中性粒細胞凋亡與炎癥損傷的關(guān)系①

孫曉紅 李洪濤 李嘉儀 李鑫陽 安思訓

(北華大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，吉林 132013)

中性粒細胞凋亡與炎癥損傷的關(guān)系①

孫曉紅 李洪濤 李嘉儀 李鑫陽 安思訓

(北華大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，吉林 132013)

中性粒細胞(Polymorphonuclear neutrophil,PMN)是介導炎癥反應(yīng)的重要效應(yīng)細胞，在機體非特異性免疫防御中起重要作用。正常生理情況下PMN的增殖與凋亡保持動態(tài)平衡，既有利于機體的防御反應(yīng)，又有利于炎性反應(yīng)的消散。但在嚴重創(chuàng)傷、膿毒血癥、燒傷、缺血再灌注等條件下，PMN 過度激活、聚集于靶組織、釋放大量毒性介質(zhì)及產(chǎn)生大量的炎性細胞因子，超過防御需要、持續(xù)過度的炎性反應(yīng)會造成正常組織細胞的損傷。PMN的數(shù)量、功能及存活時間會影響炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展過程及轉(zhuǎn)歸。適時抑制PMN過強的效應(yīng)或促進其凋亡則有利于減輕機體損傷。目前，以PMN過度浸潤為特征、免疫系統(tǒng)控制失調(diào)產(chǎn)生的非特異性炎癥，與哮喘、類風濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性肺損傷、牙周炎、結(jié)核病及急性心肌梗死等多種疾病有關(guān)。因此了解PMN凋亡機制，適度地調(diào)控PMN凋亡，對于治療創(chuàng)傷、控制炎癥具有重要意義。本文就中性粒細胞凋亡及凋亡抑制在炎癥中的作用等進行綜述。

1 中性粒細胞凋亡和清除

PMN屬終末分化細胞，正常生理情況下分化成熟后24 h內(nèi)啟動自發(fā)性凋亡。細胞凋亡是一種特殊的細胞死亡類型，是在基因控制下的主動性程序化死亡，其啟動與進展是基因調(diào)控、受體識別和信號轉(zhuǎn)導的共同結(jié)果。PMN除了自發(fā)性凋亡外，在激素、脂多糖(LPS)、腫瘤壞死因子(TNF)- α等多種因素的作用下，可發(fā)生凋亡的加速或延遲[1]。

PMN的凋亡主要包括外源性途徑(即死亡因子受體途徑)和內(nèi)源性途徑(即線粒體途徑)。外源性途徑主要由死亡因子受體介導，死亡因子受體屬于TNF受體超家族，包括TNFR1、TRAIL-R和CD95/FAS，與相應(yīng)的配體(TNF-α、TRAIL和FAS-ligand)結(jié)合后，向細胞內(nèi)部傳遞凋亡信號，誘導PMN凋亡。內(nèi)源性途徑主要是線粒體介導，線粒體內(nèi)膜的通透性改變形成通透性轉(zhuǎn)變孔道，導致線粒體功能發(fā)生變化，介導PMN凋亡。PMN的凋亡過程包括胞外刺激、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導及核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄活化等，最終形成細胞凋亡的典型變化，其核心環(huán)節(jié)是胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導[2,3]。在PMN凋亡信號的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導傳遞過程中， 半胱天冬酶(Caspase)蛋白處于細胞凋亡下游，caspase蛋白的表達是各種細胞凋亡機制的最后共同通路。Caspase是白細胞介素(IL) -1β 轉(zhuǎn)化酶家族的總稱，IL-1β 轉(zhuǎn)化酶能活化 IL-1β，又能裂解細胞內(nèi)維持結(jié)構(gòu)和功能的基質(zhì)蛋白，介導細胞凋亡。PMN能表達Caspase-1、Caspase-3、Caspase-4、Caspase-8和Caspase-9等。死亡因子受體途徑被激活后，可進一步激活下游Caspase-8、Caspase-3通路；線粒體途徑被激活后，可進一步激活下游Caspase-9、Caspase-3通路。在PMN凋亡及凋亡加速過程中有Caspase-3、Caspase-8的顯著活化，而在凋亡延遲的PMN中，有Caspase-3、Caspase-9活性受抑制或下降?？梢姡珻aspase-3是死亡因子受體途徑或線粒體途徑致細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導的關(guān)鍵節(jié)點和交匯點，是凋亡信號的執(zhí)行者。

