左心耳封堵術(shù)的是與非

姚焰

左心耳封堵術(shù)的是與非

姚焰

關(guān)于左心耳封堵是否有益的激烈爭(zhēng)論是2016年介入性心臟病學(xué)領(lǐng)域最受矚目的熱點(diǎn)事件之一，相信有關(guān)爭(zhēng)論還將持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間。事實(shí)上，以左心耳為治療目標(biāo)的預(yù)防血栓栓塞的探索已近百年。1909年，Welch發(fā)現(xiàn)與心房顫動(dòng)（房顫）與腦栓塞有關(guān)且栓子多來(lái)自左心耳。然而，盡管外科嘗試了左心耳切除、縫合、夾閉、結(jié)扎等多種方法，仍無(wú)足夠證據(jù)證實(shí)可使患者獲益。迄今，無(wú)論是經(jīng)開(kāi)胸還是經(jīng)胸腔鏡途徑，相關(guān)外科指南均僅將左心耳去除列為IIb類推薦。

而新近Melduni等[1]對(duì)9 792例接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和（或）瓣膜置換術(shù)患者進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配分析，發(fā)現(xiàn)左心耳結(jié)扎/切除顯著增加術(shù)后30天內(nèi)的房顫風(fēng)險(xiǎn)（68.6% vs 31.9%, OR=3.88）。中位隨訪9.1年，并未發(fā)現(xiàn)其能降低缺血性卒中和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)論再次引發(fā)對(duì)外科處理左心耳的質(zhì)疑。

2002年經(jīng)皮左心耳封堵系統(tǒng)開(kāi)始動(dòng)物試驗(yàn)， 2009年P(guān)ROTECT AF研究首次比較了左心耳封堵與華法林預(yù)防房顫患者卒中的價(jià)值[2]。2014年P(guān)REVAIL研究發(fā)表[3]。2015年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志（JACC）發(fā)表薈萃分析支持左心耳封堵[4]。2017年JACC發(fā)表Watchman美國(guó)上市后真實(shí)世界應(yīng)用安全性的登記研究[5]。但現(xiàn)行相關(guān)指南均僅將左心耳封堵列為IIb類推薦。

1 左心耳封堵循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不足

目前，在左心耳封堵器械中以Watchman的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多。然而有意思的是， Mandora正是通過(guò)認(rèn)真深入分析這些支持Watchman封堵器的核心文獻(xiàn)而發(fā)現(xiàn)疑點(diǎn)重重。

1.1 PROTECT AF研究

該研究為非劣性比較。有效性終點(diǎn)是卒中、心血管死亡和動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞，安全性終點(diǎn)為重要出血、心包填塞和器械栓塞。共納入707例患者（左心耳封堵組463例，華法林組244例），平均隨訪18個(gè)月，左心耳封堵的有效性不劣于華法林（3.0% vs 4.9%），但安全性終點(diǎn)事件多于華法林組（7.4% vs 4.4%）。如果左心耳封堵確實(shí)有益，其核心價(jià)值應(yīng)在于降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，但本研究中封堵組缺血性卒中的發(fā)生率高于華法林組（2.2% vs 1.6%），并且封堵術(shù)后所有患者至少服用華法林45天，45天至6個(gè)月內(nèi)有14%的患者繼續(xù)服用華法林，有86%的患者服用“氯吡格雷75 mg+阿司匹林81～325 mg”，6個(gè)月后仍有部分患者繼續(xù)服用華法林或阿司匹林325 mg。且華法林組國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）達(dá)標(biāo)率僅66%。此外，本研究的隨訪時(shí)間短、樣本量較小。出于對(duì)手術(shù)安全性和有效性的擔(dān)憂，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求其進(jìn)行更多研究。

