轉(zhuǎn)移性腎癌中免疫治療的研究進(jìn)展

曹達(dá)龍 綜述，葉定偉 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

轉(zhuǎn)移性腎癌中免疫治療的研究進(jìn)展

曹達(dá)龍 綜述，葉定偉 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

腎癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤。然而，約25%的腎癌在確診時(shí)已是晚期，另有1/3的局限性腎癌在手術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。近年來，免疫治療在轉(zhuǎn)移性腎癌治療中已取得重大進(jìn)展，尤其是一些免疫治療藥物(如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤疫苗等)已被證實(shí)能改善晚期腎癌患者的預(yù)后。該研究將綜述免疫治療在晚期轉(zhuǎn)移性腎癌中的應(yīng)用和研究進(jìn)展。

轉(zhuǎn)移性腎癌；免疫治療；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；腫瘤疫苗

根據(jù)2016年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，腎細(xì)胞癌已成為歐美國(guó)家男性中第7位和女性中第10位的常見惡性腫瘤［1］。腎細(xì)胞癌占所有惡性腫瘤的3%，全球范圍內(nèi)每年因腎癌死亡的患者約14萬人，新確診的患者約35萬人［2］。在過去的20年中，腎癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率增加了2%左右［3］。在中國(guó)，腎癌的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)［4］。腎癌的發(fā)病率在男女中的比例約為1.5∶1，發(fā)病的高峰年齡為60～70歲。值得注意的是，約25%的腎癌在確診時(shí)已是晚期，同時(shí)1/3的局限型腎癌在手術(shù)后又可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［5］。

然而，進(jìn)展/轉(zhuǎn)移性腎癌的中位生存期只有13個(gè)月［5］。盡管近年來酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用改善了進(jìn)展/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的預(yù)后，但是其預(yù)后仍然較差［6-8］。因此，對(duì)于進(jìn)展/轉(zhuǎn)移性腎癌急需更有效的治療方法。腎癌被認(rèn)為是一種免疫原性的腫瘤，特點(diǎn)是腎癌周圍浸潤(rùn)著大量的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)和巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞，其主要通過DC的變異和CD8+T細(xì)胞的無能逃避免疫監(jiān)視和干擾免疫系統(tǒng)發(fā)揮有效的抗腫瘤效應(yīng)［9］。各種免疫治療方法在對(duì)腎癌與免疫系統(tǒng)的深入認(rèn)識(shí)上不斷涌現(xiàn)。例如，2005年細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)和干擾素α(interferon-α，IFN-α)被用于轉(zhuǎn)移性腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。重要的是，近年來免疫通路中免疫檢查點(diǎn)抑制劑(如抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體)的發(fā)現(xiàn)為進(jìn)展/轉(zhuǎn)移性腎癌的治療帶來了重大突破。

1 細(xì)胞因子在晚期轉(zhuǎn)移性腎癌中的應(yīng)用

細(xì)胞因子是一類具有生物活性的由細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)的統(tǒng)稱，可被分為IL、IFN、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、生長(zhǎng)因子和趨化性細(xì)胞因子等。由于多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)LAK細(xì)胞、TIL細(xì)胞、CIK細(xì)胞及IFN-γ均不能有效治療轉(zhuǎn)移性腎癌，因此各類腎癌診治指南均未推薦將這些方法用于治療轉(zhuǎn)移性腎癌。然而，大劑量IL-2治療轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的客觀反應(yīng)率可達(dá)15%。