PMN凋亡是機體限制自身炎癥反應(yīng)的一種重要方式，凋亡的PMN被吞噬細胞清除是炎癥消散的關(guān)鍵。凋亡的PMN會有內(nèi)在生化改變及細胞表面分子標志物的變化，這是吞噬細胞特異性識別和清除的基礎(chǔ)。吞噬細胞在吞噬凋亡的PMN后產(chǎn)生和釋放的是多種抑炎介質(zhì)，這種凋亡和清除間的動態(tài)平衡既防止過度激活的PMN釋放炎性細胞因子等加重炎癥反應(yīng)，又避免凋亡抑制的PMN繼發(fā)性壞死后釋放毒性內(nèi)容物而加重周圍組織損傷[4]。

2 中性粒細胞凋亡抑制在炎癥損傷中的作用

PMN凋亡是一個受多基因調(diào)節(jié)和眾多細胞因子參與及多種信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)控的復雜過程，與PMN 凋亡抑制相關(guān)的調(diào)控因素包括凋亡相關(guān)基因及凋亡抑制因子的表達、Caspase-3 活性降低、Fas/FasL信號途徑抑制、p38MAPK信號途徑抑制、ERK信號途徑激活及核因子-κB活化等。PMN凋亡抑制導致存活時間延長，會增加組織損傷的嚴重程度，導致炎癥遷延不愈。所以，PMN凋亡抑制是多種非特異性炎癥發(fā)生的機制及炎癥反應(yīng)進一步發(fā)展、加重的原因，通過檢測PMN的凋亡抑制情況，可以反映原發(fā)病病情程度、預(yù)示疾病的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。

2.1凋亡相關(guān)基因的表達與PMN凋亡抑制 PMN凋亡相關(guān)基因多達數(shù)十種，其中B細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)家族蛋白是細胞凋亡過程中起關(guān)鍵作用的一類蛋白質(zhì)，在線粒體途徑中起著重要的調(diào)控作用。Bcl-2家族包括抗凋亡基因Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL等及促凋亡基因Bax、Bid、Bak、Bim等。目前一致認為，PMN不表達重要的抗凋亡蛋白Bcl-2，可表達生存期較短的抗凋亡蛋白 Mcl-1、Bcl-xL及A1，可持續(xù)表達促凋亡蛋白Bax、Bid、Bak和Bad[5]。通過抗、促凋亡基因的平衡調(diào)節(jié)，抑制或促進PMN凋亡。Mcl-1主要位于線粒體外膜，抑制線粒體中細胞色素C的釋放，抑制細胞凋亡。Bax蛋白可在線粒體膜上形成新的通道，影響線粒體膜的通透性及線粒體膜對其他因子的反應(yīng)性，導致細胞色素C釋放，Caspase-9激活，促進細胞凋亡。Bcl-2蛋白能抑制細胞凋亡，當?shù)鞍譈ax與Bcl-2形成異源二聚體時，使Bcl-2的抗凋亡能力喪失，促進細胞凋亡；當?shù)鞍譈ax形成同源二聚體時，則抑制細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)：子癇前期患者Mcl-1mRNA表達顯著增加和Caspase-3活化抑制是PMN凋亡延遲的重要機制，PMN凋亡延遲導致其活性增加，進一步介導內(nèi)皮細胞的損傷，參與了子癇前期的病理生理過程[6]；LPS是一種重要的致炎因子，可用于多種炎癥細胞模型及動物模型的建立，其機制之一是LPS能降低中性粒細胞內(nèi)Bax蛋白的表達，抑制PMN凋亡，影響炎癥反應(yīng)的強度及發(fā)生、發(fā)展進程[7]。以上分析說明，抗凋亡基因高表達，促凋亡基因低表達，均會導致PMN凋亡受到抑制而和炎癥的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)。

2.2凋亡抑制因子Survivin的表達與PMN凋亡抑制 Survivin 是目前已知的最強的凋亡抑制因子，是凋亡抑制蛋白家族的成員之一，在成熟PMN中高表達。Survivin主要通過抑制Caspase級聯(lián)反應(yīng)下游的Caspase-3、Caspase-7活性，發(fā)揮抗凋亡作用[8]。而且隨著炎癥程度的加重，Survivin表達水平逐漸升高，其表達水平與炎癥的活躍程度顯著相關(guān)[9]。研究發(fā)現(xiàn)：重癥急性胰腺炎模型大鼠PMN凋亡率降低，且凋亡率與Survivin蛋白和mRNA表達水平呈顯著負相關(guān)，表明Survivin通過抑制PMN凋亡導致重癥急性胰腺炎的發(fā)生與發(fā)展[10]。

