內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在精神疾病治療和麻醉覺(jué)醒的調(diào)控作用

王 楓，張 遐，2

（1.中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院麻醉科，陜西西安 710032；2.Institute of Mental Health Research，University of Ottawa，Ottawa K1Z7K4，Canada）

內(nèi)源性大麻素（endocannabinoids，eCB）系統(tǒng)廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮廣泛而復(fù)雜的調(diào)控作用，包括對(duì)痛覺(jué)、運(yùn)動(dòng)功能、情緒情感以及學(xué)習(xí)和記憶的調(diào)控。它可以構(gòu)成復(fù)雜的信號(hào)通路［1］，參與多種形式的突觸傳遞的調(diào)控［2-3］。eCB系統(tǒng)由eCB〔包括花生四烯酸乙醇胺（anandamide，AEA）和2-花生?；视停?-arachidonoylglycerol，2-AG）〕、大麻素受體1（cannabinoid receptor 1，CB1R）和CB2R、代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體等組成。其中，AEA是一種具有高親和力、低效能的CB1R激動(dòng)劑，也可以激活突觸后瞬時(shí)電壓受體陽(yáng)離子通道Ⅴ亞型1型受體（transient receptor potential cation channel subfamilyⅤmember 1，TRPⅤ1）誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-term depression,LTD）的產(chǎn)生。腦內(nèi)2-AG的含量是AEA的200倍［4］，與CB1R的親和力較低，但它除了可以激活CB1R外，還可以激活CB2R［5］。與經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)不同，eCB不是預(yù)先合成并儲(chǔ)存在突觸前膜的囊泡中，而是在突觸后膜“按需合成”（on-demand）［6］，當(dāng)突觸后細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加或磷脂酶Cβ活性增強(qiáng)時(shí)刺激合成2-AG，但對(duì)AEA合成機(jī)制目前尚未闡明。eCB合成后，逆行運(yùn)輸?shù)酵挥|前膜與突觸前膜CB1R結(jié)合，誘導(dǎo)去極化誘發(fā)的抑制性抑制（depolarization-induced suppression of inhibition，DSE）/去極化誘發(fā)的興奮性抑制（depolarization-induced suppression of excitation，DSI），通過(guò)調(diào)節(jié)突觸的可塑性，從而影響多種神經(jīng)活動(dòng)［6］。

CB1R是eCB系統(tǒng)的主要受體之一，與配體結(jié)合的主要作用是抑制突觸前膜多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，在焦慮、恐懼和應(yīng)激等相關(guān)腦區(qū)中都有廣泛的表達(dá)，包括海馬、前額葉皮質(zhì)、終紋床核、基底外側(cè)杏仁核、中央杏仁核和下丘腦等核團(tuán)［7］。已證實(shí)，CB1R在膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）陽(yáng)性的γ氨基丁酸（γ-aminobutynic acid，GABA）能中間神經(jīng)元中高表達(dá)，而在其他亞型，如鈣蛋白酶和小清蛋白陽(yáng)性中間神經(jīng)元中基本上不存在［8-9］。CB1R也表達(dá)于膽堿能、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能和去甲腎上腺素能系統(tǒng)，而eCB系統(tǒng)參與抑制這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放［10-11］；在皮質(zhì)的谷氨酸能神經(jīng)元中，CB1R表達(dá)水平更低［1，8］，但已被證明具有包括調(diào)控突觸傳遞和神經(jīng)元興奮性等重要功能［3，12-13］。在神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮非常重要的作用［7］。近年來(lái)的研究證明，星形膠質(zhì)細(xì)胞上也存在CB1R，但其含量遠(yuǎn)低于神經(jīng)元［14］。本實(shí)驗(yàn)室前期研究證實(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞上的CB1R在大麻成癮相關(guān)記憶形成［15］以及大麻引起的空間記憶功能損傷［16］中發(fā)揮重要作用。而CB2R僅在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，特別是在活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中，但是小膠質(zhì)細(xì)胞中是否有CB1R表達(dá)還有待進(jìn)一步的研究［17］。

1 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在焦慮治療中的作用

病理性焦慮是精神疾病的最常見(jiàn)的類型之一，人群患病率高達(dá)29%［18］。目前一線抗焦慮藥物中，選擇性5-HT/去甲腎上腺素能再攝取抑制劑起效慢且副作用較強(qiáng)；而快速起效的抗焦慮藥苯二氮卓艸類藥物則會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。多項(xiàng)研究顯示，eCB系統(tǒng)參與焦慮樣行為的調(diào)節(jié)：①低劑量大麻通過(guò)皮質(zhì)谷氨酸能神經(jīng)元上CB1R產(chǎn)生抗焦慮效應(yīng)［19］，而高劑量大麻則通過(guò)前腦GABA能神經(jīng)元上CB1R導(dǎo)致焦慮樣行為的產(chǎn)生［20］；②全腦敲除CB1R導(dǎo)致焦慮樣行為的增加［21］；③敲除2-AG合成酶會(huì)導(dǎo)致焦慮樣行為顯著增多［22］；④在海馬谷氨酸能神經(jīng)元中過(guò)表達(dá)2-AG水解酶也會(huì)導(dǎo)致焦慮樣行為的增多［23］，而藥物抑制其活性則產(chǎn)生抗焦慮作用［24］；⑤基因敲除或藥物抑制AEA水解酶〔即脂肪酸酰胺水解酶（fatty acid amidehydrolase，F(xiàn)AAH）〕能產(chǎn)生抗焦慮效應(yīng)［25-27］，且無(wú)大麻所產(chǎn)生的副作用。