IFN-α主要對(duì)低中危轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌有效，在臨床上不推薦用于非透明細(xì)胞腎癌中。2002年Motzer等［10］報(bào)道，單藥IFN-α治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的有效率為5%～15%，完全緩解(complete response，CR)率為3%，中位總生存期(overall survival，OS)為13個(gè)月。對(duì)于IL-2而言，F(xiàn)yfe等［11］報(bào)道在255例接受大劑量IL-2治療的腎癌患者中總的客觀反應(yīng)率(objective response rate，ORR)為14%，CR率和部分緩解(partial response，PR)率分別為5%和9%，中位響應(yīng)時(shí)間為19個(gè)月。在近期的另一項(xiàng)研究中，大劑量IL-2治療轉(zhuǎn)移性腎癌的無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為4.4個(gè)月，ORR為25%［12］。另外，IL-2和IFN-α聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效優(yōu)于單藥IL-2治療組，其ORR為18.6%，1年無復(fù)發(fā)生存率為20%，5年生存率可達(dá)8%［13］。Bukowski隨后亦報(bào)道［14］，聯(lián)合使用IL-2和IFN-α治療轉(zhuǎn)移性腎癌的總緩解率為20%左右，其中CR率為3%～5%。值得注意的是，大劑量IL-2治療轉(zhuǎn)移性腎癌的CR率為5%～7%，然而這些CR患者的中位腫瘤緩解時(shí)間已超過8年，其10年生存率可達(dá)60%［15］。以大劑量IL-2為基礎(chǔ)的細(xì)胞因子治療可使小部分腎癌患者獲得持久的CR或PR，IL-2因此也是目前被美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的可用于轉(zhuǎn)移性腎癌的細(xì)胞因子。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在轉(zhuǎn)移性腎癌中的應(yīng)用

2.1 抗PD-1抗體

納武單抗(nivolumab)是一種抗PD-1的單克隆抗體，通過阻斷PD-1與其配體PDL-1/2的結(jié)合從而恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，部分轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者在接受3個(gè)療程的納武單抗治療后獲得了長(zhǎng)達(dá)3年以上的PR，并最終達(dá)到CR［16-17］。在Ⅰb臨床試驗(yàn)中，納武單抗治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的ORR在低劑量組(1 mg/kg)和高劑量組(10 mg/ kg)中分別為24%和31%，中位PFS為7.3個(gè)月，3年總生存率為52%［18］。Motezer等［19］開展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，168例既往接受過一種以上抗血管生成藥物治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者隨機(jī)接受低劑量(0.3 mg/kg)、中劑量(2 mg/kg)和高劑量(10 mg/ kg)的納武單抗治療，3組的中位PFS分別為2.7、4.0和4.2個(gè)月，中位OS分別為18.2、25.5和24.7個(gè)月，ORR分別為20%、22%和20%。3～4級(jí)不良反應(yīng)在各個(gè)組中的比例分別為5%、17%和13%，最常見的不良反應(yīng)是乏力。更為重要的是，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，821例既往接受過治療的患者隨機(jī)分配到納武單抗治療組和依維莫司治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中位OS在納武單抗和依維莫司治療組中分別為25.0和19.6個(gè)月，ORR分別為25%和5%(P＜0.001)；在納武單抗治療組中，達(dá)到PR和CR的比例分別為24%和1%，而在依維莫司組中分別為5%和小于1%；同時(shí)發(fā)現(xiàn)納武單抗的療效與PD-L1的表達(dá)量無關(guān)，最常見的3～4級(jí)不良反應(yīng)是乏力、惡心和皮疹，未出現(xiàn)藥物相關(guān)的死亡［20］。目前，納武單抗已被美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)批準(zhǔn)用于腎癌的治療。

派姆單抗(pembrolizumab)是另一種抗PD-1的單克隆抗體。目前正在開展兩項(xiàng)Ⅱ期臨床研究以評(píng)價(jià)其在轉(zhuǎn)移性腎癌治療中的療效。其中一項(xiàng)研究主要評(píng)價(jià)派姆單抗單藥以及派姆單抗和IFN-α聯(lián)合用藥在轉(zhuǎn)移性腎癌中的療效(ClinicalTrials.gov，NCT02089685)，另一項(xiàng)研究則評(píng)價(jià)派姆單抗以及其聯(lián)合帕唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效差異(ClinicalTrials.gov，NCT02014636)。