2.3Caspase-3活性降低與PMN凋亡抑制 Caspase-3是啟動細胞凋亡的關(guān)鍵酶，處于凋亡級聯(lián)反應(yīng)通路的核心位置[11]。而且Caspase-3活性可在凋亡PMN上檢測到，并與形態(tài)和生化變化同步。Caspase-3通常以無活性的前體形式存在于細胞質(zhì)中，細胞內(nèi)外環(huán)境變化及各種因素相互作用產(chǎn)生的凋亡信號將其激活后，可激活DNA酶，介導細胞染色體DNA碎裂等，啟動凋亡。在炎癥反應(yīng)狀態(tài)下，炎性因子分泌的異常，其激活受到抑制，不能正常調(diào)節(jié)PMN凋亡，難以促進炎癥的消退。另外，LPS、粒細胞集落刺激因子等可使Caspases和IL-1β在PMN上表達增加，使PMN凋亡表達趨緩[12]。研究證實：膽道梗阻大鼠外周血PMN表達Caspase-3活性由術(shù)后1 d至10 d持續(xù)性下降，PMN凋亡率隨時間延長進行性減少，說明Caspase-3活性降低導致的PMN 凋亡抑制參與了梗阻性黃疸的炎癥反應(yīng)過程，并與炎癥反應(yīng)的持續(xù)和加強有關(guān)[13]；子癇前期患者Caspase-3活化下調(diào)，其活化量與PMN凋亡率相一致，Caspase-3活化抑制導致的PMN凋亡延遲，參與了子癇前期的疾病發(fā)展過程[6]。

2.4Fas/FasL信號途徑抑制與PMN凋亡抑制 Fas屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，是一種膜結(jié)合蛋白，F(xiàn)asL屬于腫瘤壞死因子家族成員，為Ⅱ型跨膜糖蛋白。Fas與FasL結(jié)合可進一步激活Caspase蛋白酶家族、Bcl-2家族、p53等凋亡相關(guān)基因，誘導細胞凋亡。中性粒細胞通過表達Fas和FasL，調(diào)控細胞凋亡，保持數(shù)量的穩(wěn)定。Fas在組織細胞以及炎癥細胞中廣泛表達，sFas是血漿可溶性的Fas，是由于Fas基因的插入缺失所致，sFas使得正常Fas存在也難以進行凋亡作用。IL-8可通過抑制Fas和FasL的結(jié)合，抑制PMN凋亡。研究發(fā)現(xiàn)：膿毒癥患者血清外源性凋亡途徑蛋白sFas濃度增加，PMN凋亡減少，病情嚴重時凋亡減少更加明顯，且凋亡率與血清sFas呈負相關(guān)，說明血清sFas濃度增加導致的PMN凋亡抑制與疾病的發(fā)生及病情嚴重程度相關(guān)[14]。

2.5p38MAPK信號途徑抑制及ERK信號途徑激活與PMN凋亡抑制 絲裂原激活蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase,MAPK) 是一組細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶，包括細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Extracellular signal-regulated kinase，ERK)、p38MA PK等。MAPK信號通路是多級激酶的級聯(lián)反應(yīng)，真核細胞中已確定出 4 條MAPK信號轉(zhuǎn)導通路，其中，p38MAPK及ERK信號途徑和PMN的凋亡密切相關(guān)。p38MAPK是MAPK家族中的重要組成部分，細胞外的放射線、紫外線、促炎因子等，可使p38MAPK活化促進PMN凋亡。ERK途徑主要參與細胞的增生和分化，細胞因子GM-CSF、G-CSF、IL-8等可激活ERK途徑抑制PMN凋亡，使用ERK特異性抑制劑可以促進PMN凋亡。這兩條途徑相互調(diào)節(jié)，共同制約著PMN的最終生物學效應(yīng)。另外，p38MAPK和ERK共同參與了LPS對PMN凋亡的調(diào)控，p38MAPK促進PMN凋亡，而ERK抑制PMN凋亡。研究表明：免疫調(diào)節(jié)劑1，25(OH)2D3通過活化p38MAPK 信號通路，促進慢性阻塞型肺疾病PMN凋亡[15]；IL-17在體外對結(jié)核病患者PMN凋亡具有雙重調(diào)控作用，高濃度時促進凋亡，低濃度時抑制凋亡，抑制作用與ERK途徑激活有關(guān)，所以控制結(jié)核炎癥反應(yīng)的延遲應(yīng)考慮ERK途徑對IL-17的作用[16]。

