IgA腎病中關(guān)于細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

，

(1.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 大理 671000；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 710061)

[兒童健康研究]

IgA腎病中關(guān)于細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

馬丹萍1，黃燕萍2

(1.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南大理671000；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西西安710061)

IgA腎病(IgAN)是全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病之一，近年來在兒童中的患病率明顯升高，部分患兒最終發(fā)展為終末期腎病(ESRD)，對(duì)兒童的生活質(zhì)量及生命造成了嚴(yán)重威脅；由于其發(fā)病機(jī)理尚不明確，以及臨床表現(xiàn)的多樣性和預(yù)后的差異性，在臨床上尚無療效確切公認(rèn)的治療方法,藥物治療是常用的治療手段。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞生命活動(dòng)中的基本現(xiàn)象，是近年生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)。該文對(duì)IgAN中有關(guān)細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，指出對(duì)細(xì)胞凋亡的干預(yù)可能是一種對(duì)IgAN新的治療靶點(diǎn)。

IgA腎?。患?xì)胞凋亡；抑制凋亡；促進(jìn)凋亡

細(xì)胞凋亡(apoptosis)是1972年由英國(guó)生物學(xué)家Kerr等首次提出的概念，是由基因控制的單個(gè)細(xì)胞自我消亡過程，其對(duì)維持多細(xì)胞有機(jī)體的穩(wěn)態(tài)和組織器官的正常生理功能具有重要意義。IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是全球最常見的原發(fā)性腎小球疾病，是指以IgA或以IgA為主的免疫球蛋白彌漫沉積在腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢引起的一系列臨床癥狀及病理改變。在臨床上最常見的病理類型為系膜增殖性腎小球腎炎，系膜細(xì)胞增生是其主要的病理改變。Harrison(1988年)首先發(fā)現(xiàn)增殖性腎小球腎炎腎小球內(nèi)細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，其認(rèn)為適度凋亡可使細(xì)胞增殖過多的腎小球恢復(fù)正常，凋亡指數(shù)是評(píng)估IgAN預(yù)后的重要標(biāo)志物[1]，但對(duì)IgAN的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

1 IgA腎病與血管緊張素Ⅱ受體

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem，RAS)對(duì)腎臟具有重要的調(diào)節(jié)作用，而血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)是RAS的主要效應(yīng)因子，也是腎臟的主要生物活性物質(zhì)。腎臟球旁細(xì)胞產(chǎn)生腎素，作用于肝分泌的血管緊張素原，使之轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AngⅠ)，在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶作用下轉(zhuǎn)換成具有活性的AngⅡ，后者與位于靶組織上的特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用，它在全身動(dòng)脈血壓的快速調(diào)節(jié)和慢速調(diào)節(jié)中起著中心作用，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增生、凋亡和纖維化的作用，這些作用主要通過AngⅡ作用的靶細(xì)胞的表面特異性G蛋白偶聯(lián)1型(angiotensin-Ⅱreceptor 1，AT1R)受體和表面特異性G蛋白耦聯(lián)2型(angiotensin-Ⅱreceptor 1，AT2R)受體介導(dǎo)。

Shan等[2]研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ具有促血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用，合用纈沙坦可抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。另外有研究發(fā)現(xiàn)，在IgAN中，腎內(nèi)AngⅡ增加可相應(yīng)地引起腎小球內(nèi)AT1R表達(dá)的增加，而腎小管上皮細(xì)胞的AT1R和AT2R表達(dá)均增強(qiáng)，用阻斷AT1R的藥物如氯沙坦，可減少細(xì)胞的過度凋亡，這種靶向治療可能是一種潛在的選擇[3]。也有研究者發(fā)現(xiàn)，IgAN中AT1R的表達(dá)有顯著上調(diào)，從而誘導(dǎo)足細(xì)胞的凋亡，針對(duì)AT1R的靶向治療可能是減少IgAN中足細(xì)胞損傷的潛在治療選擇[4]。

2 IgA腎病與死亡受體及配體

死亡受體及配體(Fas/FasL)系統(tǒng)作為一種細(xì)胞效應(yīng)通路，是細(xì)胞凋亡的重要調(diào)節(jié)途徑之一。Fas是細(xì)胞表面受體，屬于腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)受體超家族，F(xiàn)asL屬于TNF配體超家族的Ⅱ型跨膜蛋白，即其N末端在胞漿里，C末端位于胞外，胞漿里的Fas與FasL結(jié)合后發(fā)生多聚化引起DNA的降解使細(xì)胞凋亡。

