST段抬高型心肌梗死中，Pentraxin-3可以作為預(yù)測(cè)3個(gè)月心血管死亡的標(biāo)記物[27]。最近通過IVUS檢測(cè)冠狀動(dòng)脈易損斑塊，發(fā)現(xiàn)循環(huán)中Pentraxin-3水平是冠狀動(dòng)脈易損斑塊中薄纖維帽的重要預(yù)測(cè)因子[28]。

3 結(jié)束語

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊從穩(wěn)定斑塊變?yōu)橐讚p斑塊，最終導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征，炎癥反應(yīng)在其中起著重要作用。這個(gè)過程包含著多種細(xì)胞介質(zhì)、炎癥因子的相互作用，許多炎癥因子出現(xiàn)在循環(huán)血液中，因此可以通過檢測(cè)這些生物標(biāo)志物來區(qū)分疾病的不同時(shí)期。本文概述了十種炎癥標(biāo)記物在冠狀動(dòng)脈易損斑塊內(nèi)表達(dá)、對(duì)易損斑塊的預(yù)測(cè)價(jià)值以及對(duì)斑塊破裂引發(fā)急性心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，然而目前臨床研究尚未達(dá)成一致意見，許多炎癥因子研究的樣本較少，未來需要更多大量臨床實(shí)踐來證實(shí)。而且，這些炎癥因子的檢測(cè)閾值、樣本檢測(cè)的條件均需要進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化。畢竟，尋找簡單方便、無創(chuàng)、準(zhǔn)確率非常高的預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈易損斑塊的炎癥標(biāo)記物，對(duì)于及時(shí)干預(yù)易損斑塊、最終減少急性心血管事件具有重要意義。

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2016-09-25)

(編輯:汪碧蓉)

廣西醫(yī)療衛(wèi)生重點(diǎn)科研課題（重2011020）

541002 桂林市，廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院 心內(nèi)科（朱漢華）；廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科（李浪）

朱漢華 副主任醫(yī)師 博士研究生 主要從事冠心病介入治療及其防治 Email：sdx0214@163.com 通訊作者：李浪 Email:drlilang@163.com

R541

A

1000-3614（2017）05-0518-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.05.023