2.6核因子-κB活化與PMN凋亡抑制 核因子-κB (Nuclear factor-κB,NF-κB) 蛋白家族是有多效性的核轉(zhuǎn)錄因子，是多個信號通路的交匯點。NF-κB能介導多種炎癥介質(zhì)及炎性細胞因子轉(zhuǎn)錄、調(diào)控與凋亡相關(guān)基因(如Bcl-2家族成員)的表達來參與PMN凋亡的調(diào)控，NF-κB 的激活可抑制多種細胞凋亡，因而NF-κB在急性炎癥反應(yīng)中的中心調(diào)節(jié)作用備受關(guān)注。細胞因子、炎癥介質(zhì)、LPS等相關(guān)刺激均與NF-κB的活化有關(guān)，促炎細胞因子IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF及TNF-α等可抑制PMN凋亡，抗炎細胞因子IL-4、IL-10、IL-13等可促進PMN凋亡[17]。持續(xù)活化、凋亡延遲的PMN，可合成和分泌多種細胞因子，在PMN內(nèi)部及其他細胞間形成細胞因子網(wǎng)絡(luò)，促炎與抗炎因子間的平衡被打破、炎癥因子產(chǎn)生失控是導致炎癥失控的重要原因之一；另外，凋亡延遲的PMN可激活NF-κB，進一步誘導IL-1β、IL-8、TNF-α等促炎細胞因子的釋放，引起瀑布效應(yīng)，加重炎癥反應(yīng)。研究證實：LPS致急性肺損傷大鼠支氣管肺泡灌洗液中PMN凋亡率明顯降低，而 NF-κB抑制劑組凋亡率增加，說明 NF-κB的活化導致的PMN凋亡延遲參與了急性肺損傷的發(fā)生過程，且抑制NF-κB的活化可使PMN的凋亡加快[18]；羊水栓塞肺損傷家兔TNF-α、IL-1β的表達顯著升高，PMN凋亡率降低，說明TNF-α、IL-1β介導的炎性反應(yīng)及PMN凋亡抑制，使肺部炎性反應(yīng)升級而加重肺損傷[19]。IL-18是新近發(fā)現(xiàn)的促炎細胞因子，由不具有生物活性的母體蛋白合成，需要被Caspase-1裂解為具有活性的成熟蛋白[20]，通過調(diào)控促凋亡蛋白、抗凋亡蛋白、TNF-α以及激活NF-κB等抑制PMN的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)： IL-18可以延遲酒精中毒和燒傷患者外周血PMN 的凋亡而加重病情[21]；在重癥急性胰腺炎模型大鼠血清中IL-18含量升高，PMN的凋亡率與IL-18的含量呈負相關(guān)，與胰腺病理評分亦呈負相關(guān)，進一步說明IL-18參與了重癥急性胰腺炎大鼠PMN的凋亡延遲作用[22]；百草枯(Paraquat,PQ )中毒致肺損傷大鼠血清TNF-α水平升高，支氣管肺泡灌洗液中PMN數(shù)量顯著增加，肺組織中PMN大量浸潤，NF-κB抑制劑干預(yù)組均降低，提示炎癥因子的合成及NF-κB活化是PMN 凋亡延遲、引起大量PMN 在肺內(nèi)聚集、持續(xù)發(fā)揮作用而引起肺損傷的主要機制[23]。