閆喆等(2003年)通過對(duì)外周血淋巴細(xì)胞Fas及血清可溶性Fas在lgA腎病發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者淋巴細(xì)胞Fas表達(dá)較正常組高，且當(dāng)腎功能異常時(shí)其表達(dá)明顯增強(qiáng)，表明IgAN時(shí)Fas表達(dá)上調(diào)，并結(jié)合FasL啟動(dòng)細(xì)胞的凋亡。淋巴細(xì)胞Fas與FasL表達(dá)異?？赡苁峭ㄟ^FasL陽(yáng)性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)與表達(dá)Fas的淋巴細(xì)胞接觸誘導(dǎo)其程序性細(xì)胞死亡。王成等(2007年)通過對(duì)IgAN患者血清IgA1對(duì)足細(xì)胞凋亡的影響研究發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞的凋亡增加可能與Fas的mRNA表達(dá)上調(diào)有關(guān)，而FasL的輕度下調(diào)可能是細(xì)胞的一種自我保護(hù)調(diào)控機(jī)制。鄭京等(2006年)通過研究發(fā)現(xiàn)IgAN合并上呼吸道感染時(shí)，外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)凋亡率、可溶性Fas(sFas)、sFasL、Fas、FasL明顯升高，機(jī)體在細(xì)菌感染后CD3淋巴細(xì)胞增生，應(yīng)激反應(yīng)致PBMC、淋巴細(xì)胞凋亡率增高，導(dǎo)致sFas、sFasL增多，抑制腎小球系膜細(xì)胞凋亡，可能參與了IgAN的進(jìn)展。Musia等[5]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as與FasL結(jié)合而引發(fā)細(xì)胞凋亡，在慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)中增強(qiáng)，可溶性的Fas/FasL比率的異?？赡艹蔀樵u(píng)價(jià)CKD兒童的新標(biāo)志物。

3 IgA腎病與一氧化氮合酶

自由基一氧化氮(nitric oxide，NO)是作為一種內(nèi)源性的血管舒張因子，由血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放，具有調(diào)節(jié)血管張力的作用，NO具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抗細(xì)胞凋亡的雙重特性。NO作為人體內(nèi)一種生物學(xué)活性分子有兩個(gè)來源：一是非酶生，來自體表或攝入的無機(jī)氮化學(xué)降解或轉(zhuǎn)化；另一是酶生，由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)所催化生成。NOS包括結(jié)構(gòu)型一氧化氮合酶(nNOS和eNOS)可產(chǎn)生適量NO，而誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthesis，iNOS)在內(nèi)毒素或TNF等刺激下所產(chǎn)生的過量NO維持時(shí)間較長(zhǎng)，在參與免疫防御的同時(shí)可能對(duì)組織細(xì)胞造成一定的免疫損傷。在體外實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)的系膜細(xì)胞中，激活iNOS的表達(dá)能觸發(fā)細(xì)胞凋亡，在正常的腎臟中iNOS不表達(dá)或在腎小球腎炎的炎癥浸潤(rùn)時(shí)有少許表達(dá)[6]。有研究者采用聚合酶鏈反應(yīng)方法，對(duì)eNOS等基因進(jìn)行DNA測(cè)序和統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，eNOS的基因多態(tài)性與高尿素氮及不同的病理分型具有顯著相關(guān)性，提示血管緊張素原，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)和內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)基因多態(tài)性與IgAN的腎功能衰竭相關(guān)[7]。

4 IgA腎病與B淋巴細(xì)胞瘤-2基因家族

在細(xì)胞凋亡過程中，B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)基因家族成員起著至關(guān)重要的作用。Bcl-2家族可分成兩大類：一類可以抑制凋亡，主要有Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、CED9等；另一類可以促進(jìn)凋亡，主要包括Bax、Bak、Bcl-XS、Bad、Bik、Bid等。它們主要定位在核膜的胞質(zhì)面、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體外膜上，與膜結(jié)合而發(fā)揮功能。Bcl-2是目前最受重視的對(duì)抗細(xì)胞凋亡的癌基因之一。有研究者發(fā)現(xiàn)，IgAN患者的扁桃體單核細(xì)胞增殖與凋亡的平衡被打破，可能處于由Bcl-2家族蛋白介導(dǎo)的抑制凋亡的狀態(tài)，存在凋亡減少的現(xiàn)象，其中抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的表達(dá)水平較高，促凋亡蛋白Bax的表達(dá)水平較低，而雷公藤內(nèi)酯可以逆轉(zhuǎn)其表達(dá)水平，起到一定的治療作用[8]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，Bcl-2蛋白及Caspase-3酶在IgAN中表達(dá)隨病變程度的加重而逐漸增強(qiáng)[9]，且與血清肌酐、尿素氮、24小時(shí)尿蛋白定量呈正相關(guān)，表明進(jìn)展的IgAN和腎功能的損害可能與增殖和凋亡之間的不平衡有關(guān)，提示Bcl-2蛋白可能是判斷IgAN預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。