2.2 抗PD-L1抗體

阿替珠單抗(atezolizumab)是一種抗PD-L1的單克隆抗體。在其Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，阿替珠單抗治療轉(zhuǎn)移性腎癌患者的ORR為15%，中位響應(yīng)時(shí)間為17個(gè)月，1年和2年的生存率分別為81%和58%［21］。近期的一項(xiàng)研究顯示，阿替珠單抗治療腎透明細(xì)胞癌的PFS和OS分別為5.6和28.9個(gè)月，ORR在Fuhrman分級(jí)高的和有肉瘤樣變的患者中分別為25%和33%，中位OS在既往接受和未接受TKI抑制劑治療的患者中分別為20.6和29.1個(gè)月，同時(shí)發(fā)現(xiàn)阿替珠單抗的療效與PD-L1的表達(dá)量呈正相關(guān)［22］。評(píng)價(jià)阿替珠單抗聯(lián)合貝伐單抗、阿替珠單抗和舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov，NCT01984242)和評(píng)價(jià)阿替珠單抗聯(lián)合貝伐單抗和舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov，NCT02420821)均在進(jìn)行中。

BMS-936559是另一種抗PD-L1抗體，其Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，17例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中有2例獲得客觀響應(yīng)(時(shí)間分別為4和17個(gè)月)，有7例獲得超過24周的疾病穩(wěn)定期。MSB-0010718C也是一種抗PD-L1抗體，關(guān)于它的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov，NCT02493751)正在進(jìn)行中。

2.3 抗CTLA-4抗體

伊匹單抗(ipilimumab)是一種抗CTLA-4抗體。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，61例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者被隨機(jī)分到高劑量和低劑量伊匹單抗用藥組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量和低劑量用藥組的ORR分別為12.5%和5%，以及既往對(duì)IL-2治療無效的患者也能從伊匹單抗治療中獲益，同時(shí)發(fā)現(xiàn)伊匹單抗的療效與藥物的不良反應(yīng)相關(guān)(發(fā)生和未發(fā)生3～4級(jí)自身免疫性毒性的患者的RR分別為30%和0%，P=0.000 7)［23］。

2.4 聯(lián)合用藥

在進(jìn)展性黑色素瘤中，與單一阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4比較，聯(lián)合阻斷PD-1/PD-L1和CTLA-4能夠進(jìn)一步提高患者的療效?；诖耍?014年ASCO年會(huì)上報(bào)道了一項(xiàng)評(píng)價(jià)聯(lián)合應(yīng)用納武單抗和伊匹單抗治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(CheckMate016)，患者隨機(jī)分配到納武單抗3 mg/kg+伊匹單抗1 mg/kg(N3/I1)和納武單抗1 mg/kg+伊匹單抗3 mg/kg(N1I3)治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，N3/I1和N1I3組的ORR分別為43%和48%，前組的中位響應(yīng)時(shí)間為31周，而后組的中位響應(yīng)時(shí)間還未達(dá)到?；谶@一臨床試驗(yàn)結(jié)果，一項(xiàng)評(píng)估納武單抗與伊匹單抗聯(lián)合治療對(duì)比舒尼替尼單藥治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的Ⅲ臨床試驗(yàn)正在開展中(CheckMate214；NCT02231749)。

血管新生和免疫抑制可能在腎細(xì)胞癌的發(fā)生中起到協(xié)同作用。2014年的ASCO會(huì)議上一篇摘要關(guān)于評(píng)估納武單抗聯(lián)合舒尼替尼或帕唑帕尼療效的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，ORR在聯(lián)合舒尼替尼治療組和聯(lián)合帕唑帕尼治療組中分別為52%和45%，在6周時(shí)的PR分別為41%和56%，24周時(shí)的PFS分別為78%和55%，然而因納武單抗聯(lián)合帕唑帕尼治療組出現(xiàn)了劑量限制性毒性而被停止。另一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了tremelimumab(一種抗CTLA-4單抗)聯(lián)合舒尼替尼在轉(zhuǎn)移性腎癌治療中的療效，其PR達(dá)到了43%，然而也出現(xiàn)了急性腎損傷等劑量限制性毒性［24］。