3 中性粒細胞凋亡抑制性炎癥損傷的治療

目前，對非特異性炎癥還沒有特效藥物來治療，臨床上應(yīng)用的抗炎藥物如腎上腺皮質(zhì)激素類與非甾體類等，只能緩解癥狀，且毒副作用大。所以，新的治療策略旨在有效阻止或逆轉(zhuǎn) PMN大量活化，包括抑制促炎因子的釋放、促進抑炎因子的釋放、促進Caspase-3激活、抑制NF-κB活化及與凋亡抑制相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導通路的抑制劑等，這為篩選新的抗非特異性炎癥藥物提供了廣闊的前景?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)：氨基水楊酸類制劑能降低結(jié)腸炎模型組大鼠血清 IL-8水平及抑制PMN凋亡，減輕炎癥反應(yīng)和黏膜損傷[24]；奧曲肽治療急性胰腺炎患者7 d 后外周血 IL-8和TNF等的表達明顯降低，PMN凋亡率顯著增加，提示其治療機制是抑制炎癥因子的釋放及糾正PMN凋亡延緩[25]；使用免疫調(diào)節(jié)劑1，25(OH)2D3治療2型糖尿病伴牙周炎患者，TNF-α、IL-1β、IL-6及中性粒細胞彈性蛋白酶水平降低，PMN凋亡率升高，說明1，25(OH)2D3能抑制炎性介質(zhì)的表達及改善PMN凋亡延遲[26]。聯(lián)合使用骨髓間充質(zhì)干細胞與大承氣湯可降低重癥急性胰腺炎模型大鼠TNF-α與IL-6水平而使IL-10含量升高，促炎因子的減少及抗炎因子的升高，能改善大鼠胰腺組織損傷，有利于病情治療[27]。烏司他丁治療重癥急性胰腺炎大鼠血清淀粉酶水平、胰腺組織病理學評分均降低，Caspase-3和 Caspase-8活性明顯增高，與PMN凋亡增加一致，提示烏司他丁可明顯增高Caspase-3和 Caspase-8活性，促進PMN凋亡，減輕炎癥反應(yīng)[28]；PQ可促進活性氧類物質(zhì)產(chǎn)生、NF-κB活化及抑制Caspase-3表達，抑制PMN凋亡，這種效應(yīng)可被活性氧類物質(zhì)抑制劑及NF-κB抑制劑逆轉(zhuǎn)，這為PQ中毒的治療提供了新的思路[29]。以上分析說明，與中性粒細胞凋亡抑制相關(guān)的炎性因子、基因及信號轉(zhuǎn)導途徑等都可作為抗炎藥物篩選的新靶點。

綜上分析，PMN凋亡直接影響著炎癥的進展情況，炎癥部位的PMN只能以凋亡或繼發(fā)性壞死的方式被清除，而凋亡是對周圍組織損傷最小的清除途徑。PMN凋亡是受多種外界因素作用、多種基因參與、涉及眾多細胞因子及多條凋亡途徑等的復雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，PMN凋亡抑制是多種炎癥損傷的發(fā)生、發(fā)展及病情加重的機制，適時對中性粒細胞的凋亡過程進行調(diào)控，對炎癥的控制會達到較好的效果。所以，研究中性粒細胞凋亡機制對臨床抗炎藥物的研發(fā)、非特異性炎癥性疾病的治療具有重大意義。

[1] O′Neill LAJ. Innate immunity:squelching anti-viral signalling with NLRX1[J].Curr Biol,2008,18(7):R302-R304.

[2] Wood LG,Garg ML,Gibson PG. A high-fat challenge increases airway inflammation and impairs bronchodilator recovery in asthma[J].J Allergy Clin Immunol,2011,127(5):1133-1140.

[3] Scott HA,Gibson PG,Garg ML,etal. Airway inflammation is augmented by obesity and fatty acids in asthma[J].Eur Respir J,2011,38(3):594-602.

[4] Abraham E.Neutrophils and acute lung injury[J].Crit Care Med,2003,31(4):S195-199.

[5] Akgul C,Moulding DA,Edwards SW. Molecular control of neutrophil apoptosis[J]. Febs Lett,2001,487(3):318-322.

[6] 黃艷君,壽華鋒,劉小利,等. 子癇前期患者外周血中性粒細胞凋亡及Mcl-1、caspase-3表達的研究[J].中國婦幼保健,2008,23(27):3881-3883.

[7] 高 燕,葉迎春,王 栩,等. TLR 激動劑對中性粒細胞 Bax蛋白表達的影響[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學,2011,38(21):4451-4453.

[8] Kanwar RK,Cheung CH,Chang JY,etal. Recent advances in anti-survivin treatments for cancer[J].Curr Med Chem,2010,17(15):1509-1515.

[9] Ferrario A,Luna M,Rucker N,etal. Pro-apoptotic and anti-inflammatory properties of the green tea constituent epigallocatechin gallate increase photodynamic therapy responsiveness[J].Lasers Surg Med,2011,43(7):644-650.

[10] 朱樹養(yǎng),陳衛(wèi)昌,蔡篤雄. 重癥急性胰腺炎外周血中性粒細胞凋亡及其調(diào)控機制的研究[J].中華胰腺病雜志,2006,6 (5):277-280.

[11] Twomey C,Mccarthy JV. Pathways of apoptosis and importance in development[J].J Cell Mol Med,2005,9(2):345-359.

[12] Baines KJ,Simpson JL,Bowden NA,etal. Differential gene expression and cytokine production from neutrophils in asthma phenotypes[J].Eur Respir J,2010,35(3):522-531.