5 IgA腎病與誘騙受體3

誘騙受體(decoy receptor，DcR)是指那些與功能性受體細(xì)胞外區(qū)結(jié)構(gòu)相似、能結(jié)合配體、但胞質(zhì)區(qū)缺乏轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)能力的受體。DcR通過與功能性受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合相同的配體，從而在受體水平方面對(duì)細(xì)胞活性和分化以及免疫功能發(fā)揮調(diào)控作用。誘騙受體3(DcR3)又稱腫瘤壞死因子受體-6B(TNFR-6B或TR6)，是新近發(fā)現(xiàn)的TNFR超家族成員，可阻斷細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性及分化的生物學(xué)特性，DcR3在腫瘤免疫、自身免疫、移植免疫及抗感染免疫中發(fā)揮重要作用。Ka等[10]用含DcR3的質(zhì)粒治療B細(xì)胞缺陷IgAN小鼠時(shí)，采用原位末端缺口標(biāo)記法(TUNEL)，發(fā)現(xiàn)治療組腎小球及腎小管細(xì)胞的凋亡數(shù)較空白對(duì)照組明顯減少，說明DcR3基因治療可能通過：①基因治療使更多的DcR3表達(dá)，進(jìn)而競(jìng)爭(zhēng)性地與功能性受體結(jié)合配體而阻斷腎臟細(xì)胞凋亡；②抑制小鼠T細(xì)胞激活及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)而保護(hù)腎臟細(xì)胞凋亡。

6小結(jié)

IgAN是全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病之一，細(xì)胞凋亡及其調(diào)控基因在IgAN的發(fā)病過程中起重要作用。細(xì)胞凋亡是一種程序性細(xì)胞死亡，是近年研究的熱點(diǎn)。在各種引起腎小球硬化的疾病早期，機(jī)體通過細(xì)胞凋亡清除過度增生的細(xì)胞是有益的。由于IgAN是我國(guó)的多發(fā)病，進(jìn)入終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)以后，對(duì)國(guó)家和家庭造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)，所以從細(xì)胞凋亡的各方面進(jìn)行研究，可能是一條新的研究途徑，從而為該病提供新的治療方向。

[1]Yao J, Ke Z, Wang X,etal.Epithelial-mesenchymal transition and apoptosis of renal tubular epithelial cells are associated with disease progression in patients with IgA nephropathy[J]. Mol Med Rep,2014,10(1):39-44.

[2]Shan H, Guo D, Li X,etal.From autophagy to senescence and apoptosis in Angiotensin II-treated vascular endothelial cells[J].APMIS,2014,122(10):985-992.

[3]Leung J, Lim A, Chan Y,etal.Dual blockade of Angiotensin II and prorenin receptors ameliorates podocytic apoptosis in IgA nephropathy through inhibition of the notch signaling pathway[J].J Am Soc Nephrol,2012,23(suppl):322A.

[4]Leung J C, Chan L Y, Saleem M A,etal.Combined blockade of angiotensin II and prorenin receptors ameliorates podocytic apoptosis induced by IgA-activated mesangial cells[J].Apoptosis,2015,20(7):907-920.

[5]Musia K, Zwolińska D.The sFas/sFasL ratio as a novel marker of inflammation in children with chronic kidney disease[J].Clin Chim Acta,2012,414:7-11.

[6]Romagnani P, Pupilli C, Lasagni L,etal.Inducible nitric oxide synthase expression in vascular and glomerular structures of human chronic allograft nephropathy[J].J Pathol,1999,187(3):345-350.

[7]Zhu X, Kong D, Zhang L,etal. Correlation analysis of angiotensin-converting enzyme, angiotensinogen, and endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and the progression of immunoglobulin A nephropathy/membranous nephropathy[J]. Hum Pathol, 2013, 44(12):2806-2813.

[8]Yan W, Peng Y, Liu C,etal.Efficacy of triptolide on the apoptosis of tonsillar mononuclear cells from patients with IgA nephropathy[J].Ren Fail,2016,38(1):109-116.

[9]王晨靜,衛(wèi)建平,張曉琴,等. PCNA、Caspase-3和Bcl-2在不同類型IgA腎病中的表達(dá)及意義[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2012,50(6):1-3.

[10]Ka S M, Hsieh T T, Lin S H,etal.Decoy receptor 3 inhibits renal mononuclear leukocyte infiltration and apoptosis and prevents progression of IgA nephropathy in mice[J].Am J Physiol Renal Physiol,2011,301(6):F1218-F1230.

[專業(yè)責(zé)任編輯：吳紅艷]

ResearchprogressofapoptosisinIgAnephropathy

MA Dan-ping1, HUANG Yan-ping2

(1.FirstAffiliatedHospitalofDaliUniversit,YunnanDali671000,China；2.FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

IgA nephropathy (IgAN) is one of the most common primary glomerular disease in the world. In recent years, the incidence of it increases significantly in children, and some children eventually develop into end-stage renal disease which threatens the quality of life and life itself seriously. The pathogenesis is not clear, and there is no definite treatment in clinics because of the diversity of clinical manifestations and prognosis. Drug therapy is commonly used in treatment. Apoptosis is the basic phenomenon in cell life activities, and also it is a hot topic in today’s life science research. This paper summarized research progress of apoptosis in IgAN and proposed that apoptosis intervention might be a new therapeutic target for IgAN.

IgA nephropathy (IgAN); apoptosis; inhibit apoptosis; promote apoptosis

R726.9

A

1673-5293(2017)10-1275-03

2017-03-28

馬丹萍(1988—)，女，住院醫(yī)師，碩士，主要從事小兒腎臟病的研究。

黃燕萍，主任醫(yī)師/教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.10.037