新型炎癥標(biāo)志物在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展

牛鏡磊綜述，張鉦審校

綜述

新型炎癥標(biāo)志物在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展

牛鏡磊綜述，張鉦審校

炎癥和氧化應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制。流行病學(xué)和臨床研究一致顯示，心血管事件和血漿炎癥標(biāo)志物強(qiáng)烈相關(guān)，因此通過(guò)對(duì)血漿炎癥標(biāo)志物定量來(lái)判斷動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度將有助于識(shí)別心血管事件高危個(gè)體，但目前臨床檢測(cè)的炎癥標(biāo)志物的特異性和靈敏度均不強(qiáng)。本文旨在總結(jié)近年來(lái)新的動(dòng)脈粥樣硬化炎癥標(biāo)志物，以便于早期識(shí)別心血管事件高危個(gè)體，并提供動(dòng)脈粥樣硬化抗炎治療的靶點(diǎn)。

綜述；動(dòng)脈粥樣硬化；炎癥；生物學(xué)標(biāo)記

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病是全球第一大致死原因，除血脂代謝異常外，炎癥和氧化應(yīng)激也是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制[1]。目前的證據(jù)表明，在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的所有階段，炎癥均起著中心作用。目前許多研究用炎癥標(biāo)志物水平來(lái)預(yù)測(cè)未來(lái)的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但這些觀察研究結(jié)果在臨床實(shí)踐中應(yīng)用價(jià)值不高，主要限制可能是目前用于檢測(cè)“炎癥”的標(biāo)志物特異性不強(qiáng)。

近年來(lái)，我國(guó)相繼推出了心臟標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家建議，認(rèn)為高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）或脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）等炎癥指標(biāo)可以識(shí)別心血管事件高危個(gè)體。然而hs-CRP為一般炎癥標(biāo)志物，并非心血管特有的炎癥標(biāo)志物，因此hs-CRP升高常被感染、肥胖、類風(fēng)濕疾病所影響；Lp-PLA2的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值仍存有一定的爭(zhēng)議，如新近有研究指出，對(duì)于正常、低?；蚍媒抵幬锏娜巳?，Lp-PLA2無(wú)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值[2]。因此，探索有臨床價(jià)值的新型炎癥生物標(biāo)志物聯(lián)合傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素將更有利于預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的短期和長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。本文對(duì)近年來(lái)與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的一些新型炎癥標(biāo)志物做一綜述。

1 可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體（suPAR）

suPAR是一種新出現(xiàn)的炎癥生物標(biāo)志物，源自炎性細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，是健康個(gè)體心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3]。組織病理學(xué)檢查提示，尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）及其受體表達(dá)水平隨著動(dòng)脈粥樣硬化病變的嚴(yán)重程度遞增[4]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，小鼠模型巨噬細(xì)胞中uPA的表達(dá)增加可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化加速、血管管腔狹窄、加速相關(guān)病灶生長(zhǎng)和斑塊破裂[5]。在人血管壁中，uPA的過(guò)度表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，同時(shí)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定性和缺血性心臟病患者的冠狀動(dòng)脈再狹窄風(fēng)險(xiǎn)增加[6]。與hs-CRP不同的是，血漿suPAR高度穩(wěn)定，沒(méi)有晝夜節(jié)律變化，并在急性應(yīng)激期間相對(duì)穩(wěn)定。

2 正五聚體蛋白-3（PTX3）

PTX3是長(zhǎng)鏈五聚素家族的成員，與短鏈五聚素C反應(yīng)蛋白（CRP）屬于同一個(gè)超家族成員。PTX3由動(dòng)脈粥樣硬化病變中的各種細(xì)胞產(chǎn)生，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，而CRP由非心臟相關(guān)疾病通過(guò)肝臟觸發(fā)產(chǎn)生，因此PTX3水平反映動(dòng)脈粥樣硬化病變局部炎癥程度比CRP更準(zhǔn)確[7]。Shindo等[8]研究認(rèn)為，PTX3可作為斑塊不穩(wěn)定的急性炎癥標(biāo)志物，尤其是在急性應(yīng)激條件下。由于PTX3直接在炎癥位點(diǎn)多種細(xì)胞中產(chǎn)生，血液中PTX3作為評(píng)估心血管疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物可能優(yōu)于CRP[9]。

