抗苗勒管激素與多囊卵巢綜合征生殖內(nèi)分泌的關(guān)系

周 密，丁 旭，黃艷紅

(空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心，陜西 西安 710032)

抗苗勒管激素與多囊卵巢綜合征生殖內(nèi)分泌的關(guān)系

周 密，丁 旭，黃艷紅

(空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心，陜西 西安 710032)

抗苗勒管激素(AMH)對卵泡形成起著抑制作用，其主要表達(dá)于次級、竇前和小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞。多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種常見的導(dǎo)致育齡期婦女不孕的內(nèi)分泌代謝異常性疾病。AMH與PCOS生殖內(nèi)分泌各個方面均有密切聯(lián)系。該文從AMH對激素的調(diào)控機制入手，綜述了AMH與PCOS患者生殖內(nèi)分泌的相關(guān)性，探討AMH作為潛在的生物標(biāo)志物運用于PCOS臨床診斷的可能性。

女性不孕；抗苗勒管激素；多囊卵巢綜合征；生殖內(nèi)分泌；診斷價值

抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)又稱為苗勒管抑制物(müllerian-inhibiting substance，MIS)，是轉(zhuǎn)換生長因子-轉(zhuǎn)家族的一員，對卵泡發(fā)育的啟動和選擇性生長發(fā)揮了非常重要的作用。近年來，對于AMH在女性生殖系統(tǒng)作用的研究日益增加，認(rèn)為AMH與女性生殖生理及生殖系統(tǒng)相關(guān)疾病的存在相關(guān)性，提示AMH在臨床上具有較高的應(yīng)用價值。多囊卵巢綜合征(polycysticovary syndrome，PCOS)是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，其發(fā)病率為5%～10%，占無排卵性不孕癥患者的30%～60%，以高雄激素血癥(多毛癥、痤瘡、脫發(fā))、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕、超聲下見卵巢呈多囊樣改變和胰島素抵抗為主要臨床特征。PCOS的發(fā)病機制是多因素疾病，與遺傳及環(huán)境因素有關(guān)，長期患病可增加肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病及妊娠相關(guān)合并癥的風(fēng)險。通過AMH的測定可對多囊卵巢綜合征患者進(jìn)行正確評估，制定理想的個體化治療方案，在一定程度上可提高妊娠率，降低并發(fā)癥等危險因素?，F(xiàn)對AMH與PCOS之間的生殖內(nèi)分泌關(guān)系進(jìn)行綜述，探討了AMH對PCOS的診斷及預(yù)測意義。

1AMH的概述

AMH由兩個相同的70kb亞基，通過二硫鍵連接組成的二聚糖蛋白，相對分子質(zhì)量為140×103，其編碼基因位于19號染色體的短臂上，即p13.2～p13.3，具有5個外顯子。AMH有Ⅰ 、Ⅱ和Ⅲ型三種受體，目前已明確的是，人類的AMH效應(yīng)主要通過其Ⅱ型受體——AMHR2發(fā)揮作用。在胚胎發(fā)育過程中，男性的AMH最初表達(dá)在8周胎兒睪丸支持細(xì)胞中，抑制苗勒氏管發(fā)育，形成發(fā)育正常的男性生殖管道[1]。對于女性而言，胚胎發(fā)育階段并不分泌AMH，直到妊娠32周后，正常女性胎兒卵巢卵泡才開始分泌AMH，在18至25歲時AMH水平最高，并隨著年齡增長逐漸下降(一般在36歲后AMH水平顯著下降)，直到絕經(jīng)期后血清中檢測不到AMH[2]。因此，在眾多卵巢儲備功能的評估指標(biāo)中，AMH是最早隨年齡增長發(fā)生改變的指標(biāo)，且不受月經(jīng)周期的影響，穩(wěn)定性強，可以敏感地評估年齡相關(guān)的生育能力下降。