[13] 鄧雪松,倪 勇,王成友,等. Caspase-3 活性改變對膽道梗阻大鼠中性粒細胞凋亡的影響[J].安徽醫(yī)學,2012,33(12):1620-1623.

[14] 酈珊珊,黃培志,童朝陽,等. 不同程度膿毒癥患者外周血中性粒細胞凋亡率改變及其機制的探討[J].中國臨床醫(yī)學,2008,15(5):712-714.

[15] Yang H,Long F,Zhang Y,etal. 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 induces neutrophil apoptosis through the p38 MAPK signaling pathway in chronic obstructive pulmonary disease patients[J].PLoS One,2015,10(4):e0120515,1-10.

[16] 姜麗娜,姚春艷,金齊力,等. 白細胞介素 17對結(jié)核病患者中性粒細胞凋亡的影響[J].細胞與分子免疫學雜志,2014,30(8):833-836.

[17] Elbim C,Estaquier J. Cytokines modulate neutrophil death[J].Eur Cytokine Netw,2010, 21(l):1-6.

[18] 王紅嫚,薛關(guān)生,萬義增,等. NF-κB抑制劑PDTC對大鼠急性肺損傷中性粒細胞凋亡的影響[J].中華醫(yī)院感染學雜志,2012,22(13):2755-2756.

[19] 岳 艷,劉伯毅. TNF-α、IL-1β及中性粒細胞凋亡在妊娠家兔羊水栓塞肺損傷中的作用[J].湖北醫(yī)藥學院學報,2014,33(1):4-6.

[20] Gracie JA,Robertson SE,Mcinnes IB. Interleukin-18[J].J Leukoc Biol,2003,73(2):213-224.

[21] Akhtar S,Li X,Kovacs EJ,etal. Interleukin-18 delays neutrophil apoptosis following alcohol intoxication and burn injury[J].Mol Med,2011,17(1-2):88-94.

[22] 吳彥彥,許蘭濤. 白介素-18在急性胰腺炎大鼠中性粒細胞凋亡中的作用[J].世界華人消化雜志,2012,20(2):140-144.

[23] 劉建輝,孫志平,馬玉騰,等. 百草枯中毒致大鼠急性肺損傷時NF-κB抑制劑對中性粒細胞凋亡的影響[J].陜西醫(yī)學雜志,2009，38(3):282-284.

[24] 賀文成,李 瑾,周 瑞,等. 5-ASA對TNBS結(jié)腸炎大鼠血中性粒細胞凋亡及血清IL-8水平的影響[J].世界華人消化雜志,2009,17(13):1297-1302.

[25] 陶 博,辛慶鋒,胡建鵬. 奧曲肽對急性胰腺炎患者外周血中性粒細胞凋亡和炎癥因子的影響[J].中外醫(yī)學研究,2017,15(1):52-53.

[26] 閆艷梅,唐亞平,賀 濤,等. 1,25(OH)2D3對2型糖尿病伴牙周炎患者中性粒細胞凋亡及炎性介質(zhì)表達的影響[J].口腔醫(yī)學研究,2017,3(33):269-272.

[27] 孫發(fā)律,李會朋,滕勇生,等. 大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞聯(lián)合大承氣湯對重癥急性胰腺炎模型大鼠的保護作用及機制[J].世界華人消化雜志,2015,23(26):4167-4176.

[28] 田 偉,武 飚,張 章,等. 重癥急性胰腺炎大鼠外周血中性粒細胞凋亡的變化及烏司他丁的干預(yù)作用[J].中國藥物與臨床,2014,14(6):732-735.

[29] 秦開秀,李醇文,方 艷,等. 百草枯對活性氧類物質(zhì)的產(chǎn)生和中性粒細胞凋亡的影響[J].中國應(yīng)用生理學雜志,2015,31(2):111-114.

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.034

R392.1

A

1000-484X(2017)12-1907-04

①本文為吉林省教育廳科學技術(shù)研究項目(2014201)、北華大學省級大學生創(chuàng)新項目(2016-199100282)和北華大學博士啟動基金項目(199500031)。

孫曉紅(1968年-)，女，博士，副教授，主要從事分子病原學及免疫學方面的研究,E-mail:sunxiaohong68@126.com。

及指導教師：安思訓(1969年-),男,副教授,主要從事應(yīng)用解剖學方面的研究，E-mail:649588687@qq.com。

[收稿2017-09-13 修回2017-10-23]

(編輯 張曉舟)