3 骨橋蛋白（OPN）

OPN是一個(gè)磷酸糖蛋白黏附分子，是小型N段連接整合糖蛋白家族成員[10]。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成期間，OPN在活化的巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞高度表達(dá)，并加速急性和慢性炎癥反應(yīng)，OPN在斑塊中表達(dá)可能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，OPN在動(dòng)脈粥樣硬化病變部位特別是在巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞中表達(dá)，提示OPN在動(dòng)脈粥樣硬化重塑和動(dòng)脈再狹窄過(guò)程中起著重要作用[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，OPN參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的所有階段，在各種動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素影響下，OPN直接調(diào)節(jié)炎癥水平和斑塊鈣化程度，影響斑塊形成和斑塊的穩(wěn)定性[13]。

4 甲殼質(zhì)酶蛋白-40（YKL-40）

YKL-40已被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙新的炎癥標(biāo)志物，主要由巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和癌細(xì)胞產(chǎn)生，參與血管細(xì)胞黏附、遷移，并在內(nèi)皮功能障礙中發(fā)揮作用，是一種很有前景冠心病早期識(shí)別標(biāo)志物。YKL-40在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特別是在早期斑塊和浸潤(rùn)深入的病變中巨噬細(xì)胞中表達(dá)，血清YKL-40水平已被證明是心肌梗死、缺血性腦血管疾病死亡以及穩(wěn)定性冠心病患者全因死亡的預(yù)測(cè)因子[14]。血清YKL-40水平升高與冠心病的嚴(yán)重程度、病變血管數(shù)目、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的復(fù)雜性SYNTAX積分和心血管死亡呈正相關(guān)，與側(cè)支循環(huán)的良好程度呈負(fù)相關(guān)[15]。

5 血小板活化因子（PAF）

PAF是一種具有生物活性的內(nèi)源性磷脂，由內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、肥大細(xì)胞等分泌，在急性和慢性炎癥中具有重要功能。血漿中PAF濃度非常低時(shí)，可引起血小板聚集和血栓形成，PAF分泌過(guò)多則可誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、內(nèi)毒素休克、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化[16]。PAF可誘導(dǎo)血管細(xì)胞黏附分子向血管內(nèi)皮募集單核細(xì)胞，單核細(xì)胞到達(dá)血管內(nèi)皮后得到活化，釋放促炎細(xì)胞因子如干擾素和腫瘤壞死因子-α，而這些細(xì)胞因子參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[17]。動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞在維持血管穩(wěn)態(tài)方面擁有極其重要的調(diào)節(jié)作用，PAF在局部損傷的內(nèi)皮細(xì)胞合成并且沉積在動(dòng)脈粥樣硬化病變中，源自內(nèi)皮細(xì)胞的PAF導(dǎo)致一氧化氮生物利用度降低，這也是內(nèi)皮功能障礙的核心特征[18]，內(nèi)皮損傷將導(dǎo)致脂質(zhì)在內(nèi)膜下沉積形成泡沫細(xì)胞。

6 血清淀粉樣蛋白A（SAA）

SAA是一種高度保守的急性期蛋白，主要由肝臟合成并由巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生。SAA可以直接介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，攜帶SAA的低密度脂蛋白可能與具有趨化性更強(qiáng)的蛋白多糖結(jié)合，導(dǎo)致與血管內(nèi)皮親和力增加而保留；SAA還可以刺激其他促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，加重血管炎癥；另外，SAA可以誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）產(chǎn)生，從而導(dǎo)致斑塊發(fā)展為不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。Kosuge等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血液中無(wú)論CRP是否升高，只要SAA水平升高，患者發(fā)生死亡、心肌梗死或緊急靶血管重建等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高。

7 其他

除了hs-CRP和Lp-PLA2逐漸在心血管疾病的檢測(cè)研究中應(yīng)用外，近幾年還有許多炎癥因子被證實(shí)與冠心病有關(guān)，如白細(xì)胞介素-6（IL - 6）、IL-18、MMP-9、可溶性CD40配體和腫瘤壞死因子-α等，但這些炎癥因子在動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度評(píng)估中的靈敏度和特異性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

8 結(jié)語(yǔ)

臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，不同的促炎細(xì)胞因子都與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。雖然炎癥標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)心血管事件及其預(yù)后，但目前仍沒(méi)有特異的炎癥標(biāo)志物能可靠地預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，因此研究不同炎癥標(biāo)志物對(duì)于預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生和發(fā)展可提供多方面的信息，從而提高我們對(duì)冠心病事件及其預(yù)后的預(yù)測(cè)評(píng)估能力。另外，目前許多新的臨床研究在抗血小板、調(diào)脂的基礎(chǔ)上加用抗炎藥來(lái)觀察心血管事件的發(fā)生情況，檢測(cè)各種炎癥標(biāo)志物可以為我們提供冠心病抗炎的治療靶點(diǎn)以及療效判斷信息。

[1] 中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì). 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2臨床應(yīng)用專家建議. 中華心血管病雜志, 2015, 43: 843-847.