Jeppesen等[3]利用免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)：AMH在始基卵泡中無表達(dá)，而初級卵泡的顆粒細(xì)胞能微量表達(dá)，在直徑小于4mm的小竇狀卵泡中表達(dá)最強，在直徑4～8mm的竇狀卵泡中表達(dá)逐漸降低,在直徑大于8mm的卵泡中幾乎無表達(dá)。由此說明，隨著小竇卵泡發(fā)育為優(yōu)勢卵泡，AMH表達(dá)逐漸減少，卵泡閉鎖或形成黃體后就完全不再表達(dá)，因而目前認(rèn)為卵巢顆粒細(xì)胞是人類AMH的唯一來源。在生育期的女性中，AMH是通過旁分泌途徑與鄰近的卵泡顆粒細(xì)胞膜表面的AMH受體結(jié)合，抑制原始卵泡的初始募集，減少原始卵泡的損耗，AMH可降低生長卵泡對FSH刺激的反應(yīng)性，抑制雌激素的合成，故來抑制優(yōu)勢卵泡的選擇[4-5]。因此，血清AMH水平能反應(yīng)卵泡池大小即卵泡數(shù)量，是預(yù)測卵巢儲備功能的一個可靠指標(biāo)。同時，在輔助生殖技術(shù)(ART)中，AMH也成為一種必要的工具來檢測卵巢儲備，不僅評估卵巢對控制性超排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)的反應(yīng)性，而且可以預(yù)測卵巢過度刺激征(ovarian hyper stimulation syndrome，OHSS)的風(fēng)險。對于診斷PCOS，使用血清AMH水平測定卵巢儲備已逐漸取代超聲下監(jiān)測小竇狀卵泡數(shù)量(AFC)，且預(yù)測妊娠結(jié)局的作用明顯優(yōu)于FSH[6]。此外，AMH是非常敏感的卵巢顆粒細(xì)胞瘤腫瘤標(biāo)志物，在監(jiān)測腫瘤體積大小與腫瘤再次復(fù)發(fā)中也有著重要的作用[7]。因此，AMH在卵巢生理中具有重要作用，在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域方面也意義非凡。

2 AMH與PCOS患者生殖內(nèi)分泌的關(guān)系

近年來大量研究證實，PCOS患者血清AMH水平較正常女性高出2～3倍，這不僅僅是因為PCOS患者竇卵泡數(shù)量增多，更重要的原因是每個卵泡生成會增加顆粒細(xì)胞的數(shù)量，故血清AMH表達(dá)量也隨之升高[8-9]。有研究顯示無排卵PCOS患者單個卵泡的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生AMH的量是正常卵巢女性的75倍，排卵型PCOS患者是正常卵巢女性的20倍[1]。由于PCOS無排卵的首要原因是竇前卵泡數(shù)量增加、卵泡選擇減弱和無優(yōu)勢卵泡的產(chǎn)生，提示卵巢內(nèi)出現(xiàn)早期卵泡的生長發(fā)育失調(diào)。因此，AMH水平與PCOS異常發(fā)育的過多過小卵泡密切相關(guān)。

2.1 AMH與PCOS患者體重的關(guān)系

肥胖是PCOS發(fā)病的重要因素，肥胖會導(dǎo)致和加重HPO軸功能紊亂和胰島素抵抗、高胰島素血癥。高胰島素與LH協(xié)同作用，增加泡膜細(xì)胞雄激素的生成；低生長激素狀態(tài)又抑制了肥胖者脂肪溶解，更加重了肥胖。目前對AMH與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的關(guān)系存在很大爭議。Al-Jefout等[10]認(rèn)為肥胖可能對促性腺激素的釋放有抑制作用，從而抑制LH和卵泡發(fā)展，導(dǎo)致AMH水平增高，并且減肥成功者AMH水平下降更明顯。從而提示PCOS患者的血清AMH水平與BMI呈明顯正相關(guān)。Kim等[11]最新報道通過測定46名肥胖的PCOS女性和43名肥胖的非PCOS女性血清AMH水平，發(fā)現(xiàn)肥胖PCOS女性AMH水平明顯高于肥胖非PCOS女性。由此看來，AMH對診斷肥胖的PCOS女性是一個有用的生物標(biāo)志物。但是，Cui等[9]根據(jù)PCOS患者的橫斷面研究顯示：AMH水平與BMI呈負(fù)相關(guān)。而Cengiz等[12]研究顯示兩者之間并無相關(guān)性。Rashidi等[13]的研究則認(rèn)為年齡對AMH的影響比BMI更大。因此，需要更多的研究數(shù)據(jù)，嚴(yán)格控制體重指數(shù)及排除其他干擾因素，進(jìn)一步探索AMH與BMI之間的相互作用。

