加強(qiáng)對冠狀動脈微血管疾病的研究

張運(yùn)

述評

加強(qiáng)對冠狀動脈微血管疾病的研究

張運(yùn)

長期以來，臨床心臟病學(xué)界對于冠心病的認(rèn)識僅局限于心外膜下冠狀動脈的結(jié)構(gòu)和功能異常，但選擇性冠狀動脈造影只能顯示內(nèi)徑>500 μm的血流傳輸動脈而不能顯示內(nèi)徑<500 μm的冠狀前小動脈和小動脈，后者構(gòu)成了冠狀動脈的微循環(huán)且其血管數(shù)量占到了整個(gè)冠狀動脈樹的95%。因此，僅以心外膜下冠狀動脈的異常來解釋整個(gè)冠狀動脈循環(huán)的疾病，顯然是“只見樹木不見森林”。 1967年，Likoff等[1]首先報(bào)道了一組冠狀動脈造影正常的冠心病患者的臨床表現(xiàn)，1973年，Kemp等[2]將此病命名為“X綜合征”，但在此后的40年中，關(guān)于冠狀動脈微血管疾病（CMVD）的文獻(xiàn)僅限于學(xué)術(shù)討論[3]，直到2013年，歐洲心臟病學(xué)會正式將此病命名為微血管功能異常并作為冠心病的一種類型，列入穩(wěn)定性冠狀動脈疾病治療指南[4]。

1 CMVD的臨床意義

CMVD的發(fā)病率和預(yù)后意義一直未明。近年的研究發(fā)現(xiàn)，在具有胸痛癥狀但冠狀動脈造影顯示非阻塞性病變的患者中，CMVD的發(fā)生率約為45%～60%。2012年一項(xiàng)大樣本隨訪研究顯示，無論男性或女性，冠狀動脈造影顯示正常和非阻塞性冠狀動脈病變患者的主要心血管事件和全因死亡率顯著高于對照人群[5]，推測CMVD可能是導(dǎo)致這些患者不良預(yù)后的重要原因。近年研究還顯示，以正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)測量的冠狀動脈血流儲備（CFR）<2作為判定標(biāo)準(zhǔn)， CMVD的發(fā)生率男性為51%，女性為54%, 且CFR<2是不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素[6]。這些研究喚起了臨床醫(yī)師對于CMVD的高度重視，正確認(rèn)識、診斷和處理CMVD具有十分重要的臨床意義。

2 CMVD的專家共識

本期《中國循環(huán)雜志》發(fā)表了由中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會組織基礎(chǔ)研究學(xué)組、介入心臟病學(xué)組、女性心臟健康學(xué)組以及動脈粥樣硬化和冠心病學(xué)組的專家共同編寫的“冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識”[7]，與CMVD領(lǐng)域中的國內(nèi)外文獻(xiàn)相比，該共識具有以下特點(diǎn)：（1）這是國內(nèi)外第一個(gè)關(guān)于CMVD的專家共識，由于缺乏相似文獻(xiàn)，編寫組專家投入了大量的精力，并經(jīng)過中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會主要資深專家的審閱和修改，因此具有高度的創(chuàng)新性和廣泛的共識性；（2）編寫組在廣泛收集文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，認(rèn)真梳理了CMVD的基本理論和概念，并基于研究證據(jù)和我國國情，總結(jié)出CMVD的臨床表現(xiàn)、診斷技術(shù)和治療方法，尤為重要的是，編寫組首次提出了CMVD診斷和治療的六個(gè)專家建議，具有重要的臨床參考價(jià)值；（3）編寫組在分析研究證據(jù)時(shí)，高度重視我國專家在國際上發(fā)表的研究文獻(xiàn)，從而使該共識具有較強(qiáng)的中國特色；（4）編寫組經(jīng)過認(rèn)真討論，提出了與國外專家不同的CMVD臨床分型，使之具有更強(qiáng)的科學(xué)性和實(shí)用性。

3 CMVD的科學(xué)問題

雖然CMVD的基礎(chǔ)和臨床研究已歷時(shí)44年，但在這一領(lǐng)域中仍存在著下列重大的科學(xué)問題：

3.1 發(fā)病機(jī)制不清：由于CMVD的臨床表型十分復(fù)雜，目前已經(jīng)提出了CMVD的多種發(fā)病機(jī)制，包括內(nèi)皮細(xì)胞依賴性和非依賴性血管舒張異常、微血管痙攣、微血管栓塞、血管外壓迫等，但在CMVD的不同類型和不同病程，發(fā)病機(jī)制有何不同？影響這些機(jī)制的關(guān)鍵分子和網(wǎng)絡(luò)是什么？干預(yù)這些機(jī)制是否改善患者的癥狀和預(yù)后？為了闡明發(fā)病機(jī)制，需要模擬人類病變的動物模型，但迄今尚無令人滿意的CMVD的動物模型。