研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是強(qiáng)迫游泳造成的急性應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮，還是長(zhǎng)期口服皮質(zhì)激素造成慢性應(yīng)激導(dǎo)致的焦慮，F(xiàn)AAH抑制劑PF3845都表現(xiàn)出快速且長(zhǎng)時(shí)程的抗焦慮效應(yīng)［28］。使用在體電生理技術(shù)記錄小鼠前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）-杏仁基底外側(cè)核（basolateral amygdale，BLA）錐體神經(jīng)元的場(chǎng)興奮性突觸后電位（field excitatory postsynaptic potential，fEPSC），腹腔內(nèi)注射 PF3845能減少PFC-BLA突觸fEPSC的振幅，誘導(dǎo)產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-term depression，LTD）［28］。CB1R拮抗劑AM281能阻斷此LTD的產(chǎn)生，使用N-甲基-D-天門冬氨酸2B型受體（N-methyl-D-aspartic acid 2B，NR2BR）以及α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor，AMPAR）內(nèi)吞的阻斷劑Ro25-6981和Tat-GluR2能阻斷PF3845誘導(dǎo)的PFC-BLA突觸的LTD。因此，以上結(jié)果說(shuō)明，PF3845引起的AEA含量上升是通過(guò)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞上的CB1R，引起神經(jīng)元的NR2BR激活以及AMPAR內(nèi)吞，進(jìn)而誘導(dǎo)產(chǎn)生LTD［28］。在膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic portein，GFAP）-CB1RWT，鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ（calcium-calmodulin dependent protein kinaseⅡ，CamKⅡ）-CB1R-WT以及CamKⅡ-CB1R-KO小鼠中，腹腔注射PF3845能減少PFC-BLA fEPSC的振幅、誘導(dǎo)產(chǎn)生LTD、發(fā)揮快速抗抑郁作用。然而PF3845在GFAP-CB1RKO小鼠中無(wú)法誘導(dǎo)產(chǎn)生LTD，其在急性應(yīng)激中的抗焦慮作用也隨之消失。FAAH抑制劑通過(guò)在BLA區(qū)誘導(dǎo)LTD發(fā)揮快速抗焦慮作用，并且此LTD是由星形膠質(zhì)細(xì)胞上的CB1R受體介導(dǎo)產(chǎn)生的［28］。

2 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在抑郁治療中的作用

約有30%的女性以及15%的男性在一生中都發(fā)生過(guò)抑郁這一情感障礙［29］。而目前針對(duì)抑郁癥的藥物比較局限，傳統(tǒng)的抗抑郁藥總體有效率低、起效慢（大概需要數(shù)周才能起效）。多項(xiàng)證據(jù)顯示，eCB可能具備潛在的抗抑郁效應(yīng)［30-32］：①逆轉(zhuǎn)急性及慢性應(yīng)激反應(yīng)；②產(chǎn)生包括神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性改變?cè)趦?nèi)的抗抑郁作用；③抑郁癥患者eCB水平較低；④歐洲及美國(guó)的臨床試驗(yàn)顯示，使用選擇性CB1R受體拮抗劑利莫那班（rimonabant）治療肥胖的副作用之一就是誘發(fā)抑郁。近年研究顯示，上調(diào)AEA能治療急性應(yīng)激引起的抑郁［31，33］。此外，雖然每天在應(yīng)激前注射2-AG水解酶（monoacylglycerol lipase，MAGL）抑制劑JZL184（8 mg·kg-1）能阻止抑郁行為的產(chǎn)生［34-35］，但JZL184不能逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁［35］，即不同劑量的MAGL抑制劑對(duì)于急慢性應(yīng)激可能產(chǎn)生抗抑郁和促抑郁的雙向效應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，在急性應(yīng)激狀態(tài)下，即強(qiáng)迫游泳前2 h給予MAGL抑制劑JZL184（5 mg·kg-1）能明顯對(duì)抗急性應(yīng)激所致的絕望行為，減少?gòu)?qiáng)迫游泳的不動(dòng)時(shí)間。然而，該劑量對(duì)處于慢性應(yīng)激狀態(tài)的小鼠并不產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)。腦片電生理和細(xì)胞特異性條件性CB1R敲除小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，JZL184上調(diào)突觸間隙2-AG含量，作用于海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1R，上調(diào)細(xì)胞間隙谷氨酸含量。谷氨酸作用于突觸后膜NR2B受體，介導(dǎo)AMPA受體內(nèi)吞，誘導(dǎo)產(chǎn)生LTD，對(duì)抗急性應(yīng)激引起的抑郁樣行為，有趣的是，高劑量JZL184（20 mg·kg-1）對(duì)于暴露于急性和慢性應(yīng)激的小鼠分別表現(xiàn)出促進(jìn)抑郁樣行為的產(chǎn)生和抗抑郁效應(yīng)。對(duì)于慢性應(yīng)激的小鼠，其抗抑郁效應(yīng)可能與GABA能神經(jīng)元CB1R被激活引起DSI效應(yīng)導(dǎo)致GABA能突觸去抑制有關(guān)［36］。