3 腫瘤疫苗

AGS-003是一種DC源性腫瘤疫苗。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，AGS-003聯(lián)合舒尼替尼治療晚期腎癌的中位PFS和OS分別為11.2和30.2個(gè)月［25］?；冖蚱谂R床試驗(yàn)的結(jié)果，目前正在開展一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov，NCT01582672)用于評(píng)價(jià)AGS-003聯(lián)合舒尼替尼和舒尼替尼單藥治療晚期腎癌的療效。

IMA901是另一種合成的含有10個(gè)腫瘤相關(guān)肽的腫瘤疫苗［26］。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，IMA901聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療轉(zhuǎn)移性腎癌獲得了較好的治療效果［27］。然而在Ⅲ期臨床研究中，轉(zhuǎn)移性腎癌的療效在IMA901聯(lián)合舒尼替尼治療組和舒尼替尼單藥治療組之間未見明顯的差異(HR=1.34，P=0.08)。盡管如此，一些新的研究正在評(píng)價(jià)聯(lián)合應(yīng)用腫瘤疫苗和抗PD-1/PD-L1抗體在實(shí)體瘤中的療效。

4 展望

未來的研究應(yīng)在動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中更加深入地探索影響抗腫瘤免疫反應(yīng)的因素，以進(jìn)一步提高免疫治療在腎癌中的療效。同時(shí)，應(yīng)尋找能有效預(yù)測(cè)免疫治療療效的分子標(biāo)志物，以及探索特異度更高、不良反應(yīng)更少的免疫治療策略用于晚期腎癌的治療。

［1］ SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer statistics,2016［J］. CA Cancer J Clin, 2016, 66(1): 7-30.

［2］ CAPITANIO U, MONTORSI F. Renal cancer［J］. Lancet,2016, 387(10021): 894-906.

［3］ LINDBLAD P. Epidemiology of renal cell carcinoma［J］.Scand J Surg, 2004, 93(2): 88-96.

［4］ 葉定偉, 張海梁. 中國(guó)腎癌診治現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)［J］. 中華泌尿外科雜志, 2014, 35(6): 401-405.

［5］ COHEN H T, MCGOVERN F J. Renal-cell carcinoma［J］.N Engl J Med, 2005, 353(23): 2477-2490.

［6］ MOTZER R J, HUTSON T E, TOMCZAK P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma［J］.N Engl J Med, 2007, 356(2): 115-124.

［7］ ESCUDIER B, EISEN T, STADLER W M, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma［J］. N Engl J Med, 2007, 356(2): 125-134.

［8］ RINI B I, ESCUDIER B, TOMCZAK P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial［J］.Lancet, 2011, 378(9807): 1931-1939.

［9］ NOESSNER E, BRECH D, MENDLER A N, et al.Intratumoral alterations of dendritic-cell differentiation and CD8(+) T-cell anergy are immune escape mechanisms of clear cell renal cell carcinoma［J］. Oncoimmunology, 2012, 1(8):1451-1453.

［10］ MOTZER R J, BACIK J, MURPHY B A, et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma［J］. J Clin Oncol,2002, 20(1): 289-296.

［11］ FYFE G, FISHER R I, ROSENBERG S A, et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy［J］. J Clin Oncol, 1995, 13(3): 688-696.

［12］ MCDERMOTT D F, CHENG S C, SIGNORETTI S, et al. The high-dose aldesleukin "select" trial: a trial to prospectively validate predictive models of response to treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma［J］. Clin Cancer Res,2015, 21(3): 561-568.

［13］ NEGRIER S, ESCUDIER B, LASSET C, et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a,or both in metastatic renal-cell carcinoma. Groupe Francais d'Immunotherapie［J］. N Engl J Med, 1998, 338(18)：1272-1278.

［14］ BUKOWSKI R M. Cytokine combinations: therapeutic use in patients with advanced renal cell carcinoma［J］. Semin Oncol, 2000, 27(2): 204-212.