3.2 臨床表型復(fù)雜：早期文獻(xiàn)將冠狀動脈造影無明顯異常的胸痛患者均統(tǒng)而歸之于X綜合征。隨著臨床研究的深入和診斷技術(shù)的進(jìn)步，CMVD的臨床分型逐漸細(xì)化，目前國外學(xué)者將CMVD劃分為四大類：（1）不合并阻塞性冠狀動脈疾病和心肌病的CMVD；（2）合并心肌病的CMVD；（3）合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD；（4）醫(yī)源性CMVD。中國專家共識認(rèn)為，雖然在某些心肌病和瓣膜病的患者中存在著CMVD的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，但這些疾病的病因各自不同，CMVD與這些疾病的預(yù)后關(guān)系尚不明了，且缺乏針對這些CMVD的治療方法，因此建議將此種類型稱為 “其他類型的CMVD”。此外，冠狀動脈介入治療和旁路移植術(shù)后的CMVD應(yīng)歸于合并阻塞性冠脈疾病的冠狀動脈微血管病變。因此，中國專家共識建議將CMVD分為三大類：（1）不合并阻塞性冠狀脈疾病的CMVD；（2）合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD；（3）其他類型的CMVD。合理的臨床分型有助于發(fā)病機(jī)制的闡明、診斷標(biāo)準(zhǔn)的確立、治療方法的選擇以及疾病預(yù)后的判斷，如何建立更加合理的CMVD臨床分型尚有待于深入研究。

3.3 診斷技術(shù)受限：由于冠狀動脈微血管的直徑小于現(xiàn)有影像學(xué)技術(shù)的分辨力，臨床醫(yī)師無法觀察到這些血管的形態(tài)學(xué)，因此CMVD的實(shí)驗(yàn)室診斷主要依據(jù)冠狀動脈微血管的功能測定，即在使用血管活性藥物后，冠狀動脈微血管異常舒縮所導(dǎo)致的影像學(xué)測量指標(biāo)的改變。目前國外可供使用的血管活性藥物較多，但結(jié)合國情，中國專家共識僅推薦了腺苷、雙嘧達(dá)莫和乙酰膽堿，這些藥物都曾經(jīng)在我國生產(chǎn)和銷售，但由于長期缺乏銷量，大部分藥物已撤出市場。然而，這些藥物對于CMVD的診斷不可或缺，因此我們呼吁，有關(guān)廠家應(yīng)盡快恢復(fù)這些藥物的生產(chǎn)和銷售，以造福于廣大患者。此外，CMVD的無創(chuàng)性影像技術(shù)主要是經(jīng)胸多普勒超聲和PET，超聲技術(shù)簡便、安全、價(jià)廉，但只能檢測冠狀動脈左前降支的血流，PET技術(shù)較為準(zhǔn)確，但操作復(fù)雜、造價(jià)較高。CMVD的有創(chuàng)性影像技術(shù)主要是溫度稀釋法和多普勒導(dǎo)絲，這些技術(shù)具有操作風(fēng)險(xiǎn)、造價(jià)較高。因此，CMVD的診斷領(lǐng)域中挑戰(zhàn)甚多，仍需要大量的研究工作，以研制出安全、高效、價(jià)廉的診斷技術(shù)。

3.4 長期療效不明：由于冠狀動脈微血管的結(jié)構(gòu)和功能不同于心外膜下冠狀動脈，治療冠心病的傳統(tǒng)有效藥物不能外推至CMVD。事實(shí)上，可有效緩解冠心病心絞痛癥狀的硝酸酯類藥物對于微血管性心絞痛療效甚微。目前，雖然文獻(xiàn)中已報(bào)告了多種可改善CMVD的藥物，但這些研究的觀察終點(diǎn)均基于冠狀動脈微血管的功能測定而非心血管事件，因此這些藥物能否改善CMVD患者的長期預(yù)后尚無結(jié)論。盡管如此，中國專家共識基于已有的研究證據(jù)，對于CMVD的生活方式和藥物治療做了初步推薦，同時(shí)指出了這些研究證據(jù)的不足?？筛纳艭MVD中間終點(diǎn)的藥物的相對療效以及可減少CMVD心血管事件的有效藥物仍有待于今后大樣本、多中心的隨機(jī)臨床研究的結(jié)果加以驗(yàn)證。此外，旨在發(fā)現(xiàn)CMVD治療新靶點(diǎn)和新藥物的基礎(chǔ)研究亦需加強(qiáng)。

“欲窮千里目，更上一層樓”，CMVD臨床意義重大，但研究空白尚多。我們希望廣大心血管病醫(yī)師在冠心病診治的臨床實(shí)踐中，將關(guān)注的視野從心外膜下的冠狀動脈擴(kuò)展到全冠狀動脈系統(tǒng)，重視和加強(qiáng)對CMVD的研究。同時(shí)我們希望，中國專家共識的發(fā)表能對CMVD領(lǐng)域的研究起到重要的推動作用。

[1] Likoff W, Segal BL, Kasparian H. Paradox of normal selective coronary arteriograms in patients considered to have unmistakable coronary heart disease. N Engl J Med, 1967, 276: 1063-1066.

[2] Kemp HG. Left ventricular function in patients with the anginal syndromeand normal coronary arteriograms. Am J Cardiol, 1973, 32: 375-376.

[3] 張運(yùn). X綜合征. 國外醫(yī)學(xué)心血管疾病分冊, 1994, 21: 131-133.

[4] Task Force Members, Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2013, 34: 2949-3003.

[5] Jespersen L, Hvelplund A, Abildstr?m SZ, et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J, 2012, 33: 734-744.

[6] Murthy VL, Naya M, Taqueti VR, et al. Effects of sex on coronary microvascular dysfunction and cardiac outcomes. Circulation, 2014, 129: 2518-2527.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會基礎(chǔ)研究學(xué)組, 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組, 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會女性心臟健康學(xué)組, 等. 冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識. 中國循環(huán)雜志, 2017, 32: 421-430.

2017-03-01）

（編輯：寧田海）

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1000-3614(2017）05-0417-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.05.001