2.2 AMH與PCOS患者雄激素的關(guān)系

女性體內(nèi)雄激素主要由卵巢和腎上腺合成，所產(chǎn)生的雄激素主要有雄烯二酮(A2)、睪酮(T)、脫氫表雄酮(DHEA)和硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)。卵巢源性雄激素主要是由卵巢卵泡膜細(xì)胞合成。膽固醇在細(xì)胞色素P450酶的作用下轉(zhuǎn)化為T和A2，卵泡膜間質(zhì)細(xì)胞合成少量脫氫表雄酮。雄激素是FSH誘導(dǎo)的芳香化反應(yīng)的底物，當(dāng)濃度低時能增強芳香化酶活性，濃度高時則促進(jìn)雄激素轉(zhuǎn)化為活性更強的雙氫睪酮(DHT)，與皮膚受體結(jié)合后形成多毛、痤瘡等典型的PCOS體征，并抑制芳香化酶活性和FSH誘導(dǎo)的LH受體生成。多囊卵巢綜合征最顯著的內(nèi)分泌特征即高雄激素血癥，占PCOS患者的50%。Leader 等[14]研究認(rèn)為AMH能抑制PCOS患者卵泡顆粒細(xì)胞芳香化酶mRNA的表達(dá)，雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的量減少，使卵泡局部的雄激素水平升高。因此，Jacob等[15]的最新研究證明PCOS合并高雄激素血癥婦女比PCOS雄激素水平正常婦女的血清AMH濃度高，且血清AMH和雄激素水平呈正相關(guān)。此外， De Leo等[16]的研究提供了一個可能的遺傳學(xué)解釋機制，試圖解釋AMH和雄激素水平之間的聯(lián)系，其發(fā)現(xiàn)AMH的關(guān)聯(lián)基因Ile(49)Ser多態(tài)性和雄激素水平與PCOS女性有相關(guān)性，這也證實AMH可影響FSH芳香化酶活動。由此看來，雄激素可促進(jìn)卵泡募集并分泌大量的AMH，AMH又進(jìn)一步抑制卵泡的生長發(fā)育，導(dǎo)致卵巢呈多囊樣改變，最終導(dǎo)致PCOS患者排卵障礙的發(fā)生。

2.3 AMH與PCOS患者雌激素的關(guān)系

足量的雌激素對于維持卵泡的繼續(xù)發(fā)育、避免卵泡閉鎖是必不可少的。Pierre等[17]有關(guān)顆粒細(xì)胞功能的研究顯示，PCOS患者顆粒細(xì)胞對FSH反應(yīng)產(chǎn)生雌二醇的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常婦女，但由于PCOS患者長期持續(xù)的單一雌激素刺激，對垂體產(chǎn)生負(fù)反饋作用引起垂體分泌的FSH相對于LH來說是減少的。同樣，PCOS患者卵泡膜細(xì)胞對LH的敏感性也增加。低FSH高LH的直接后果是雄激素生成過多，使得雌激素呈相對低水平。有文獻(xiàn)報道AMH可通過抑制顆粒細(xì)胞芳香化酶啟動子Ⅱ的活性，進(jìn)而抑制E2合成和分泌，導(dǎo)致PCOS患者E2趨于正常或低于正常水平[18]。這支持了一些學(xué)者提的出PCOS患者血清AMH水平與E2水平呈負(fù)相關(guān)的觀點[19-20]。同時，也說明了PCOS患者正常的優(yōu)勢卵泡選擇受阻，卵泡發(fā)育停滯在小竇狀卵泡階段。

2.4 AMH與PCOS患者黃體生成素的關(guān)系

黃體生成素(LH)主要是通過cAMP-蛋白激酶A(PKA)途徑增強卵泡膜細(xì)胞的甾體激素合成。PCOS患者除了LH分泌幅度升高外，分泌頻率也增加。LH水平的升高和LH/FSH比值的異常升高會誘使卵泡膜細(xì)胞活性增強，從而導(dǎo)致卵泡細(xì)胞合成雄激素增多，竇卵泡募集亢進(jìn)，最終卵泡成熟障礙和閉鎖。近年來有許多研究提出，AMH與LH呈正相關(guān)[21]。Pierre等[17]研究表明LH能促進(jìn)無排卵PCOS患者AMH的mRNA的表達(dá)。Rashidi等[13]研究認(rèn)為PCOS患者LH的升高可使17的S羥孕酮和雄烯二酮水平增加20倍。因此，LH還對雄激素刺激顆粒細(xì)胞產(chǎn)生AMH可能發(fā)揮協(xié)同作用。