1.2 PREVAIL研究

該研究407例患者隨機(jī)分組（左心耳封堵組269例，華法林組138例），結(jié)果顯示：有效性終點(diǎn)（卒中、心血管/不能解釋的死亡和動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞）未達(dá)到非劣性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)（6.4% vs 6.3%），即左心耳封堵劣于華法林。同PROTECT AF相似，所有患者術(shù)后均接受了不同時(shí)間的抗凝治療，且華法林組僅有68%的時(shí)間INR達(dá)標(biāo)。在達(dá)到18個(gè)月隨訪的患者中，缺血性卒中和動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞率為2.5%（華法林組2.0%），雖勉強(qiáng)達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn)，但從絕對(duì)數(shù)字來(lái)看，封堵組缺血性卒中和動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞的發(fā)生率為2.2%（6/269），而華法林組僅為0.7%（1/138）。更戲劇性的是，在隨后的經(jīng)導(dǎo)管介入治療（TCT）會(huì)議和美國(guó)FDA的評(píng)審會(huì)上，研究者提交的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)顯示封堵組新發(fā)生了8例缺血性卒中，故封堵組有13例而華法林組卻只有1例，遠(yuǎn)達(dá)不到非劣效標(biāo)準(zhǔn)。因此，Mandora指出實(shí)際上該研究的真實(shí)結(jié)論應(yīng)為左心耳封堵不能預(yù)防缺血性卒中。

1.3 2015年JACC發(fā)表的薈萃分析

該薈萃分析包括PROTECT-AF和PREVAIL研究在內(nèi)的4項(xiàng)研究，共2 406例患者被納入分析。盡管與華法林組相比，封堵組全因卒中和動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞達(dá)到非劣效（1.75% vs 1.87%），但核心終點(diǎn)——缺血性卒中率在封堵組的發(fā)生率為華法林組的近兩倍（1.6% vs 0.9%，HR=1.95）。

1.4 Watchman美國(guó)上市后的登記研究

該研究發(fā)表于2017年，入選的3 822例患者手術(shù)成功率為95.6%。但這僅能說(shuō)明安全性好，并不涉及有效性評(píng)估。

因此，即便是支持左心耳封堵的文獻(xiàn)，亦顯示現(xiàn)有的左心耳封堵裝置并不能真正降低患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。封堵后患者恐難獲益，遠(yuǎn)期甚至有害。

2 左心耳封堵的其他風(fēng)險(xiǎn)

左心耳具有重要的生理功能，包括：（1）機(jī)械功能：其收縮和儲(chǔ)備功能對(duì)維持正常的心功能非常重要；（2）內(nèi)分泌功能： 30%的心房利鈉肽（ANP）為心耳分泌，左心耳內(nèi)的ANP濃度比心房腔高40倍，對(duì)水鈉代謝調(diào)節(jié)具有重要影響；（3）參與電生理活動(dòng)：是Bachmann束、Marshall韌帶等交匯處，且有豐富的交感、迷走神經(jīng)分布，參與維持正常的電生理活動(dòng)。已有研究顯示鉗夾或切除左心耳短期內(nèi)即可導(dǎo)致左心房擴(kuò)大、壓力增高。如果封堵術(shù)后遠(yuǎn)期左心房明顯擴(kuò)大，不僅可導(dǎo)致心功能惡化和心律失常，還會(huì)增加心房?jī)?nèi)血栓形成致栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。左心房擴(kuò)大是心房血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這也是瓣膜性房顫患者僅有60%左右的心房血栓源自左心耳的重要原因。North近期對(duì)20項(xiàng)研究（13項(xiàng)經(jīng)皮封堵左心耳，7項(xiàng)外科處理左心耳）進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)：對(duì)于無(wú)長(zhǎng)期抗凝禁忌的患者而言，盡管低等級(jí)的證據(jù)支持使用Watchman封堵器封堵左心耳可能不劣于抗凝治療，但它的手術(shù)并發(fā)癥較高；外科手術(shù)處理左心耳盡管安全，但較抗凝治療并無(wú)優(yōu)勢(shì)；絕大多數(shù)患者封堵術(shù)后仍需不同時(shí)間的抗凝治療，故仍缺乏真正合并抗凝禁忌患者的研究資料。因此，需要更長(zhǎng)時(shí)間和更多病例的觀察以確定左心耳封堵術(shù)的最佳適應(yīng)證及遠(yuǎn)期副作用。