［15］ LOPEZ H E, KIRCHNER H, ATZPODIEN J. Interleukin-2 based home therapy of metastatic renal cell carcinoma: risks and benefits in 215 consecutive single institution patients［J］. J Urol, 1996, 155(1): 19-25.

［16］ BRAHMER J R, DRAKE C G WOLLNER I, et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity,pharmacodynamics, and immunologic correlates［J］. J Clin Oncol, 2010, 28(19): 3167-3175.

［17］ LIPSON E J, SHARFMAN W H, DRAKE C G, et al. Durable cancer regression off-treatment and effective reinduction therapy with an anti-PD-1 antibody［J］. Clin Cancer Res,2013, 19(2): 462-468.

［18］ TOPALIAN S L, HODI F S, BRAHMER J R, et al. Safety,activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer［J］. N Engl J Med, 2012, 366(26): 2443-2454.

［19］ MOTZER R J, RINI B I, MCDERMOTT D F, et al. Nivolumab for metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase Ⅱ trial［J］. J Clin Oncol, 2015, 33(13): 1430-1437.

［20］ MOTZER R J, ESCUDIER B, MCDERMOTT D F, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma［J］. N Engl J Med, 2015, 373(19): 1803-1813.

［21］ BRAHMER J R, TYKODI S S, CHOW L Q, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer［J］. N Engl J Med，2012，366(26)：2455-2465.

［22］ MCDERMOTT D F, SOSMAN J A, SZNOL M, et al.Atezolizumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody,in metastatic renal cell carcinoma: long-term safety, clinical activity, and immune correlates from a phase Ⅰa study［J］.J Clin Oncol, 2016, 34(8): 833-842.

［23］ YANG J C, HUGHES M, KAMMULA U, et al. Ipilimumab(anti-CTLA4 antibody) causes regression of metastatic renal cell cancer associated with enteritis and hypophysitis［J］. J Immunother, 2007, 30(8): 825-830.

［24］ RINI B I, STEIN M, SHANNON P, et al. Phase 1 doseescalation trial of tremelimumab plus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma［J］. Cancer, 2011, 117(4):758-767.

［25］ AMIN A, DUDEK A Z, LOGAN T F, et al. Survival with AGS-003, an autologous dendritic cell-based immunotherapy, in combination with sunitinib in unfavorable risk patients with advanced renal cell carcinoma (RCC): phase 2 study results［J］. J Immunother Cancer, 2015, 3: 14.

［26］ RAUSCH S, KRUCK S, STENZL A, et al. IMA901 for metastatic renal cell carcinoma in the context of new approaches to immunotherapy［J］. Future Oncol, 2014,10(6): 937-948.

［27］ WALTER S, WEINSCHENK T, STENZL A, et al.Multipeptide immune response to cancer vaccine IMA901 after single-dose cyclophosphamide associates with longer patient survival［J］. Nat Med, 2012, 18(8): 1254-1261.

Advances in immunotherapy for metastatic renal cancer

CAO Dalong, YE Dingwei (Department of Urology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College,Fudan University, Shanghai 200032, China)

YE Dingwei E-mail: dwyeli@163.com

Renal cancer is one of the most common genitourinary carcers. However, 25% patients present with locally invasive or metastatic renal cancer at the time of diagnosis, and one third of patients who

resection of localized disease will have a recurrence or progression. Recently, immunotherapy for renal cancer has made signif i cant progress. Especially, some immunotherapeutic agents (such as immune checkpoint inhibitor, tumor vaccine) have been proved to improve the prognosis of patients with metastatic renal cancer. In this review, the effects of immunotherapeutic agents in the treatment of renal cancer were summarized.

Metastatic renal cancer; Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitor; Tumor vaccine

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.10.011

R737.11

A

1007-3639(2017)10-0829-04

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81302213)。

葉定偉 E-mail：dwyeli@163.com

2017-04-01

2017-08-15)