2.5 AMH與PCOS患者促卵泡生成素的關(guān)系

在女性正常生理周期，當(dāng)卵泡成熟和達(dá)到直徑6mm后，進(jìn)入FSH的增長階段，導(dǎo)致卵泡選擇和排卵。促卵泡生成素(FSH)水平相對下降會導(dǎo)致顆粒細(xì)胞功能失調(diào)。顆粒細(xì)胞功能失調(diào)主要表現(xiàn)為芳香化酶活性降低和FSH受體減少。一方面雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化減少，另一反面FSH刺激顆粒細(xì)胞合成雌激素作用減弱，兩者的協(xié)同作用導(dǎo)致雌激素水平下降。Jeppesen等[3]認(rèn)為AMH和FSH都是通過P450芳香化酶CYP19基因發(fā)揮作用，F(xiàn)SH起激活作用，而AMH起到抑制作用。提示AMH和FSH之間呈負(fù)相關(guān)。目前大多數(shù)臨床試驗研究也支持上述觀點[9,19,22]。然而也有AMH和FSH之間無相關(guān)性的報道[23]。這可能與受選對象和樣本量有關(guān)，還需要更多的基礎(chǔ)實驗進(jìn)行進(jìn)一步研究。

2.6 AMH與PCOS患者胰島素抵抗的關(guān)系

在PCOS的發(fā)病機制中，胰島素抵抗(IR)和高胰島素血癥是慢性高雄激素性不排卵女性的重要特征。目前關(guān)于AMH與IR的關(guān)系仍存在較大的爭議。多數(shù)研究認(rèn)為，AMH水平與IR呈正相關(guān)[12,17]。Wiweko等[24]研究證明用胰島素增敏劑和二甲雙胍治療PCOS患者，能夠有效的降低胰島素水平，同時可降低PCOS患者血清中AMH濃度。但 Pinola等[25]認(rèn)為AMH水平與IR呈負(fù)相關(guān)或無相關(guān)性。兩者之間存在差異可能由于PCOS患者具有高度異質(zhì)性，不同地區(qū)、種族PCOS患者的內(nèi)分泌、代謝水平和臨床表現(xiàn)都有不同。未來還需要更多的研究用來更全面的闡明兩者間基因水平的關(guān)系。

2.7其他內(nèi)分泌因素與AMH的關(guān)系

除此之外，其他因素也會影響血清中AMH的濃度，如吸煙、種族、遺傳變異、維生素D狀態(tài)、抗苗勒氏管受體的多態(tài)性[26-27]等。在同一年齡段，種族因素可能會影響AMH水平，非洲人、美國人、西班牙裔女性的AMH值相較白種人相比更低[27]。而遺傳因素引起AMH在PCOS患者中的超表達(dá)，遺傳基因(如ACVR1基因[16])的變異可能導(dǎo)致抗AMH分泌過度。

近幾年，關(guān)于維生素D缺乏對女性生殖系統(tǒng)的影響提出了新的討論[28]，健康女性血清維生素D含量要比PCOS患者的含量高，維生素D的補充可應(yīng)用于PCOS治療方案，以改善PCOS患者胰島素抵抗和不孕治療的結(jié)果。然而，對于PCOS患者，血清25-(OH)D與AMH水平是否存在明確的關(guān)聯(lián)性還需要深入的研究。

另外，PCOS的發(fā)病中很可能存在免疫學(xué)異常。2014年 Younis等[29]對PCOS患者的血清炎性因子水平進(jìn)行了相關(guān)性的研究，結(jié)果顯示：主要為血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6及TNF-α濃度升高。但關(guān)于CRP與AMH之間的關(guān)系未有報道。這些有待解決的問題為探索AMH與PCOS的病理學(xué)關(guān)系提供了新的思路。