3 左心耳封堵術(shù)適應(yīng)證的掌握

對(duì)于房顫相關(guān)的缺血性卒中，口服抗凝藥、導(dǎo)管消融與左心耳封堵之間存在此消彼長(zhǎng)的關(guān)系。相較于永久性植入異物且只針對(duì)左心耳血栓的封堵術(shù)，根治性的房顫導(dǎo)管消融術(shù)即使可能需要反復(fù)施行，仍然具有毋庸置疑的優(yōu)越性；各種口服抗凝藥更是預(yù)防缺血性卒中的基礎(chǔ)措施。

因此，必須強(qiáng)調(diào)，目前的左心耳封堵適應(yīng)證要求CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分、且有口服抗凝藥的禁忌癥或副作用的患者。必須指出，近年經(jīng)皮左心耳封堵之所以在某些國(guó)家或地區(qū)得以迅速普及，一個(gè)重要的原因是先心病臨床病例逐漸減少，使得部分從事先心病介入的醫(yī)生成為開(kāi)展左心耳封堵最積極的群體之一，這在以德國(guó)為首的部分歐洲國(guó)家尤其突出。然而，我們確實(shí)已經(jīng)看到相當(dāng)多的超適應(yīng)證濫用封堵器的病例。做為我國(guó)首位成功實(shí)施左心耳封堵的同時(shí)具有數(shù)千例房顫導(dǎo)管消融經(jīng)驗(yàn)的心律失常?？漆t(yī)生，筆者認(rèn)為左心耳封堵對(duì)于存在長(zhǎng)期抗凝禁忌而具有卒中高危因素的患者確有價(jià)值，尤其是一些高齡、反復(fù)卒中也不能口服抗凝藥的患者[6,7]，但必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，基于醫(yī)學(xué)倫理道德，對(duì)此類永久性植入器械潛在的負(fù)面效應(yīng)保持警惕是合理且必須的，而不承認(rèn)這些潛在風(fēng)險(xiǎn)的一方，必須拿出翔實(shí)可信的證據(jù)。

[1] Melduni RM, Schaff HV, Lee HC, et al. Impact of Left Atrial Appendage Closure During Cardiac Surgery on the Occurrence of Early Postoperative Atrial F ibrillation, Stroke, and Mortality: A Propensity Score Matched Analysis of 10, 633 Patients. Circulation, 2017, 135: 366-378.

[2] Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet, 2009, 374: 534-542.

[3] Holmes DR Jr, Kar S, Price MJ, et al. Prospective randomized evaluation of the Watchman Left Atrial Appendage Closure device in patients with atrial fibrillation versus long-term warfarin therapy: the PREVAIL trial. J Am Coll Cardiol, 2014, 64: 1-12.

[4] Holmes DR Jr, Doshi SK, Kar S, et al. Left Atrial Appendage Closure as an Alternative to Warfarin for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: A Patient-Level Meta-Analysis. J Am Coll Cardiol, 2015, 65: 2614-2623.

[5] Reddy VY , Gibson DN , Kar S ,et al. Post-Approval U.S. Experience With Left Atrial Appendage Closure for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2017, 69: 253-261.

[6] 姚焰, 吳靈敏, 候炳波, 等. 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)在心房顫動(dòng)腦卒中高?；颊邞?yīng)用初步經(jīng)驗(yàn)三例. 中華心律失常學(xué)雜志, 2013, 17: 154-155.

[7] 姚焰. 心房顫動(dòng)缺血性卒中高?；颊叩淖笮亩舛滦g(shù)研究進(jìn)展. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2013, 28: 321-322.

2017-03-19）

（編輯；曹洪紅）

100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心律失常中心

姚焰 主任醫(yī)師 博士 主要從事心律失常的臨床和科研工作 Email: ianyao@263.net.cn

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1000-3614（2017）05-0419 -02

10.3969/j.issn.1000-3614.2017. 05.002