3 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)對(duì)全麻神經(jīng)環(huán)路的調(diào)節(jié)作用

研究發(fā)現(xiàn)，全麻藥物對(duì)同一神經(jīng)核團(tuán)的不同投射區(qū)域可能發(fā)揮著完全不同的作用，提示全麻藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控很可能是通過(guò)復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)的。因此，有研究者提出了神經(jīng)環(huán)路的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控學(xué)說(shuō)。但全麻藥物如何實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，依然是一個(gè)完全空白的領(lǐng)域。eCB作為一種逆行作用突觸的神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)興奮性突觸和抑制性突觸均有調(diào)節(jié)作用；而全麻藥物，尤其是吸入性麻醉藥，能夠引起興奮/抑制作用的雙向性改變。一項(xiàng)結(jié)合行為學(xué)、腦片電生理、化學(xué)遺傳學(xué)（designer receptor exclusively activated by designer drugs，DREADD）、免疫電鏡和腦電監(jiān)測(cè)等技術(shù)，基于6種模式動(dòng)物的研究證實(shí)，下丘腦背內(nèi)側(cè)核（dorsomedial hypothalamic nucleus，DMH）在eCB調(diào)節(jié)全麻后意識(shí)恢復(fù)中發(fā)揮著核心作用［37］。細(xì)胞特異性條件性CB1R敲除小鼠以及基于環(huán)化重組酶/loxP位點(diǎn)（cyclization recombination enzyme/lox sequences，Cre-loxp）技術(shù)的核團(tuán)特異性細(xì)胞特異性CB1R敲除小鼠進(jìn)一步證實(shí)，DMH興奮性突觸上的CB1R被激活后，可以同時(shí)興奮核團(tuán)內(nèi)的2種主要神經(jīng)元，即谷氨酸能和GABA能神經(jīng)元，并產(chǎn)生雙向投射路徑。其中，谷氨酸能神經(jīng)元主要投射到促覺(jué)醒的穹窿周圍區(qū)（perifornical area，Pef）；而GABA能神經(jīng)元?jiǎng)t投射至促睡眠的腹外側(cè)視前區(qū)（ventrolateral preoptic area，VLPO）。應(yīng)用DREADD技術(shù)選擇性阻斷其中任一投射，都能逆轉(zhuǎn)CB1R拮抗劑AM281所產(chǎn)生的促進(jìn)全麻后意識(shí)恢復(fù)的作用；而支配DMH的興奮性突觸則主要來(lái)自PFC內(nèi)的谷氨酸能神經(jīng)元，而非視交叉上核。由此繪制出的PFC-DMH-Pef/VLPO環(huán)路是調(diào)控麻醉后意識(shí)恢復(fù)的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路，而eCB系統(tǒng)對(duì)這一環(huán)路具有極為關(guān)鍵的調(diào)控作用［37］。

上述研究的科學(xué)意義是：①首次從神經(jīng)環(huán)路水平解析了麻醉覺(jué)醒的機(jī)制，對(duì)于未來(lái)利用同樣的方法來(lái)闡述麻醉藥物作用機(jī)制的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)，具有極為重要的意義；②部分地解答了睡眠-覺(jué)醒轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，興奮/抑制雙重神經(jīng)調(diào)控的平衡問(wèn)題；③該項(xiàng)研究繪制出eCB調(diào)控麻醉覺(jué)醒的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路，即PFCDMH-Pef/VLPO環(huán)路，對(duì)于人們揭示全麻藥物的作用機(jī)制，甚至于睡眠的機(jī)制都有非常重要的意義。

4 展望

eCB系統(tǒng)在進(jìn)化上高度保守，尤其是其Ⅰ型受體CB1R。CB1R是果蠅、斑馬魚(yú)、嚙齒類動(dòng)物、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物以及人類腦內(nèi)表達(dá)最為豐富的G蛋白偶聯(lián)受體，研究已證實(shí)，其在多種腦生理功能以及神經(jīng)精神疾病中都扮演著極為重要的角色。但由于其表達(dá)的細(xì)胞特異性、分布的核團(tuán)特異性以及可能存在的雌雄差異，eCB系統(tǒng)在大腦生理病理狀態(tài)下如何通過(guò)作用于不同神經(jīng)細(xì)胞中的CB1R、調(diào)控不同的神經(jīng)環(huán)路是一個(gè)亟待深入研究的問(wèn)題。

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