3 AMH在PCOS患者診斷及預(yù)測治療效果中的應(yīng)用

結(jié)合AMH的作用機制和PCOS的病理生理學(xué)，對于AMH是否能夠參與PCOS診斷，有學(xué)者展開了廣泛的討論。目前，臨床上常用竇狀卵泡數(shù)(AFC：即直徑在2～9mm大小的卵泡)來評估卵巢儲備功能。Robertson等[30]研究表明血清AMH與卵巢AFC存在很好的正相關(guān)性，但由于AFC主觀計數(shù)偏差較大，為診療帶來不便。盡管如此，應(yīng)用AMH可以避免需要侵入性操作的超聲波檢查。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，AMH結(jié)合OA(稀發(fā)排卵或不排卵)和HA(高雄激素血癥)可以增加PCOS的診出率。2004年修訂Rotterdam標(biāo)準(zhǔn)定義了卵巢多囊形態(tài)(PCOM)(即直徑在2～9mm大小的卵泡數(shù)≥12個或至少一側(cè)卵巢體積≥10mL)，并將PCOM列為PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。在診斷PCOS時AMH水平是表述PCOM較好的代替物。此外， Homburg等[31]發(fā)現(xiàn)AMHgt;48pmol/L和LHgt;6IU/L對PCOS患者有82.6%的診斷率。

另外，血清AMH水平也與PCOS嚴(yán)重程度相關(guān)。Wiweko等[24]的最新研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者通過各種治療包括減肥、口服二甲雙胍和胰島素增敏劑、腹腔鏡卵巢打孔誘導(dǎo)排卵等，臨床癥狀改善后AMH水平也有所下降，這進(jìn)一步支持了AMH在PCOS中的重要角色。

在PCOS患者接受ART治療過程中發(fā)現(xiàn)，卵巢高反應(yīng)及OHSS的風(fēng)險高于非PCOS患者。OHSS是藥物促排卵過程中較常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重者將導(dǎo)致無法繼續(xù)妊娠甚至危及生命。Salmassi等[32]和Knez等[33]兩項研究均表明血清AMH可以作為預(yù)測OHSS發(fā)生的一項指標(biāo)。根據(jù)AMH水平能夠評估卵巢反應(yīng)性，從而制定個體化治療方案。對于AMH水平較高的超促排卵患者，給予合適的促性腺激素，可以減少OHSS的發(fā)生。

PCOS是女性中頻發(fā)內(nèi)分泌異常疾病，能夠引起卵泡發(fā)育障礙，導(dǎo)致不孕。而AMH對卵泡發(fā)育和募集起著抑制作用導(dǎo)致排卵停滯。再加上在PCOS患者中，可能存在雄激素過多癥及胰島素抵抗。因此，通過監(jiān)測血清AMH水平可以預(yù)測PCOS的嚴(yán)重程度(呈正相關(guān))，并根據(jù)血清AMH水平的變化判斷在PCOS患者臨床上的治療效果，能夠作為PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。但是關(guān)于PCOS患者的生殖內(nèi)分泌與AMH的相關(guān)性研究仍然存在著很多空白，在其敏感性及特異性方面可能存在著局限性，有待于進(jìn)一步的深入研究以判定AMH釋放作為單一PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

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[專業(yè)責(zé)任編輯： 呂淑蘭]

Relationshipbetweenanti-Müllerianhormoneandreproductiveendocrinologyofpatientswithpolycysticovarysyndrome

ZHOU Mi, DING Xu, HUANG Yan-hong

(ReproductiveMedicalCenter,DepartmentofObstetricsamp;Gynecology,XijingHospital,AirForceMilitaryMedicalUniversity,ShaanxiXi’an710032,China)

Anti-Müllerian hormone (AMH) plays a negative role in ovarian folliculogenesisis, and it is mainly secreted in granule cells of secondary follicles, preantral follicle and small sinus follicle. Polycystic ovarian syndrome (PCOS) is a common heterogeneous disorder causing infertility of reproductive-aged women. AMH is known to be closely associated with the level of reproductive endocrinology in PCOS. Based on the regulatory mechanism of AMH, this article reviewed the relationship between AMH and reproductive endocrinology in PCOS. It also explored the possibility of AMH as a potential biomarker in diagnosis of PCOS.

female infertility; anti-Müllerian hormone; polycystic ovary syndrome (PCOS); reproductive endocrinology; diagnostic value

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.11.060

R711.75

A

1673-5293(2017)11-1490-04

2017-06-14

周 密(1982—)，女，主治醫(yī)師，碩士研究生在讀，主要從事婦產(chǎn)科生殖內(nèi)分泌的研究；[并列第一作者]丁 旭(1987—)，女，助理研究員，博士，主要從事婦產(chǎn)科生殖內(nèi)分泌的研究。

黃艷紅，教授，主任醫(yī)師。