[2] 李鐵威, 叢祥鳳, 陳曦. 心血管疾病生物標(biāo)志物——脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的臨床應(yīng)用價(jià)值. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2016, 31: 410-413.

[3] Eugenolsen J, Andersen O, Linneberg A, et al. Circulating soluble urokinase plasminogen activator receptor predicts cancer, cardiovascular disease, diabetes and mortality in the general population. J Intern Med, 2010, 268: 296-308.

[4] Steins MB, Padró T, Schwaenen C, et al. Overexpression of urokinase receptor and cell surface urokinase-type plasminogen activator in the human vessel wall with different types of atherosclerotic lesions. Blood Coagul Fibrin, 2004, 15: 383-391.

[5] Falkenberg M, Tom C, Deyoung MB, et al. Increased expression of urokinase during atherosclerotic lesion development causes arterial constriction and lumen loss, and accelerates lesion growth. P Natl Acad Sci USA, 2002, 99: 10665-10670.

[6] Ikeda U, Hojo Y, Shimada K. Plasma urokinase antigen and plasminogen activator inhibitor-1 antigen levels predict angiographic coronary restenosis. Circulation, 2000, 102: E167.

[7] Garlanda C, Bottazzi B, Bastone A, et al. Pentraxins at the crossroads between innate immunity, inflammation, matrix deposition, and female fertility. Annu Rev Immunol, 2005, 23: 185-186.

[8] Shindo A, Tanemura H, Yata K, et al. Inflammatory biomarkers in atherosclerosis: pentraxin 3 can become a novel marker of plaque vulnerability. PLoS One, 2014, 9: e100045.

[9] Hollan I, Nebuloni M, Bottazzi B, et al. Pentraxin 3, a novel cardiovascular biomarker, is expressed in aortic specimens of patients with coronary artery disease with and without rheumatoid arthritis. Cardiovasc Pathol, 2013, 22: 324-331.

[10] Fisher LW, Jain A, Tayback M, et al. Small integrin binding ligand N-linked glycoprotein gene family expression in different cancers. Clin Cancer Res, 2004, 10: 8501-8511.

[11] Cho HJ, Cho HJ, Kim HS. Osteopontin: a multifunctional protein at the crossroads of inflammation, atherosclerosis, and vascular calcification. Curr Atheroscler Rep, 2009, 11: 206-213.

[12] Isoda K, Nishikawa K, Kamezawa Y, et al. Osteopontin plays an important role in the development of medial thickening and neointimal formation. Circ Res, 2002, 91: 77-82.

[13] Wolak T. Osteopontin-a multi-modal marker and mediator in atherosclerotic vascular disease. Atherosclerosis, 2014, 236: 327-337.

[14] Harutyunyan M, Johansen JS, Mygind ND, et al. Serum YKL-40 for monitoring myocardial ischemia after revascularization in patients with stable coronary artery disease. Biomarker Med, 2014, 8: 977-988.

[15] Akboga MK, Yalcin R, Sahinarslan A, et al. Effect of serum YKL-40 on coronary collateral development and SYNTAX score in stable coronary artery disease. Int J Cardiol, 2016, 224: 323-327.

[16] Liu Y, Shields LB, Gao Z, et al. Current understanding of plateletactivating factor signaling in central nervous system diseases. Mol Neurobiol, 2016 Sep 9. PMID: 27613281

[17] Hirata N, Shim YH, Pravdic D, et al. Atherosclerosis: current pathogenesis and therapeutic options. Nat Med, 2011, 17: 1410-1422.

[18] Yang Y, Yin J, Baumgartner W, et al. Platelet-activating factor reduces endothelial nitric oxide production: role of acid sphingomyelinase. Eur Respir J, 2010, 36: 417-427.

[19] Kosuge M, Ebina T, Ishikawa T, et al. Serum amyloid A is a better predictor of clinical outcomes than C-reactive protein in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Circ J, 2007, 71: 186-190.

2017-01-04）

（編輯：朱柳媛）

甘肅省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（1308RJZA208）

730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（牛鏡磊）；蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 心臟中心（張鉦）

牛鏡磊 碩士研究生 研究方向?yàn)楣谛牟?Email:njl.doctor@163.com 通訊作者：張鉦 Email：zhangccu@163.com

R54

A

1000-3614（2017）05-0516-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.05.022